MONK-P

Denominación genérica: Montelukast.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta masticable contiene: Montelukast sódico equivalente a 4 mg de Montelukast. Excipiente cbp 1 tableta. Montelukast sódico equivalente a 5 mg de Montelukast. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Montelukast está indicado en Asma para pacientes adultos y niños a partir de los 6 meses de edad para: Prevención y tratamiento crónico. Profilaxis de los síntomas diurnos y nocturnos. Pacientes sensibles al Ácido Acetil Salicílico. Prevención de la vasoconstricción inducida por esfuerzo físico. Montelukast está indicado en rinitis alérgica: Para alivio de los síntomas diurnos y nocturnos (alergia estacional en adultos y niños de 2 años o mayores. Para alivio de sintomatología de la rinitis alérgica perenne en adultos y niños mayores de 6 meses.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Absorción:Tras su administración por vía oral, el Montelukast tabletas de 5 mg llega a la Cmáx 2 horas después de la administración a adultos en ayuno, y el promedio de biodisponibilidad es de 73%. Durante la administración prolongada la presencia de alimentos no tiene una influencia clínicamente importante. Con la tableta masticable de 4 mg se llega a la Cmáx 2 horas después de la administración a pacientes pediátricos de 2 a 5 años en ayuno. Distribución: Más de 99% del Montelukast se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución en estado de equilibrio es de 8 a 11 litros. Los estudios en ratas con Montelukast marcado con un radioisótopo indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica; 24 horas después de la administración las concentraciones de Montelukast marcado fueron mínimas en todos los demás tejidos. Biotransformación: El Montelukast se metaboliza extensamente. En los estudios con dosis terapéuticas, en el estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de los metabolitos del Montelukast son indetectables en los pacientes adultos y en los niños. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que en el metabolismo del Montelukast intervienen los citocromos P-450 3A4 y 2C9. Según otros resultados in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de Montelukast no inhiben los citocromos P-450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6. Eliminación: En los adultos sanos, la depuración plasmática del Montelukast es de 45 ml/min como promedio. Después de una dosis oral de Montelukast marcado con un radioisótopo, se recuperó 86% de la radiactividad en las heces de cinco días y menos de 0.2% en la orina. Junto con la biodisponibilidad calculada del Montelukast administrado por vía oral, esto indica que el Montelukast y sus metabolitos son excretados casi exclusivamente por vía biliar. En varios estudios, la vida media plasmática promedio de Montelukast fluctuó de 2.7 a 5.5 horas en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética de Montelukast es cercana a la linealidad para las dosis orales hasta 50 mg. No se evidenció diferencia en la farmacocinética entre la dosificación en la mañana o en la noche. Durante la administración de 10 mg de Montelukast una vez al día se acumula poco medicamento en el plasma (aproximadamente 14%). Características en los pacientes: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal, o con insuficiencia hepática leve a moderada. No hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). La seguridad y eficacia fueron demostradas en estudios clínicos en los cuales la tableta masticable de 4 mg, la tableta masticable de 5 mg y el comprimido recubierto de 10 mg fueron administrados sin tomar en cuenta el tiempo de ingestión de alimentos. Propiedades farmacodinámicas: El conocimiento de la fisiopatología del asma y de la rinitis alérgica ha permitido el uso terapéutico del Montelukast; éste es un antagonista selectivo de los receptores de leucotrienos, activo por vía oral, que inhibe específicamente los receptores de cisteinil-leucotrieno. Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son eicosanoides inflamatorios potentes liberados por diversas células, incluyendo las células cebadas y los eosinófilos. Estos importantes mediadores de la reacción asmática que se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo-1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células del músculo liso y macrófagos de las vías aéreas) y en otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células progenitoras mieloides. Asma: En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen varias respuestas de las vías aéreas, como broncoconstricción, secreción mucosa, aumento de la permeabilidad vascular e infiltración de eosinófilos. En los pacientes asmáticos Montelukast causa una potente inhibición de los receptores de cisteinil-leucotrienos de las vías respiratorias, como demuestra su propiedad de inhibir la broncoconstricción causada por la inhalación de LTD4. Dosis tan bajas como 5 mg bloquean considerablemente la broncoconstricción inducida por LTD4. El Montelukast provoca broncodilatación en un término de dos horas después de su administración oral; ese efecto fue aditivo a la broncodilatación causada por un b-agonista. Rinitis Alérgica: los CysLTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición al alérgeno durante las reacciones de fase temprana y tardía y están asociados con los síntomas de la rinitis alérgica. El reto intranasal con CysLTs ha demostrado incrementar la resistencia de la vía aérea nasal y los síntomas de obstrucción nasal. El Montelukast, según los bioensayos bioquímicos y farmacológicos, se une con gran afinidad y selectividad a los receptores CysLT1(con preferencia respecto a otros receptores farmacológicamente importantes de las vías respiratorias, como los receptores de prostanoides, colinérgicos o b-adrenérgicos). El Montelukast inhibe potentemente las acciones fisiológicas de los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4en los receptores CysLT1, sin ninguna actividad agonista. Estudios clínicos-asma: En los estudios clínicos, Montelukast es eficaz en pacientes adultos y niños para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de los pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico. Montelukast es eficaz solo o combinado con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de mantenimiento del asma crónica. Montelukast y los corticosteroides inhalados se pueden usar al mismo tiempo, con efectos aditivos, para controlar el asma o para disminuir la dosis del corticosteroide inhalado para mantener la estabilidad clínica. El Montelukast, ha sido evaluado en edad pediátrica (6 meses a 15 años), así como en adultos jóvenes (15 años y mayores). Se han llevado a cabo estudios a corto plazo (mínimo 12 semanas), comparando con placebo. En comparación con el placebo, Montelukast mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de interrupciones del sueño durante las noches reportados por los pacientes. Los resultados también fueron significativamente mejores que con el placebo, (resultados finales específicos relativos al asma), como las crisis asmáticas, los tratamientos auxiliares con corticosteroides, las suspensiones del tratamiento por empeoramiento del asma, las exacerbaciones del asma y los días sin asma. Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas de asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores que con el placebo. En comparación con el placebo, Montelukast causó mejorías significativas en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) matutino y en el flujo espiratorio máximo matutino y vespertino, y disminuyó significativamente el uso del b-agonista "por razón necesaria". El efecto terapéutico de Montelukast se inició después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo de 24 horas entre las dosis. Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración diaria continua en extensiones de los estudios de hasta un año de duración. La suspensión de la administración de Montelukast 4 después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma. En comparación con la inhalación de beclometasona (200 mg dos veces al día con un aparato espaciador), Montelukast produjo una respuesta inicial más rápida, aunque en el periodo total de 12 semanas del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la beclometasona. Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con Montelukast tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada. Asma, tratamiento crónico con Montelukast, en estudios a largo plazo para el tratamiento crónico del asma en adultos de 15 años o mayores. En dos estudios (estadounidense y multinacional) de diseño similar, de 12 semanas de duración, por el método doble-ciego y controlados con placebo en 1,325 pacientes (795 tratados con Montelukast y 530 tratados con el placebo). Los pacientes tenían síntomas y estaban haciendo aproximadamente cinco inhalaciones de un b-agonista al día, según fuera necesario. El promedio inicial de porcentaje del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) previsto era de 66% (rango aproximado, 40 a 90%). Se midieron los síntomas del asma, los resultados finales relacionados con el asma, la función respiratoria y el uso del b-agonista según fuera necesario. Se analizaron los puntos finales en cada estudio y en un análisis combinado siguiendo un plan predeterminado de análisis de los datos, y se obtuvieron los resultados clínicos siguientes:

Síntomas del asma y resultados finales relacionados con el asma, Montelukast vs Placebo. Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas del asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores con Montelukast que con el placebo en cada estudio y en el análisis combinado. Función respiratoria: En comparación con el placebo, Montelukast causó mejorías significativas en los parámetros de la función respiratoria (VEF1y flujo espiratorio máximo, FEM), tanto en cada estudio como en el análisis combinado: Efecto de 10 mg/día de Montelukast sobre los parámetros de la función respiratoria (Análisis combinado).

Estudio en pacientes con edad de 15 años o mayores. Valor significativamente mejor que el placebo (p ≤ 0.001). Uso del b-agonista: Montelukast disminuyó significativamente (26.1%) el uso anterior del b-agonista (uso por razón necesaria), en comparación con la disminución de 4.6% con el placebo en el análisis combinado. La disminución también fue significativa en cada uno de los estudios (p ≤ 0.001). Inicio de la acción y mantenimiento de los beneficios: En cada estudio y en el análisis combinado, el efecto terapéutico de Montelukast (medido por los parámetros de la tarjeta-diario de cada paciente, que incluían la puntuación de los síntomas, el uso del b-agonista por razón necesaria y las mediciones del FEM) se inició después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas). Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración diaria continua en las extensiones de los estudios de hasta un año de duración. La suspensión de la administración de Montelukast a los pacientes asmáticos después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma. Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico: En pacientes adultos de 15 años o mayores, la administración de 10 mg de Montelukast una vez al día previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico. Montelukast: Redujo significativamente el grado y la duración de la disminución del VEF1en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo. Redujo el porcentaje máximo de disminución del VEF1después del esfuerzo, y el tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo. Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. En un estudio cruzado distinto se observó la protección después de la segunda toma de una dosis al día. En pacientes de 6 a 14 años que estuvieron bajo tratamiento con tabletas masticables de 5 mg, -un estudio cruzado de diseño similar- demostró una protección también similar, la cual se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas). En un estudio de grupos paralelos de 12 semanas en 110 pacientes adultos de 15 años o mayores, el tratamiento con 10 mg diarios de Montelukast previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico, como demostró la inhibición significativa de los parámetros siguientes en comparación con el placebo: El grado y la duración de la disminución del VEF1 en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo (medidos por el porcentaje de disminución del área bajo la curva de VEF1después del esfuerzo). El porcentaje máximo de disminución del VEF1después del esfuerzo. El tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo. De igual manera esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 12 semanas, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. Efectos en pacientes bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados: Otros estudios en pacientes adultos demostraron la propiedad de Montelukast de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible reducir gradualmente la dosis de éstos durante su uso concomitante. Tres estudios extensos demostraron que Montelukast tiene beneficios adicionales en los pacientes que inhalan corticosteroides. En un estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 226), los pacientes asmáticos estables con dosis iniciales de corticosteroides inhalados de aproximadamente 1,600 mg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de los corticosteroides durante un periodo inicial con placebo. Durante el periodo de tratamiento activo de 12 semanas, Montelukast hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de los corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo (p≤0. 050). En otro estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 642) en un grupo similar de pacientes tratados pero no suficientemente controlados con un corticosteroide inhalado (400 mg diarios de beclometasona), Montelukast proporcionó un beneficio clínico adicional en comparación con el placebo. Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medicamentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmente la dosificación de los corticosteroides inhalados, de acuerdo con la tolerancia del paciente. En pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, un estudio de grupos paralelos de cuatro semanas con distribución al azar (n=80) demostró que, en comparación con un placebo, Montelukast mejoró significativamente los parámetros de control del asma. Edad pediátrica: Niños de 6 meses a 5 años, en un estudio controlado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes de 2 a 5 años, el tratamiento con 4 mg/día de Montelukast, en comparación con el placebo, 689 pacientes (461 tratados con Montelukast y 228 tratados con el placebo). Montelukast mejoró consistentemente los parámetros de control del asma, independientemente del tratamiento de control utilizado conjuntamente. 60% de los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento de control. En comparación con placebo, Montelukast mejoró significativamente los síntomas diurnos (incluyendo tos, jadeo, dificultad para respirar y limitación en las actividades) y nocturnos (p < 0.05). Adicionalmente, hubo una tendencia favorable en el efecto del tratamiento en el punto final de eficacia, ataque de asma (p = 0.107). Montelukast también disminuyó significativamente el uso de b-agonistas "por razón necesaria" y de corticosteroides de rescate. Los pacientes que recibieron Montelukast tuvieron significativamente más días sin asma que aquéllos que recibieron placebo. La evaluación global del médico y el promedio de las evaluaciones globales del asma de la persona a cargo de la atención y del médico fueron significativamente mejor con Montelukast comparado con placebo (p = 0.007 y 0.015, respectivamente). Se alcanzó efecto terapéutico después de la primera dosis. Además, la cuenta de eosinófilos totales en sangre disminuyó significativamente. (p = 0.034). La eficacia de Montelukast en pacientes de 6 meses a 2 años es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años y mayores con asma, y con base en datos farmacocinéticos similares, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, fisiopatología y efectos del fármaco son sustancialmente similares entre estas poblaciones. En un estudio de 12 meses, controlado con placebo (Prevention of viral induced asthma; PREVIA) en niños de 2 a 5 años de edad con asma leve y exacerbaciones repetidas, 4 mg de Montelukast una vez al día redujeron significativamente la tasa de episodios de exacerbación de asma, comparado con placebo. Niños 6 a 14 años: Montelukast en comparación con placebo, pacientes de 6 a 14 años una tableta masticable de 5 mg/día (por la tarde), disminuyó significativamente las exacerbaciones del asma, mejoró las evaluaciones globales por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma por los niños. Montelukast también mejoró significativamente el VEF1 y disminuyó el uso total del b-agonista según fuera necesario. El efecto terapéutico se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses. En un estudio de 12 meses (Montelukast Study of Asthma In Children; MOSAIC) que comparó la eficacia de Montelukast con fluticasona inhalada en el control del asma en niños de 6 a 14 años con asma leve persistente, Montelukast no fue inferior a fluticasona en aumentar el porcentaje de días libres de rescate de asma (promedio de MC de 83.6 y 86.4%, respectivamente). Ambos, Montelukast y fluticasona, también mejoraron el control del asma en los puntos finales secundarios: incremento en el VEF1 (cambio desde el inicio de 0.27 l y 0.30 l, respectivamente: p = 0.232 entre los grupos) y disminución de los días con uso de agonistas b(cambio desde el inicio de -22.7% y -25.4%, respectivamente; p = 0.0003 entre los grupos). Se demostró la eficacia de Montelukast en pacientes de 6 a 14 años en un estudio doble-ciego de ocho semanas controlado con placebo en 336 pacientes (201 tratados con Montelukast y 135 tratados con el placebo) que usaron un b-agonista según fuera necesario. El promedio inicial de porcentaje del VEF1 previsto fue de 72% (rango aproximado, 45 a 90%), y aproximadamente 36% de los pacientes empleaban corticosteroides inhalados. En comparación con el placebo, Montelukast una tableta masticable de 5 mg/día por la tarde, disminuyó significativamente el porcentaje de días/exacerbaciones del asma. Las evaluaciones globales del asma por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas del asma) por los niños fueron significativamente mejores con Montelukast que con el placebo. Función Respiratoria: En comparación con el placebo, hubo una mejoría significativa del VEF1 (aumento del valor inicial de 8.7% con Montelukast y de 4.2% con el placebo, p < 0. 001) y una disminución significativa del uso total del b-agonista según fuera necesario (disminución de 11.7% del uso inicial con Montelukast, en comparación con un aumento de 8.2% en el grupo del placebo, p ≤ 0.050). El efecto del tratamiento se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses. Tasa de crecimiento en niños:Dos estudios clínicos controlados han demostrado que Montelukast no afecta la tasa de crecimiento en pacientes prepuberales con asma. En un estudio en niños con edades entre los 6 a 14 años, la tasa de crecimiento medida como un menor crecimiento (MC) de la longitud de la pierna, fue similar en pacientes tratados con 5 mg de Montelukast una vez al día durante tres semanas comparado con placebo, y fue significativamente menor en pacientes tratados con budesonida inhalada (200 mg dos veces al día) durante tres semanas, comparada con placebo. En un estudio de 58 semanas en niños con edades entre los 6 a 8 años, la tasa de crecimiento lineal fue similar entre pacientes tratados con 5 mg de Montelukast una vez al día y placebo (promedio de MC para Montelukast y para placebo: 5.67 y 5.64 cm/año, respectivamente), y fue significativamente menor (promedio de MC: 4.86 cm/año) en pacientes tratados con beclometasona inhalada (200 mg dos veces al día), comparada con placebo [diferencia en los promedios de MC (IC de 95%);-0.78 (-1.06, -0.49) cm/año]. Tanto Montelukast y beclometasona contra placebo demostraron un beneficio significativo en el uso de medicamento de rescate en estos pacientes con asma leve. Efectos sobre la inflamación asmática: Varios estudios han mostrado que Montelukast inhibe los parámetros de la inflamación asmática. En un estudio cruzado controlado con placebo (n = 12), Montelukast inhibió 75% la broncoconstricción temprana y 57% la broncoconstricción tardía provocadas por la administración de antígeno. Dado que la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos) es una característica importante del asma, se examinaron los efectos de Montelukast sobre los eosinófilos de la sangre y de las vías respiratorias. En los estudios clínicos de fases IIb/III en adultos, Montelukast disminuyó significativamente alrededor de 15% la cuenta inicial de eosinófilos en la sangre periférica, en comparación con un placebo. En pacientes pediátricos de 6 a 14 años, también disminuyó significativamente 13% los eosinófilos en la sangre periférica en comparación con el placebo en el transcurso del periodo de tratamiento de ocho semanas. En un estudio de grupos paralelos en adultos (n = 40), con distribución al azar y de cuatro semanas de duración, Montelukast disminuyó significativamente 48% el número inicial de eosinófilos en las vías respiratorias (contados en el esputo), en comparación con un aumento de 23% con el placebo. En ese estudio, el tratamiento con Montelukast también disminuyó significativamente los eosinófilos de la sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma. Estudios clínicos rinitis alérgica: La eficacia de Montelukast para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investigada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tratados con Montelukast). Los pacientes, al inicio del estudio, tenían 15 años o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva de al menos un alérgeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional. En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, Montelukast 10 mg, en comprimidos recubiertos administrados a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, en la puntuación de síntomas nasales diurnos y en sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos), en la puntuación de síntomas nocturnos y en sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos), en la puntuación de síntomas oculares diurnos y en sus componentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), en las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas diarios y nocturnos). En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas en el cual se administró Montelukast una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, los efectos durante las 4 semanas fueron consistentes con los resultados a 2 semanas. En los dos periodos de tratamiento doble ciego, respecto a placebo, se observó en los pacientes de 15 años o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron Montelukast la disminución de una media de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica. La eficacia de Montelukast para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble ciego, comparados con placebo que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con Montelukast). Los pacientes tenían entre 15 a 85 años con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alérgenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y síntomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio. En uno de los estudios, los comprimidos de Montelukast 10 mg administrados a 1,000 pacientes una vez al día proporcionaron una mejoría estadísticamente significativa en el punto final primario, puntuación de síntomas nasales diurnos, y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea y estornudos), comparado con placebo. Montelukast también demostró mejoría en rinitis alérgica percibida por el paciente, como se valoró en los puntos secundarios finales de la Evaluación Global de la Rinitis Alérgica por el Paciente, y la puntuación total de la Calidad de Vida de la Rino-conjuntivitis (puntuaciones promedio de los siete dominios de actividad, sueño, síntomas no relacionados con la nariz-no relacionados con los ojos, problemas prácticos, síntomas nasales, síntomas oculares y emociones), comparado con placebo. La eficacia de Montelukast en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional en pacientes pediátricos de 2 a 14 años, y para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne en niños de 6 meses a 14 años se concluye de la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 15 años o mayores con rinitis alérgica, así como del supuesto que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos del medicamento son similares entre esas poblaciones. Efectos en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional: Se llevó a cabo un estudio clínico en pacientes asmáticos y rinitis alérgica estacional (adultos de 15 años o mayores), con Montelukast 10 mg/día. Se demostró mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de Síntomas Diarios de Rinitis (promedio de la puntuación de los Síntomas Nasales Diurnos [media de la congestión nasal, rinorrea,estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los Síntomas Nocturnos [media de la congestión nasal al despertar, dificultad para ir a dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo. Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos y las evaluaciones globales de asma por los pacientes y los médicos, también mejoraron significativamente, comparadas con placebo.

Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MONK-P®.

Precauciones generales: El paciente bajo tratamiento con Montelukast, debe tener siempre disponible el tratamiento indicado para manejar cuadros agudos (ataque agudo asmático). El paciente bajo tratamiento con corticosteroide inhalado o por vía oral, no debe sustituir bruscamente este tratamiento por Montelukast (de acuerdo a cada caso en particular, el tratamiento con corticosteroides podrá disminuirse gradualmente al iniciar tratamiento con Montelukast). La reducción de la dosis de corticosteroides sistémicos en pacientes que reciben agentes antiasmáticos incluyendo a los antagonistas de receptores de leucotrienos ha sido seguida en raros casos por la ocurrencia de uno o más de las siguientes reacciones: Eosinofilia, erupción cutánea vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas, y/o neuropatía diagnosticada algunas veces como síndrome de Churg-Strauss (granulomatosis alérgica, vasculitis eosinofílica sistémica). Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de receptores de leucotrienos, se recomienda cautela y la adecuada supervisión clínica cuando se considere la reducción de corticosteroides sistémicos en pacientes que estén recibiendo Montelukast. Empleo en niños: No se han estudiado su seguridad y su eficacia en pacientes menores de seis meses. Empleo en pacientes de edad avanzada:En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad de los pacientes en los perfiles de eficacia y seguridad de Montelukast.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Montelukast no ha sido estudiado en mujeres embarazadas (categoría B). Se han reportado defectos congénitos de las extremidades en los hijos de mujeres que han sido tratadas con Montelukast durante el embarazo. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y Montelukast (ya que se trataba de mujeres asmáticas con tratamiento concomitante). Por lo tanto no se recomienda su uso durante el embarazo, sólo se prescribirá durante el embarazo si es claramente necesario. Lactancia: No se sabe si Montelukast es excretado con la leche humana, por lo tanto su uso durante la lactancia no se recomienda.

Reacciones secundarias y adversas: Montelukast es generalmente bien tolerado. Las reacciones secundarias y adversas reportadas, usualmente fueron leves, por lo cual no fue necesario suspender el tratamiento. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos generalmente es similar al perfil de seguridad en adultos y al del placebo. Se ha reportado en los estudios clínicos, como eventos adversos relacionados directamente con el Montelukast, en el 1% de los pacientes ó más: Generales: sed. Sistema nervioso central: cefalea, hipercinesia, somnolencia. Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea. Dermatológicas: dermatitis eccematosa, erupción cutánea. Experiencia después de la comercialización: Reacciones adversas reportadas, posterior a la comercialización: Reacciones de hipersensibilidad: incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, prurito, urticaria, infiltración eosinofílica hepática (reacción muy rara) y eritema nodoso. Sistema Nervioso Central: trastornos del sueño, insomnio y, somnolencia, vértigo, hiperactividad psicomotora (incluyendo irritabilidad, agitación, comportamiento agresivo, inquietud y temblores), Trastornos de la sensibilidad como parestesia y/o hipoestesia. Rara vez convulsiones. Contusión. Psiquiatría: pensamientos y acciones suicidas (suicidalidad), alucinaciones, cambios de conducta, irritabilidad, agresividad. Gastrointestinal: náusea, vómito, dispepsia, diarrea, y rara vez hepatitis colestática. Músculo esquelético: artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares. Hematológico: aumento en la incidencia de sangrado. Cardiovascular: Palpitaciones y edema.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Aunque no se hicieron otros estudios específicos sobre interacciones farmacológicas, en los estudios clínicos se usó Montelukast al mismo tiempo que una amplia variedad de medicamentos de prescripción común, sin ningún dato de interacciones clínicas adversas; estos medicamentos incluyeron hormonas tiroideas, hipnóticos sedantes, agentes antiinflamatorios no esteroides, benzodiacepinas y descongestionantes. Montelukast puede ser administrado con otros tratamientos usados comúnmente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, y el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. En los estudios sobre Montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: Teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de Montelukast disminuyó 40% aproximadamente durante la coadministración de fenobarbital, pero no se recomienda ningún ajuste de la dosificación de Montelukast. Estudios in vitro han demostrado que Montelukast es un inhibidor del CYP 2C8. Sin embargo, los datos de un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco, que involucró a Montelukast y rosiglitazona (un sustrato probado como representativo de fármacos metabolizados principalmente por CYP2C8, demostró que Montelukast no inhibe al CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, no se espera que Montelukast altere el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En los resultados de estudios clínicos en pacientes adultos y pacientes pediátricos, lo único relevante es una disminución del porcentaje de eosinófilos en sangre periférica en relación con el placebo. Se han reportado incremento en los parámetros de ALAT y ASAT.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad:El Montelukast sódico no fue carcinogénico cuando se administró a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día a ratas durante 106 semanas o de hasta 100 mg/kg/día a ratones durante 92 semanas. Esas dosis son, respectivamente, 1,000 y 500 veces mayores que la recomendada en humanos adultos (considerando un peso corporal de 50 kg). Mutagénesis:El Montelukast sódico no es genotóxico ni mutagénico, se encontró un resultó negativo en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro y en el ensayo de mutagénesis en células de mamífero V-79, con y sin activación metabólica. No hubo ningún indicio de genotoxicidad en el ensayo in vitro de solución alcalina en hepatocitos de rata ni en los ensayos in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, con y sin activación enzimática microsómica. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,200 mg/kg (3,600 mg/m2) (6,000 veces más que la dosis diaria recomendada en humanos adultos considerando un peso corporal de 50 kg). Reproducción:El Montelukast sódico no afectó la fertilidad ni conducta reproductora en ratas machos que recibieron dosis orales de hasta 800 mg/kg/día y en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg/día. Esas dosis son respectivamente 4,000 y 500 veces mayores que la recomendada en los humanos adultos (considerando un peso corporal de 50 kg). Desarrollo:En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos relacionados con el tratamiento a dosis de hasta 400 mg/kg/día en ratas y de hasta 100 mg/kg/día en conejos. En las ratas y en los conejos sí ocurre exposición fetal al Montelukast sódico, y se encontraron concentraciones significativas del medicamento en la leche de las ratas lactantes. Toxicología animal:Toxicidad aguda, no ocurrió ninguna muerte tras la administración oral a ratones y ratas de dosis únicas de Montelukast sódico de hasta 5,000 mg/kg (15,000 mg/m² en los ratones y 29,500 mg/m² en las ratas), que fue la mayor dosis ensayada (DL50 por vía oral, >5,000 mg/kg). Esas dosis son 25,000 veces mayores que la dosis diaria recomendada en humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg). Toxicidad crónica:Se evaluó el potencial tóxico del Montelukast sódico en una serie de estudios de toxicidad con dosis repetidas durante hasta 53 semanas en monos y ratas y hasta 14 semanas en crías de monos y en ratones. El Montelukast sódico fue bien tolerado a dosis que ofrecen un amplio margen de seguridad basándose en la dosis total administrada. En todas las especies ensayadas el nivel de dosis sin ningún efecto sobre todos los parámetros toxicológicos fue por lo menos 125 veces mayor que la dosis recomendada en los humanos (considerando un paciente adulto de 50 kg de peso). No se encontró ningún dato que impidiera la administración a las dosis terapéuticas tanto a pacientes adultos como a niños.

Dosis y vía de administración: MONK-P®se debe tomar una vez al día. En el tratamiento del asma, la dosis se debe tomar por la tarde. En el tratamiento de la rinitis alérgica, el tiempo de administración debe ser ajustado a las necesidades del paciente. Los pacientes con asma y rinitis alérgica sólo deben tomar una tableta al día por la tarde. Adultos de 15 años o mayores con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación es de dos tabletas de 5 mg al día (10 mg/día) por la tarde. Niños de 6 a 14 años con asma y/o rinitis alérgica: una tableta de 5 mg al día, por la tarde. Niños de 2 a 5 años con asma y/o rinitis alérgica: una tableta de 4 mg al día, por la tarde. Niños de 6 meses a 2 años con asma o rinitis alérgica perenne: una tableta de 4mg al día, por la tarde. Recomendaciones generales: Montelukast produce su efecto terapéutico sobre los parámetros de control del asma en el transcurso de un día. Montelukast tabletas masticables se pueden tomar con o sin alimentos. El paciente debe tomar el Montelukast, de manera continua, durante los periodos libres de crisis y durante periodos de empeoramiento de la enfermedad. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en pacientes pediátricos, en pacientes con edad avanzada, con insuficiencia renal o con deterioro hepático leve/ moderado, de igual manera, no hay diferencias en relación al sexo del paciente. Tratamiento con Montelukast en relación con otros tratamientos del asma: Se puede agregar Montelukast al tratamiento antiasmático cotidiano del paciente. Reducción del tratamiento concomitante, Tratamientos broncodilatadores: Se puede añadir Montelukast al tratamiento de los pacientes en los que un broncodilatador solo no controla suficientemente el asma. Cuando se aprecia una respuesta clínica (usualmente después de la primera dosis) se puede disminuir el tratamiento broncodilatador de acuerdo con la tolerancia del paciente. Corticosteroides inhalados: El tratamiento con Montelukast proporciona un beneficio clínico adicional a los pacientes tratados con corticosteroides inhalados. Se puede disminuir la dosis del corticosteroide de acuerdo con la tolerancia del paciente. Esa disminución de la dosis se debe hacer gradualmente y bajo supervisión médica. En algunos casos es posible ir disminuyendo la dosis del corticosteroide inhalado hasta suspenderlo por completo. No se deben sustituir bruscamente los corticosteroides inhalados con Montelukast.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de Montelukast. En estudios de asma crónica, se ha administrado Montelukast a pacientes adultos a dosis de hasta 200 mg diarios durante 22 semanas y, en estudios de corta duración hasta 900 mg diarios durante una semana aproximadamente, sin reacciones adversas de importancia clínica. Se han recibido reportes de sobredosificación aguda con Montelukast hasta 150 mg diarios o más en niños en la experiencia después de la comercialización y en estudios clínicos. Estos incluyen reportes en adultos y niños con dosis tan altas como 1,000 mg. Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en adultos y pacientes pediátricos de 6 a 14 años. En la mayoría de los casos de sobredosificación no se han reportado efectos adversos. Los efectos adversos que ocurrieron con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de Montelukast, e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, dolor de cabeza, vómito e hiperactividad psicomotora. No se sabe si el Montelukast es dializable (diálisis peritoneal/hemodiálisis).

Presentación(es): Caja de cartón con 10, 20 ó 30 tabletas con 5 mg. Caja de cartón con 10, 20 ó 30 tabletas con 4 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C, en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected]. Contiene Aspartamo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific, S.A. de C.V. Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H, Parque Industrial Toluca 2000. C.P. 50200. Toluca, México

Número de registro del medicamento: 354M2014SSA IV.