LANDARATAN

Denominación genérica: Irbesartán.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Irbesartán 75 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Cada tableta contiene: Irbesartán 150 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Cada tableta contiene: Irbesartán 300 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Irbesartán está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial sistémica (HAS): Como monoterapia o en terapia combinada con otros medicamentos antihipertensivos (beta bloqueadores, bloqueadores del calcio de acción prolongada, diuréticos). Irbesartán está indicado para el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2: En etapa temprana (microalbuminuria 20-200 mcg/min; 30-300 mg/día), en etapa tardía (proteinuria por encima de 900 mg/día).

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción:Irbesartán es un antagonista específico y con muy alta afinidad por los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). Irbesartán no requiere de la activación metabólica para su acción. Irbesartán bloquea los potentes efectos de vasoconstricción y de secreción de aldosterona, de la angiotensina II, por antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8,500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (un receptor que no se ha demostrado que se asocie con la homeóstasis cardiovascular). Irbesartán no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina-angiotensina (por ejemplo renina, la enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la presión arterial y en la homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1 causado por Irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles de renina en plasma y de los niveles de angiotensina II. Después de la administración de Irbesartán, declinan las concentraciones de aldosterona en plasma; sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio de < 0.1 mEq/l) con las dosis recomendadas. Efecto sobre estudios de laboratorio:Irbesartán no tiene efectos notables sobre los triglicéridos del suero, ni sobre las concentraciones de colesterol o de glucosa. No tiene efectos sobre el ácido úrico del suero ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico. Propiedades farmacocinéticas:Irbesartán es un agente activo que se administra por vía oral y que no requiere biotransformación para su acción. Después de la administración oral, se absorbe rápida y completamente. La biodisponibilidad absoluta de Irbesartán administrado por la vía oral es de 60-80%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad. Las concentraciones pico en plasma ocurren de 1.5 a 2 horas después de la administración oral. Irbesartán está unido a las proteínas del plasma en 96% y tiene un enlace insignificante con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Irbesartán se metaboliza en el hígado vía conjugación con glucorónido y oxidación. El principal metabolito circulante es Irbesartán glucurónido (-6%). El Irbesartán experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 citocromo P-450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. Irbesartán no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco ni las induce o inhibe de manera sustancial (esto es, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 o CYP2E1). Irbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4. Irbesartán y sus metabolitos se excretan por vía biliar y renal. Alrededor de 20% de la radiactividad administrada después de una dosis de Irbesartán C14 por vía oral o intravenosa, se recupera en la orina, y el resto en las heces. Menos de 2% de la dosis se excreta en la orina como Irbesartán sin cambio. La vida media de eliminación terminal (t½) de Irbesartán es de 11-15 horas. Irbesartán exhibe una farmacocinética lineal sobre los límites de la dosis terapéutica. Las concentraciones en estado estable en plasma se alcanzan dentro de los tres días del inicio del régimen de dosificación una vez al día. Se observó acumulación limitada ( < 20%) en plasma después de dosis repetidas de una vez al día. Diferencias de género: En mujeres hipertensas, se observaron concentraciones más altas de Irbesartán en plasma (11- 44%) que en los hombres hipertensos; sin embargo, después de múltiples dosis, no se observaron diferencias en cuanto a acumulación o vida media de eliminación entre hombres y mujeres. Edad geriátrica: En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años) con función renal y hepática clínicamente normal, el ABC y las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de Irbesartán son aproximadamente de 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18-40 años). Independientemente de la edad, la vida media de eliminación es semejante. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad respecto del efecto clínico. Raza: En sujetos normotensos negros y blancos, al ABC en plasma y el t½ de Irbesartán son aproximadamente de 20 a 25% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones pico en plasma (Cmáx) de Irbesartán son básicamente equivalentes. Deterioro renal:En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética de Irbesartán no se alteró significativamente (Irbesartán no es removido mediante la hemodiálisis). Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada, no se alteró significativamente la farmacocinética de Irbesartán. Propiedades farmacodinámicas:En sujetos sanos, una dosis oral única de Irbesartán de hasta 300 mg produjo una inhibición dependiente de la dosis del efecto presor de la infusión de angiotensina II. La inhibición se completó (100%) a las 4 horas después de la dosis oral de 150 mg o 300 mg y la inhibición parcial se mantuvo por 24 horas (60 y 40% con 300 mg y 150 mg, respectivamente). El efecto de disminución de la presión arterial de Irbesartán se hace aparente después de la primera dosis y el efecto máximo se observó en la 2a. semana. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de Irbesartán se mantuvo durante más de un año. Una sola dosis al día hasta de 900 mg produjo descensos de la presión arterial dosis-relacionados. Las dosis de 150-300 mg una vez al día disminuyen la presión arterial en posición supina o sentada, en la concentración valle (24 horas después de tomar la dosis) en un promedio de 8-13/5-8 mmHg (sistólica/diastólica) más alto que aquéllas disminuciones causadas por el placebo. Los efectos en la concentración valle son 60-70% de las respuestas diastólicas y sistólicas pico correspondientes. Los efectos óptimos sobre la presión arterial durante las 24 horas se obtienen con la administración de la dosis una vez al día. La presión arterial disminuye aproximadamente al mismo grado tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes pero, igual que con los inhibidores de la ECA, se puede esperar que ocurra efecto osrtostático en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen. Los efectos de disminución de la presión arterial de Irbesartán y los efectos de los diuréticos del tipo de las tiazidas se suman; en estos pacientes la adición de una dosis baja de Hidroclorotiazida (12.5 mg) al Irbesartán una vez al día condiciona una mayor reducción de la presión arterial ajustada con placebo de 7-10 / 3-6 mmHg (sistólica/diastólica respectivamente). Tal como sucede con otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, los pacientes de raza negra tienen una respuesta notablemente menor a la monoterapia con Irbesartán. Cuando se administró Irbesartán concomitantemente con Hidroclorotiazida en dosis bajas (por ejemplo, 12.5 mg diarios), la respuesta antihipertensiva en los pacientes de raza negra se aproximó a la de los pacientes de raza blanca. Después del retiro de Irbesartán, la presión arterial regresa en forma gradual hacia la línea basal. No se ha observado hipertensión de rebote. Hipertensión y enfermedad renal en diabéticos tipo 2:El estudio de Irbesartán en pacientes con nefropatía diabética (IDNT, n=1715), controlado, doble-ciego, comparativo de morbilidad y mortalidad entre Irbesartán, Amlodipino y placebo, demostró que no se reportaron diferencias significativas en la evaluación de eventos cardiovasculares fatales y no fatales (muerte cardiovascular, infarto no fatal, hospitalización por falla cardíaca, déficit neurológico permanente atribuido a enfermedad vascular cerebral o amputación por arriba del tobillo) entre los tres grupos de tratamiento. Las cifras de presión arterial fueron similares en el grupo tratados con Irbesartán y el tratado con Amlodipino. El estudio se mantuvo por 2.6 años. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Irbesartán, 75 mg; Amlodipino, 2.5 mg o placebo una vez al día. Los pacientes se mantuvieron con dosis de 300 mg de Irbesartán, 10 mg de Amlodipino o placebo si era tolerado. Irbesartán demostró 20% de reducción en el riesgo relativo en el punto final primario compuesto (primer ocurrencia de cualquiera de lo siguiente: duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal o cualquier causa de mortalidad) comparado con placebo (p = 0.024) y 23% reducción del riesgo relativo comparado con Amlodipino (p = 0.006). El estudio de Irbesartán en pacientes diabéticos con microalbuminuria (IRMA 2), fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble-ciego, de morbilidad, conducido en 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria (20-200 mg/min; 30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica < 1.5 mg/dl en hombres y < 1.1 en mujeres). El estudio evaluó como punto primario el efecto a largo plazo (2 años) de Irbesartán en la progresión clínica (manifiesta) a proteinuria (excreción urinaria de albúmina >200 mcg/min) ( >300 mg/día) y un incremento en excreción urinaria de albúmina por lo menos de 30% del basal). Adicionalmente, se evaluó el efecto de Irbesartán después de uno o dos años de tratamiento en el cambio de excreción urinaria de albúmina nocturna y el cambio de depuración de creatinina de 24 horas. Irbesartán 300 mg demostró una reducción del riesgo relativo de 70% en el desarrollo de proteinuria clínica (manifiesta) comparada con placebo (p = 0.0004). Irbesartán 150 mg demostró reducción de 39% del riesgo relativo de desarrollar proteinuria comparado con placebo (p = 0.085). La reducción de la progresión clínica (manifiesta) de proteinuria fue evidente desde los 3 meses y continuó por el período de 2 años. La disminución en la depuración de creatinina de 24 horas no fue significativa entre los tres grupos. La regresión a cifras normales de albuminuria ( < 20 mcg/min; < 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de Irbesartán 300 mg (34%) que en el grupo placebo (21%).

Contraindicaciones: Irbesartán está contraindicado en los pacientes que tienen hipersensibilidad a Irbesartán o a alguno de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Función Renal:Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles. Pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones, o pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con otros fármacos que afectan este sistema se ha asociado a oliguria y/oazoemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o el fallecimiento. No se puede excluir la posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista de los receptores de angiotensina II, incluyendo Irbesartán. Hipotensión:Pacientes con depleción de volumen: Irbesartán raramente se ha asociado con hipotensión en los pacientes hipertensos que no tienen otro padecimiento concomitante. Es posible que ocurra hipotensión sintomática, en los pacientes con depleción de sodio/volumen como aquéllos tratados vigorosamente con diuréticos y/o con restricción de sal, o en hemodiálisis. La depleción de volumen y/o sodio debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Irbesartán o considerar una dosis inicial menor. Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal:No se cuenta con experiencia del uso de Irbesartán en mujeres embarazadas; se ha reportado que la exposición in úteroa los inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre causa lesiones y muerte del feto en crecimiento. Por tanto, igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, Irbesartán no debe administrarse durante el embarazo. Cuando el embarazo se detecta durante el tratamiento, Irbesartán debe suspenderse tan pronto como sea posible. Uso geriátrico:No se observaron diferencias en eficacia y seguridad entre los pacientes de edad avanzada ( >65 años) y los de menor edad. Uso pediátrico:No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes en edad pediátrica. Los parámetros farmacocinéticos en los pacientes pediátricos (edad 6-16, n = 21) fueron comparables a los de los adultos. A dosis máximas diarias de 150 mg durante 4 semanas, Irbesartán fue bien tolerado en niños y adolescentes hipertensos. La reducción de la presión sanguínea fue comparable con la de adultos recibiendo 150 mg diarios; sin embargo, no pudo excluirse una mayor sensibilidad en algunos pacientes. Irbesartán no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 6 años. Efectos sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria:Se advertirá al paciente que durante el tratamiento antihipertensivo se puede presentar fatiga o mareo. El tratamiento con Irbesartán y su efecto sobre la capacidad de conducir o manejar maquinaria no se ha estudiado, pero considerando las características farmacodinámicas del medicamento es improbable que se presente este efecto.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se recomienda el uso de Irbesartán durante el embarazo y la lactancia. Si ocurre embarazo durante el tratamiento con Irbesartán, el medicamento sebe suspenderse lo antes posible. Lactancia: no se tiene conocimiento de que el Irbesartán se excreta en la lecha materna, pero en especies inferiores como las ratas el Irbesartán se excreta en la leche de las ratas que amamantan. De acuerdo con cada caso en particular, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender la administración del fármaco, tomando en consideración la importancia del tratamiento de la madre y el riesgo potencial para el lactante.

Reacciones secundarias y adversas: Durante el desarrollo de los estudios clínicos, los eventos adversos reportados con el uso de Irbesartán fueron leves, transitorios y no relacionados con la dosis, de igual manera la incidencia de eventos adversos, no hubo relación directa con la edad, género y raza. Los eventos adversos reportados en los estudios clínicos para el tratamiento de la hipertensión controlados con placebo tuvieron una duración entre 1 a 3 meses. La discontinuación del tratamiento por evento adverso, ya sea clínico o por resultado de laboratorio, se presentó en el 3.3% de los pacientes tratados con Irbesartán y en el 4.5% de pacientes tratados con placebo. Los eventos adversos más reportados fueron: Fatiga, Edema, Náusea, vómito, Mareo y Cefalea, no hubo diferencia significativa entre el grupo tratado con Irbesartán y el grupo placebo. Los eventos adversos más relacionados con el uso de Irbesartán en estos estudios y que se presentaron con una frecuencia de 0.5% a < 1% fueron: diarrea, dispepsia/pirosis, disfunción sexual, dolor en el pecho, mareo (ortostático), taquicardia y tos. Estudios clínicos en pacientes hipertensos diabéticos tipo II con enfermedad renal: los eventos adversos fueron similares a los reportados en estudios en pacientes hipertensos, con excepción de los síntomas ortostáticos (vértigo, vértigo ortostático e hipotensión ortostática). El porcentaje de discontinuación por los síntomas ortostáticos con Irbesartán vsplacebo fue con el evento adverso vértigo de 0.3 vs 0.5% respectivamente. Vértigo ortostático, 0.2 vs 0.0% respectivamente y ningún paciente salió por hipotensión postural en ambos grupos. Las reacciones adversas postcomercialización se agrupan en el siguiente cuadro de acuerdo con la frecuencia de notificación:

Los casos de anemia fueron reportados en pacientes que estaban bajo diálisis peritoneal. Se ha reportado edema facial (cara, parpados principalmente y cuello). Un caso publicado de hepatitis autoinmune. Se han reportado dos casos de psoriasis en pacientes bajo tratamiento con Irbesartán. Reporte reacciones adversas a: [email protected] o a [email protected]

Interacciones medicamentosas y de otro género: Irbesartán es metabolizado principalmente por CYP2C9; por lo tanto, no es de esperarse que ocurran interacciones con fármacos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo P-450, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. Durante estudios clínicos de interacciones, no se observaron interacciones farmacodinámicas significativas cuando se administró Irbesartán en forma concomitante con Warfarina (un fármaco metabolizado por CYP2C9). Irbesartán no afecta la farmacocinética de Digoxina y Simvastatina. La farmacocinética de Irbesartán no se afecta por la administración concomitante de Nifedipino o de Hidroclorotiazida La administración de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio pueden causar incremento de potasio sérico al utilizarse de manera concomitante con Irbesartán.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se ha reportado Hiperkalemia. Elevación de la creatin-fosfocinasa. Disminución de la hemoglobina (sin significado clínico conocido) y neutropenia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad cuando se administró Irbesartán a ratas en dosis hasta de 500/1,000 mg/kg/día (machos, hembras, respectivamente), y 1,000 mg/kg/día a ratones durante dos años. Estas dosis produjeron una exposición sistémica 4-25 veces (ratas) y 4-6 veces (ratones) mayor que la exposición en humanos que recibieron 300 mg diarios. Irbesartán no fue mutagénico en una batería de pruebas in vitro(prueba microbiana de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocito de rata, ensayo de mutación de gen prematuro en célula de mamífero V79). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para inducción de aberraciones cromosómicas (ensayo de linfocito humano -in vitro; estudio de micronúcleo de ratón -in vivo). La fertilidad y el funcionamiento de la reproducción no fueron afectadas en estudios de ratas machos y hembras, aun con dosis de Irbesartán administrada vía oral que causa alguna toxicidad en los padres (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en la cantidad de cuerpos lúteos, de implantes o de fetos vivos. Irbesartán no afectó la sobrevida, el crecimiento ni la reproducción de la descendencia. En dosis de 50 mg/kg/día y mayores, se observaron efectos transitorios (incremento de la cavitación de la pelvis renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en los fetos de ratas, los cuales se resolvieron después del nacimiento. En conejos se observó mortalidad materna, aborto y resorción fetal temprana, con dosis de 30 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos en la rata ni en el conejo.

Dosis y vía de administración: Dosis recomendada de Irbesartán: 150 mg una vez al día. Vía de administración: oral. A los pacientes que requieren una mayor reducción de la presión arterial se les puede incrementar la dosis a 300 mg una vez al día. Si no hay un control adecuado de la hipertensión, se puede agregar un diurético al tratamiento como Hidroclorotiazida a razón de 12.5 mg y/u otro agente antihipertensivo (por ejem., un beta bloqueador, o un bloqueador de los canales del calcio de acción prolongada). En pacientes con hipertensión arterial y enfermedad renal por diabetes tipo 2, la dosis de Irbesartán recomendada es de 300 mg/día. Irbesartán se puede administrar con o sin alimentos. Pacientes con depleción del volumen intravascular: a pacientes con depleción grave del volumen y/o con depleción de sodio (pacientes tratados vigorosamente con diuréticos o con hemodiálisis), se les debe corregir este trastorno antes de la administración de Irbesartán o considerarse la administración de una dosis inicial menor. Cuando la presión arterial no se controla adecuadamente, se puede incrementar la dosis. Ancianos y pacientes con deterioro renal o hepático: por lo general, no es necesario reducir la dosificación en los ancianos ni en los pacientes con deterioro de la función renal (independientemente del grado) o con deterioro de la función hepática (de grado leve a moderado).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con adultos expuestos a dosis hasta de 900 mg/día por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación con Irbesartán. Se debe hacer un monitoreo estrecho del paciente, y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen la inducción del vómito y/o el lavado gástrico. Irbesartán no se remueve del organismo con la hemodiálisis.

Presentación(es): Caja con blíster con 14 o 28 tabletas de 75 mg. Caja con blíster con 14 o 28 tabletas de 150 mg. Caja con blíster con 14 o 28 tabletas de 300 mg. Con instructivo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar seco

.Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo ni en la lactancia. Reporte reacciones adversas a: [email protected] y [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific S.A. de C.V. Calle 6 Norte Lote 14, Manzana H. Parque Industrial Toluca 2000. CP. 50200. Toluca, México,

Número de registro del medicamento: 144M2013 SSA IV.