LAPRINZ

Denominación genérica: Aripiprazol.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Aripiprazol 10, 15, 20 o 30 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Aripiprazol está indicado: Para tratamiento de pacientes adultos y adolescentes de 15 años o más, con episodios agudos de esquizofrenia y como terapia de mantenimiento, durante la mejoría clínica en terapia contínua. Para el mantenimiento de la estabilidad en pacientes con Desorden Bipolar 1, con reciente episodio maniaco o mixto. En el tratamiento de episodios de manía aguda asociado con Desorden Bipolar 1.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: El desarrollo de Aripiprazol (dihidroquinolona) se inició tomando en consideración la hipótesis etiológica de la esquizofrenia. La acción del Aripiprazol sobre la fisiopatología de la esquizofrenia se debe a una combinación del agonismo parcial de los receptores D2de la dopamina y de los 5HT11Ade la serotonina, así como al antagonismo de los receptores 5HT2de la serotonina. Farmacocinética:La vida media de eliminación de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio, la farmacocinética de Aripiprazol es proporcional a la dosis. La disposición de Aripiprazol y de su metabolito activo (dihidro aripiprazol) se mantiene igual durante el día y la noche. El dihidro aripiprazol, predominante en el plasma humano tiene una afinidad similar por los receptores D2que el compuesto madre. Farmacodinamia:Aripiprazol mostró in vitro una gran afinidad por los receptores D2y D3de la dopamina 5-HT1Ay 5-HT2Ade la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4de la dopamina 5-HT2Cy 5-HT7de la serotonina a1-adrenérgicos y H1de la histamina. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptación de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos. Aripiprazol mostró propiedades antagónicas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de Aripiprazol. Absorción:Aripiprazol se absorbe bien después de la administración oral, y las concentraciones máximas en plasma se dan entre las 3 y 5 horas después de tomar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la tableta de Aripiprazol es de 87%. La administración de alimentos no modifica la biodisponibilidad de aripiprazol. Distribución:Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones terapéuticas, Aripiprazol se une a las proteínas del suero en más de 99% principalmente a la albúmina. Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la proteína. (Indicación de que no hay desplazamiento de la warfarina de su sitio de unión a las proteínas). Metabolismo:el metabolismo principal del Aripiprazol es a nivel hepático, utilizando múltiples vías de biotransformación, hay metabolismo muy bajo a nivel presistémico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación. Los estudios in vitro han demostrado que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el metabolito activo dihidro aripiprazol representa alrededor de 39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma. Eliminación:Después de una sola dosis oral de Aripiprazol marcado con Carbono 14 [C14], aproximadamente 27 y 60% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y en las heces respectivamente. Menos de 1% del Aripiprazol fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuración total de Aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hígado. Poblaciones especiales:Pacientes de edad avanzada: No hubo diferencias en la farmacocinética de Aripiprazol entre los sujetos ancianos sanos y adultos más jóvenes y no hubo ningún efecto detectable de la edad en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos. Sexo: El comportamiento farmacocinética es similar en sujetos femeninos y masculinos y no hay un efecto detectable del sexo en un análisis farmacocinético de la población de pacientes esquizofrénicos. Raza: No hay diferencias farmacocinéticas significativas relacionadas con la raza. Tabaquismo: el antecedente de tabaquismo o el tabaquismo actual no tiene efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de Aripiprazol. Daño renal: La farmacocinética del Aripiprazol y del dihidroaripiprazol es similar en pacientes con enfermedad renal grave, cuando se compara con sujetos jóvenes sanos. Daño hepático: No hay efecto significativo del deterioro hepático sobre la farmacocinética de Aripiprazol y de dihidroaripiprazol, esto se ha comprobado en pacientes con diversos grados de cirrosis hepática. (Clase A, B y C de Child-Pugh).

Contraindicaciones: El Aripiprazol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al Aripiprazol o a cualquier componente de la fórmula.

Precauciones generales: Durante el inicio del tratamiento, el paciente debe ser monitoreado estrechamente, ya que la mejoría de las manifestaciones clínicas no se inicia de inmediato. La mejoría puede iniciarse en días o semanas, posteriores al inicio del tratamiento. Se recomienda tener precaución en pacientes que presentan los siguientes factores de riesgo: Alteraciones cardiovasculares: Aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardíaca, falla cardíaca o anormalidades de la conducción). Enfermedad vascular cerebral (EVC), condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna. Dentro de las manifestaciones vasculares se ha reportado: Tromboembolismo Venoso (TVE):Se han notificado casos de TEV en pacientes con factores de riesgo para presentar esta patología y que están bajo tratamiento con antipsicóticos, por lo que se recomienda, antes de iniciar el tratamiento, descartar estos y/o tomar las medidas preventivas pertinentes. Anormalidades de la conducción: la presencia prolongación del intervalo QT en los ensayos clínicos fue semejante al placebo; pero si el paciente tiene antecedente familiar de prolongación del intervalo QT, se tendrá precaución al utilizar Aripiprazol. Hipotensión ortostática: Debido a su potencial antagonismo a los receptores a1-adrenérgicos el Aripiprazol puede condicionar hipotensión ortostática; se debe advertir esta posible manifestación, incluyendo mareo, aturdimiento ortostático y síncope. Aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardíaca, fallo cardíaco, o anormalidades de la conducción), enfermedad vascular cerebral (EVC), condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o hipertensión arterial sistémica (HAS), incluyendo HAS maligna. La incidencia de hipotensión ortostática asociada con eventos adversos en estudios a corto plazo controlados con placebo en pacientes con manía bipolar incluyeron: hipotensión ortostática (placebo 0%, Aripiprazol 0.7%), aturdimiento ortostático (placebo 0.5%, Aripiprazol 0.5%) y síncope (placebo 0.9%, Aripiprazol 0.5%). Durante el tratamiento se han reportado casos de: Ideación suicida/suicidio: se deberá considerar que en pacientes con afecciones psiquiátricas la posibilidad de un intento de suicidio es posible, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La prescripción de Aripiprazol se hará considerado un control de la cantidad de tabletas (cantidad mínima necesaria, que permita un buen manejo del paciente) con el propósito de disminuir el riesgo potencial de una sobredosis. Discinesia tardía: El tratamiento a largo plazo con un antipsicótico, incrementa el riesgo de discinesia tardía; si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que ingiere Aripiprazol, se considerará la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Es esperable que posterior a la suspensión del tratamiento se presente un deterioro clínico pasajero, o que la discinesia empeore. Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, se han reportado manifestaciones clínicas, potencialmente fatales, a las cuales se las ha englobado en el denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). Los componentes del SNM son: Hiperpirexia. Rigidez muscular. Alteración del estado mental. Evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregulares taquicardia diaforesis y arritmia cardíaca). Otros signos que también se pueden presentar son elevación de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis). Insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla alguno de los signos o síntomas del SNM o durante el tratamiento, se presenta fiebre inexplicable, sin otras manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos incluyendo a Aripiprazol deben ser suspendidos. Convulsiones: Se administrará con cautela en pacientes con antecedente de padecer epilepsia, crisis convulsivas o alguna condición asociada con estos diagnósticos. Regulación de la temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Durante el tratamiento con Aripiprazol, se advertirá sobre tener cuidado en algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central como: la realización de ejercicio extenuante, exposición al calor extremo, ingestión de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la deshidratación. Disfagia: Los trastornos de la motilidad del esófago y broncoaspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El Aripiprazol debe administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración. Efecto sobre la capacidad de conducir automóviles y operar maquinaria: Se debe tener precaución cuando se maneje maquinaria riesgosa incluyendo los vehículos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que Aripiprazol no tiene ningún efecto sobre esta actividad. Alteraciones metabólicas como Hiperglucemia y diabetes mellitus: se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos hiperglucemia grave, asociada con cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo Aripiprazol. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayos clínicos con Aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas como la hiperglucemia (incluyendo diabetes), en los valores clínicos anómalos de glucemia en comparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con Aripiprazol y pacientes tratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) en pacientes tratados con antipsicóticos, incluyendo Aripiprazol, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para presentar diabetes mellitus (posible empeoramiento del control glucémico). Aumento de peso: el aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y manía bipolar. Esto puede ser secundario al uso de antipsicóticos conocidos que causan aumento de peso, y un estilo de vida poco saludable; esta comorbilidad puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la poscomercialización entre pacientes a los que se les prescribe Aripiprazol. Se ha reportado habitualmente en pacientes con factores de riesgo significativos, tales como historia de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma hipofisario. Uso geriátrico: El Aripiprazol se ha utilizado en pacientes con demencia tipo Alzheimer, que presentaron durante su padecimiento cuadros de psicosis. En un estudio doble ciego a 10 semanas controlado con placebo a dosis flexibles de Aripiprazol en pacientes con psicosis asociada con demencia de tipo Alzheimer tratado con dosis en el rango de 2-15 mg diarios el único evento adverso que se presentó fue somnolencia lo cual ocurrió con mayor incidencia con Aripiprazol comparado con placebo (8% vs 1% respectivamente). Todos los casos de somnolencia fueron reportados como de severidad ligera a moderada y no fue necesario discontinuar el tratamiento. Al Igual que con otros medicamentos que actúan a nivel del sistema nervioso central (SNC), la sensibilidad es muy variable en algunos pacientes ancianos, por lo que no puede ser evaluada.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No existen estudios bien controlados de Aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su médico si se embarazan o si pretenden embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada el Aripiprazol, no se debe usar en el embarazo. Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de Aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto. Lactancia: Aunque el Aripiprazol se excretó en la leche de las ratas durante la lactancia, no se conoce si éste o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben Aripiprazol no amamanten.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas se han categorizado, de acuerdo con los resultados de las investigaciones clínicas, reportes de Farmacovigilancia y reportes aislados (en relación con la causalidad). Se hace mención de estos en relación con la frecuencia con la que se han reportado. Eventos adversos muy comunes: Cefalea, náusea, insomnio, acatisia, somnolencia. Eventos Adversos Comunes: Generales: Astenia, mialgias. SNC: rigidez, aturdimiento, temblor, síndrome extrapiramidal, incremento de salivación, dificultad para la emisión del lenguaje hablado, visión borrosa. Gastrointestinales: dispepsia, vómito, estreñimiento. Cardiovasculares: "dolor de pecho, taquicardia, hipotensión ortostática. Eventos Adversos muy raros: Sistema Cardiovascular, síncope. Sistema Digestivo: Incremento de enzimas hepáticas. Sistema inmunológico: reacciones alérgicas (reacción anafiláctica, angioedema, prurito o urticaria). Músculo esquelético: Incremento de la creatinfosfocinasa y rabdomiólisis. Efectos indeseables que se conoce se asocian a la terapia con antipsicóticos también se han reportado en asociación con Aripiprazol, incluyendo reportes de síndrome neuroléptico maligno y la presencia inusual de discinesia tardía o convulsiones.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Considerando el efecto del Aripiprazol sobre el SNC, se tendrá precaución cuando se utilice en combinación con fármacos que compartan el sitio de acción. Se evitará el consumo concomitante con alcohol. El Aripiprazol antagoniza los receptores a1-adrenérgicos, por lo que potencialmente podrá incrementar el efecto de algunos medicamentos antihipertensivos. No se modificó la farmacocinética de aripiprazol cuando se administró junto con una comida rica en grasas. Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. En los estudios clínicos con voluntarios sanos inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol), disminuyeron la depuración oral de Aripiprazol en 52 y 38% respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las CYP2D6 y el CYP3A4 tengan el mismo efecto. Aunque no se han conducido estudios clínicos con múltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se debe tomar en consideración la posibilidad de reducir la dosis diaria de Aripiprazol, en pacientes que estén tomando múltiples medicamentos concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. Aripiprazol no se metaboliza por las enzimas CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 y CYP2E1 in vitro, sugiriendo que son improbables las interacciones con otros medicamentos u otros factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen estas enzimas. No hay efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de Aripiprazol, (30 mg/día) cuando se coadministra con litio o valproato En los estudios clínicos Aripiprazol a dosis de 10-30 mg/día no tuvo efectos significativos sobre el metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano) CYP2C9 (warfarina) CYP2C19 (omeprazol warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano). Además, aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el dihidro Aripiprazol, no mostraron potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es improbable que Aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes mediadas por estas enzimas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se ha reportado alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático e incremento de la creatinfosfocinasa.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: estudios convencionales de seguridad, farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad, o de toxicidad durante la reproducción y el desarrollo demostraron que no hay riesgos especiales para los seres humanos. Los efectos toxicológicamente significativos solo fueron observados con dosis que excedieron suficientemente la máxima dosis en humanos (su relevancia en el uso clínico es limitada). Los efectos observados incluyeron: Toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento de lipofucsina y/o la pérdida de células del parénquima) en ratas después de 104 semanas con dosis de 20 a 60 mg/kg/día (3-14 veces el promedio del estado estable del ABC en la dosis máxima recomendada en humanos o 6.5 a 19 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre un cálculo de mg/m²). Incremento en los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de carcinomas/adenomas adrenocorticales en ratas hembras con dosis de 60 mg/kg/día (14 veces el promedio del estado estable del ABC en la dosis máxima recomendada en humanos o 19.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre un cálculo de mg/m2). Además, se observaron concreciones y cálculos biliares, en experimentos con monos, como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de los hidroxi-metabolitos de Aripiprazol después de dosis orales repetidas de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el promedio del estado estable del ABC en la dosis recomendada o 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre un cálculo de mg/m2). En los seres humanos, ocurre un metabolismo presistémico considerablemente menor que en los monos, las concentraciones de conjugados de sulfato de hidroxi-aripiprazol en la bilis humana a dosis clínicas de 30 mg por día fueron no más del 6% de las concentraciones en la bilis que se encontraron en los monos y estuvieron muy por debajo de sus límites de solubilidad in vitro. Riesgo Genotóxico: El Aripiprazol no posee riesgo genotóxico en humanos; esto se concluye considerando la evidencia de todo un rango de pruebas genotóxicas estándar, que evalúan el daño y reparación del DNA, mutaciones de genes y daño en los cromosomas. Fertilidad: Aripiprazol no afectó la fertilidad en los estudios animales de toxicidad durante la reproducción. Efectos Teratogénicos: Se observaron en ratas expuestas a dosis terapéuticas o subterapéuticas (basados en el área bajo la curva) y en conejos a dosis de 3 a 11 veces el estado estable del área bajo la curva de la dosis máxima recomendada. La toxicidad maternal ocurrió a dosis similares a aquellas evocadas del desarrollo de la toxicidad.

Dosis y vía de administración: Tratamiento del paciente con Esquizofrenia: Aripiprazol, dosis inicial y de mantenimiento 10 a 15 mg una vez al día. La dosis de mantenimiento es de 15 mg al día. Se han manejado dosis efectivas entre 10 y 30 mg al día. Manía bipolar: dosis de inicio entre 15 y 30 mg, dosis única al día, sin considerar las comidas. Las dosis de ajuste, si se requieren, se harán a intervalos mayores de 24 horas. La seguridad de utilizar dosis superiores a 30 mg/día, no se ha demostrado. En Pacientes con Desorden bipolar I, bajo tratamiento con Aripiprazol, sintomáticamente estables, que presentan una recaída (episodio maniaco o mixto), se ha demostrado la eficacia del tratamiento con Aripiprazol a largo plazo (evaluaciones entre 6 y 17 meses) posterior a la recaída con dosis iniciales 30 mg/día. La terapia de mantenimiento debe ser evaluada periódicamente y de manera individual, con dosis entre 15 a de 30 mg/día. Todos los pacientes deben ser valorados periódicamente para determinar la necesidad continuar con el tratamiento de mantenimiento. Poblaciones especiales.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Durante el desarrollo de estudios clínicos, se identificaron casos de sobredosis aguda, accidental o intencional; las dosis estimadas fueron mayores a 1080 mg; no se reportó ningún caso fatal. Las manifestaciones clínicas observadas fueron principalmente: náusea, vómito, astenia, diarrea y somnolencia. Posteriormente, se han reportado casos de sobredosificación en adultos (dosis de 450 mg) y en niños (dosis de 195 mg); las manifestaciones clínicas en estos casos incluyeron: taquicardia, eventualmente manifestaciones extrapiramidades y pérdida temporal de la conciencia. El tratamiento en estos casos se enfocará a medidas sintomáticas de soporte, mantener una vía aérea permeable (puntas de oxígeno, ventilación, etc.), canalización endovenosa; siempre deberá considerarse la posibilidad de participación de polifarmacia. Se mantendrá al paciente con monitoreo electrocardiográfico continuo, ante la posibilidad de arritmia cardíaca. Se mantendrá al paciente bajo vigilancia médica y con monitoreo continuo, hasta la recuperación, cuando se haya confirmado o se sospeche una sobredosis por Aripiprazol. Si se diagnostica la sobredosificación con aripiprazol durante la primera hora postingesta, es posible administrar carbón activado (50 g); en este rango de tiempo, se puede disminuir el ABC de aripiprazol en 51% y la Cmáx en 41%, sugiriendo en estos casos que el carbón puede ser efectivo en el tratamiento de la sobredosis. Considerando las características farmacodinámicas del Aripiprazol, es poco probable que la hemodiálisis sea útil en el manejo de la sobredosificación.

Presentación(es): Caja con 10, 20 o 30 tabletas de 10, 15, 20 o 30 mg e instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Conservar en lugar seco, a temperatura ambiente, a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific S. A. de C. V. Calle 6 Norte, Lote 14 Manzana H. Parque Industrial Toluca 2000. C.P. 50200. Toluca, México.

Número de registro del medicamento: 273M2014 SSA IV.