TRADERMA

Denominación genérica: Tacrolimús.

Forma farmacéutica y formulación: Ungüento. Cada 100 g de TRADERMA®ungüento 0.1% contiene: Tacrolimús 0.1 % Vehículo 100.0g Cada 100g de TRADERMA®ungüento 0.03% contiene: Tacrolimús 0.03%. Vehículo 100.0g.

Indicaciones terapéuticas: TRADERMA®ungüento al 0.1 % para adultos y de 0.03 % para niños, de 2 a 15 años está indicado como terapia de segunda línea a corto plazo o a largo plazo de forma intermitente en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica de moderada o severa; o en quienes el uso de la terapia convencional es inadmisible debido a su riesgo potencial o la respuesta escasa de tratamiento.

Farmacocinética y farmacodinamia: Tacrolimús es un inmunosupresor aislado del hongo Streptomyces tsukubaensis. Tiene una fórmula de C44H69NO12.H2O y con un peso molecular de 822.03 Daltons. El mecanismo de acción del Tacrolimús es mediante la inhibición de la activación de los linfocitos T y por lo tanto, de la producción de citocinas o interleucinas (IL's,) por la unión de Tacrolimús a la proteína-12 (FKBP-12) también denominada macrofilina 12 y forma un complejo que inhibe la actividad enzimática de la calcineurina, la cual requiere para su activación a un factor de trascripción (NFAT). El Tacrolimús ingresa a la célula a través del receptor proteico macrofilina FKBP - 12, y forman un complejo que inhibe a la calcineurina, bloqueando su actividad enzimática y la defosforilación del factor de trascripción NF-ATp y su translocación al núcleo, la cual es necesaria para la activación de la región promotora de los genes para la síntesis de múltiples citocinas proinflamatorias como: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5. Asimismo, actúa en otras líneas celulares, como células de Langerhans, queratinocitos, mastocitos y basófilos. Los resultados de dos estudios farmacocinéticos en 49 pacientes adultos con dermatitis atópica indicaron que Tacrolimús se absorbe después de la aplicación tópica. El rango de concentración de Tacrolimús en sangre fue de no detectable a 20 ng/ml, después de una o múltiples dosis de TRADERMA®ungüento al 0.1%, en 45 de los 49 pacientes teniendo un pico de concentración de 5 ng/ml. En otro estudio farmacocinético de TRADERMA®ungüento 0.1% en 20 pacientes pediátricos con dermatitis atópica mostró un pico de concentración de 1.6 ng/ml en todos los pacientes. No hay evidencias que Tacrolimús se acumule sistémicamente, esto basado en las concentraciones sanguíneas, bajo aplicación tópica periódica o intermitente de Tacrolimús por un periodo de 1 año. La biovariabilidad absoluta de Tacrolimús por aplicación tópica no se conoce. Estudios clínicos. Se realizaron tres estudios aleatorios, doble ciego, controlados con vehículo, multicéntricos realizados para evaluar Tacrolimús ungüento en el tratamiento de la dermatitis atópica severa. Un estudio que incluye 351 pacientes de 2-15 años de edad, y otros dos estudios con 632 pacientes de 15-79 años de edad, cada uno. El 55% de los pacientes fueron mujeres y 27% fueron negros. Inicialmente el 58% de los pacientes presentaban enfermedad severa y un área de superficie corporal afectada del 46%. Aproximadamenteel 80% de los pacientes presentaron dermatitis atópica en la cara y el cuello. En estos estudios, los pacientes se aplicaron Tacrolimús ungüento al 0.03%, y Tacrolimús ungüento al 0.1% o el vehículo dos veces al día en 10-100% del área afectada durante 12 semanas. En el estudio pediátrico, el 90% de los pacientes (p < 0.001%) mejoraron basados en la evaluación clínica inicial, comparando el grupo que se aplicó Tacrolimús ungüento al 0.03% contra el grupo con placebo. La evaluación de Tacrolimús ungüento al 0.1% no tuvo mayor eficacia que Tacrolimús ungüento al 0.03%. En ambos estudios, cerca del 90% de los pacientes mejoraron (p < 0.01%), en referencia a la evaluación inicial. Comparando Tacrolimús ungüento al 0.01% y Tacrolimús ungüento al 0.03%, el primero mostró una mayor eficacia en pacientes adultos con dermatitis atópica severa, con una área afectada extensa. Los resultados de estos estudios se compararon en la siguiente tabla.

Una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes adultos con una mejoría mayor del 90% se observó después de la aplicación de 1 semana de tratamiento con Tacrolimús ungüento al 0.01% y aproximadamente 3 semanas para Tacrolimús ungüento al 0.03%. Una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes pediátricos con 90% de mejoría se realizo en 2 semanas con Tacrolimús ungüento al 0.03%. De los pacientes adultos que mejoraron un 90% hasta el final del tratamiento, el 35% de estos fueron tratados con Tacrolimús ungüento al 0.03% y 41% con Tacrolimús ungüento al 0.1% ambos grupos mejoraron a las dos semanas después de iniciado el tratamiento. De los pacientes pediátricos que mejoraron un 90%, el 54% fueron tratados con Tacrolimús ungüento 0.03% continuaron mejorando después de 2 semanas de concluir el tratamiento. En ambos grupos se observó una mejoría significativa comparando con el grupo con placebo.

Contraindicaciones: TRADERMA®ungüento esta contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No se recomienda en niños menores de 2 años.

Precauciones generales: Hasta el momento, no se han evaluado la seguridad y la eficiencia de Tacrolimús ungüento en el tratamiento de dermatitis atópica infectada. Dado los pacientes con dermatitis atópica presentan mayor riesgo de padecer infecciones superficiales incluyendo eccema herpético (erupción variceliforme de Kaposi), el tratamiento con Tacrolimús ungüento puede estar asociado con un mayor riesgo de infecciones virales como varicela zoster, infección por herpes simple, o eccema herpético. En la presencia de estas infecciones, se debe evaluar el riesgo y beneficio asociado con Tacrolimús ungüento. En algunos estudios clínicos, se han reportado 33 casos de linfadenopatia (0.8%), pero se han relacionado a infecciones (principalmente cutáneas), la mayoría resueltas con antibióticos. De la mayoría de los 33 casos, la etiología fue conocida. En pacientes transplantados que recibieron un esquema inmunosupresivo (por ejemplo Tacrolimús sistémico) presentaron un mayor riesgo de desarrollar linfoma; por lo tanto, los pacientes que recibieron Tacrolimús ungüento y desarrollaron linfadenopatia la etiología es clara. En ausencia de una etiología clara de la linfoadenopatía, o en presencia de mononucleosis infecciosa, la descontinuación de Tacrolimús ungüento debe ser considerada. Los pacientes que desarrollaron linfadenopatia deben ser monitoreados hasta asegurar que la lifadenopatia sea resuelta. En pacientes con dermatitis atópica, el uso de Tacrolimús ungüento pueden ocasionar síntomas locales tales como sensación de ardor, calor, dolor o prurito. Estos síntomas locales son más comunes durante los primeros días de tratamiento y mejoran, sin necesidad de descontinuación del mismo. Con TRADERMA®ungüento 0.1%, 90% de los eventos de ardor en la piel tienen una duración de entre 2 minutos y 3 horas (promedio 15 minutos), y el 90 % de los eventos de prurito tienen una duración de entre 3 minutos y 10 horas (promedio 20 minutos). No se recomienda el uso de TRADERMA®ungüento en pacientes con Síndrome de Netherton, debido a la absorción sistémica de Tacrolimús. La seguridad de Tacrolimús ungüento no se ha establecido en pacientes con eritema generalizado. Información para los pacientes: TRADERMA®ungüento es exclusivamente de uso externo. El paciente debe lavarse las manos después de aplicar el ungüento. Los pacientes deben minimizar ó evitar la exposición a las radiaciones ultravioleta ya sean naturales o artificiales (camas de bronceado) mientras se encuentran en tratamiento con TRADERMA®ungüento. Los pacientes no deben utilizar TRADERMA®para cualquier otra enfermedad para la cual no ha sido indicada. Aplicar TRADERMA®un TRADERMA®en áreas con impétigo u otro tipo de infecciones. No se utilice en niños menores de dos años, en mujeres embarazadas o en lactancia, ni en pacientes inmunocomprometidos. No se recomienda su administración durante períodos prolongados de tiempo. El uso de TRADERMA®puede ocasionar síntomas locales como ardor o prurito, estos son transitorios y leves, por lo que no se requiere la descontinuación del tratamiento. • Se recomienda evitar la ingesta de alcohol durante su uso. Evitar el uso de TRADERMA®bajo oclusión.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios controlados de aplicación de TRADERMA®ungüento en mujeres embarazadas. El Tacrolimús atraviesa la membrana placentaria. El uso de Tacrolimús de forma sistémica esta asociado con hipercalcemia neonatal y disfunción renal. El tratamiento con TRADERMA®ungüento durante el embarazo debe realizarse evaluando los posibles riesgos beneficios para el feto. Debido a que no se conoce si Tacrolimús es excretado en la leche materna y conociendo el riesgo que corren los infantes, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o discontinuar el medicamento, de acuerdo a la importancia del fármaco en la madre. Uso pediátrico: TRADERMA®ungüento al 0.03% puede ser usado en pacientes pediátricos de más de dos años. Algunos estudios en niños muestra la presencia de eritema y prurito (ver Reacciones adversas). El uso de Tacrolimús en pacientes menores de 2 años no se recomienda, según la FDA.

Reacciones Secundarias y Adversas: En un estudio realizado con 665 y 571 pacientes aplicando vehículo y TRADERMA®ungüento al 0.1% y 0.03%, se observaron las siguientes reacciones más significativas.

Puede estar relacionado con el uso de este medicamento *Cuatro casos de varicela en el estudio pediátrico de 12 semanas. Un caso de "herpes labial" en les estudio de 12 semanas en adultos. Siete casos de varicela y un caso de herpes en el estudio pediátrico abierto. Dos casos de herpes zoster en el estudio abierto con adultos. Generalmente verrugas. Otros efectos adversos ocurridos en un grado de incidencia mayor que o igual que 1 % fueron alopecia, incremento de ASAT y ALAT, reacción anafilactoide, angina pectoris, angioedema, anorexia, ansiedad, arritmia, altralgia, bilirrubinemia, dolor de cabeza, celulitis, accidente cerebro vascular entre otros.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se carece de estudios formales de interacción entre Tacrolimús y otros medicamentos administrados por vía tópica. Tacrolimús no se metaboliza en la piel humana, por ello, cuando se ha realizado la cuantificación de los niveles sanguíneos son excepcionales, son mínimas o incluso indetectables. La administración concomitante de TRADERMA®ungüento con fármacos inhibidores de CYP344 en pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada debe realizarse con precaución. Algunos ejemplos de tales fármacos son: eritromicina, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, cimetidina y bloqueadores de los canales de calcio.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se conocen hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Efectos teratogénicos:Embarazo categoría C. No se han realizado estudios controlados de Tacrolimús tópico en mujeres embarazadas. La experiencia con Tacrolimús ungüento cuando se ha utilizado por mujeres embarazadas, es muy limitada para permitir una conclusión acerca de la seguridad de su uso durante el embarazo, por lo cual está contraindicado su uso durante este período. Se realizaron estudios de reproducción con Tacrolimús administrado sistémicamente en ratas y conejos. Se observaron efectos adversos en fetos con dosis orales que resultaban tóxicas para las madres. El Tacrolimús administrado a conejos en dosis orales de 0.32 y 1.0 mg/kg (0.04X-1.12X que es la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal afectada) durante la organogénesis estuvo asociada con toxicidad materna, presentando aumento en la incidencia de abortos. Evaluando únicamente la dosis más alta aplicada, también se advirtió una mayor incidencia de malformaciones y variaciones en el desarrollo. La administración de Tacrolimús en dosis orales de 3.2 mg/kg en ratas durante la organogénesis, se asoció con toxicidad materna y provocó una disminución de las crías que nacieron con vida, con bajo peso y viabilidad de estas ratas. No se observó ninguna evidencia de fertilidad en machos ni hembras.

Dosis y vía de administración: TRADERMA®0.1% esta indicado para adultos. TRADERMA®0.03 % esta indicado para niños (2-15 años) y adultos. TRADERMA®al 0.03 % o 0.1 % se debe aplicar en la piel afectada, en capa delgada y uniforme, dos veces al día, de preferencia con un intervalo de cada 12 horas. La mejoría es evidente desde la primera semana de iniciado el tratamiento. Este debe continuar una semana después de que los signos y síntomas de la dermatitis atópica hayan remitido. TRADERMA®ungüento bajo oclusión, puede favorecer su potencial absorción sistémica, no ha sido evaluado. Su uso bajo oclusión será a criterio del Médico.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: TRADERMA®ungüento no esta indicado para uso oral. La ingestión oral de Tacrolimús ungüento, puede producir efectos adversos asociados con la administración sistémica, se debe solicitar atención médica. Presentación: TRADERMA®ungüento al 0.03%. Caja con tubo de 30g. TRADERMA®ungüento al 0.1%. Caja con tubo de 30g.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento en el embarazo y lactancia queda a criterio del médico. No se administre a niños menores de 2 años. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Bonaplast, S.A. de C.V. Km 19.5 Antigua Carretera México-Puebla. Acaquilpan Los Reyes La Paz C.P. 56400 Edo. de México Para: Serral S.A. de C. V. Adolfo Prieto 1009 Col. Del Valle 03100 México D. F.

Número de registro del medicamento: 506M2005 SSA IV.

Clave de IPPA: IEAR 06330022090090/RM2006