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PLAVIX - Laboratorio Sanofi Aventis

Laboratorio Sanofi Aventis Medicamento / Fármaco PLAVIX

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: bisulfato de clopidogrel (polimorfo, forma 2) equivalente a 75 mg, 300 mg de clopidogrel, excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: PLAVIX®está indicado para la prevención de los siguientes eventos aterotrombóticos: IM Reciente, EVC Reciente; o Enfermedad Arterial Periférica establecida. Para pacientes con historia de infarto del miocardio reciente (IM), evento vascular cerebral (EVC) reciente, o enfermedad arterial periférica establecida, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de un punto final combinado de un nuevo evento vascular cerebral isquémico (fatal o no), de un nuevo IM (fatal o no), y de muerte por otra causa vascular. Síndrome coronario agudo: para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/infarto del miocardio sin elevación del segmento ST) incluyendo pacientes que son manejados médicamente, o aquellos que son manejados con intervención coronaria percutánea (ICP) (con o sin stent), o cirugía de revascularización coronaria (CABG), PLAVIX®ha demostrado que disminuye la frecuencia de un punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto del miocardio (IM), o evento vascular cerebral (EVC), así como la frecuencia de un punto final combinado de muerte cardiovascular, IM, EVC, o isquemia refractaria. Para pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, se ha demostrado que PLAVIX®reduce la frecuencia de muerte por cualquier causa, y la frecuencia de un punto final combinado de muerte, reinfarto o EVC.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: clopidogrel es un profármaco. Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg al día, clopidogrel se absorbe rápidamente y es objeto de un extenso metabolismo de primer paso. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas del compuesto original son muy bajas y por debajo de los limites de cuantificación (0,00025 mg/l) después de 2 horas. Clopidogrel es metabolizado extensamente en el hígado, y el principal metabolito circulante es el derivado ácido carboxílico, el cual es inactivo, y representa aproximadamente el 85% de los compuestos relacionados con el fármaco en el plasma. El metabolito activo es un derivado tiol, se forma por la oxidación de clopidogrel a 2-oxoclopidogrel, el cual es sujeto a hidrólisis (mediada por CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C19). Se ha aislado in vitroel metabolito tiol activo, el cual se une rápidamente y de forma irreversible con los receptores ADP de las plaquetas, P2Y12, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Después de la administración de una dosis oral de clopidogrel radiomarcado C14en humanos, aproximadamente el 50% se excreta en la orina, y aproximadamente el 46% en las heces dentro de las 120 horas siguientes a la administración del medicamento. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante fue de 8 horas después de la administración de dosis únicas y repetidas. Absorción y distribución:clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), con concentraciones plasmáticas pico (aproximadamente de 3 mg/l) del principal metabolito circulante al cabo de 1 hora después de su administración. La farmacocinética de los principales metabolitos circulantes es lineal (las concentraciones plasmáticas se incrementan en proporción con la dosis) en rangos de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. En base a la excreción urinaria de los metabolitos relacionados con clopidogrel, se estima que la absorción es al menos del 50%. Clopidogrel y su principal metabolito circulante se unen reversiblemente in vitroa las proteínas plasmáticas en el humano (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitrohasta una concentración de 100 mcg/l. Metabolismo y eliminación:in vivo, clopidogrel tiene dos vías metabólicas principales: una dominada por hidrólisis con la formación de un metabolito carboxílico inactivo, que constituye el principal compuesto circulante en el plasma. También se encuentra en el plasma y en la orina el derivado del glucurónido del ácido carboxílico. La otra vía está representada por el metabolito activo (ver al inicio de Farmacocinética). Después de la administración de una dosis oral de clopidogrel radiomarcado con C14, aproximadamente el 50% de la dosis se excretó a través de la orina y el 40% en la haces, dentro de las primeras 120 horas de su dosificación. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante fue de 8 horas después de la administración de dosis únicas y repetidas. Poblaciones especiales: género:no se han observado diferencias significativas en los niveles plasmáticos de los principales metabolitos circulantes entre hombres y mujeres. En un estudio con una población pequeña que comparó a hombres y mujeres, hubo menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por bloqueo del receptor ADP en mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En un extenso estudio clínico controlado (clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico en pacientes en Riesgo de Eventos Isquémicos; CAPRIE), la incidencia de los resultados de los eventos clínicos, otros eventos adversos clínicos, y resultados anormales de los estudios de laboratorio, fueron similares entre hombres y mujeres. Pacientes geriátricos:las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos circulantes son significativamente más elevadas en ancianos (≥75 años) comparativamente con voluntarios jóvenes sanos, sin embargo, esos niveles plasmáticos mayores no se relacionan con diferencias en la agregación plaquetaria ni con el tiempo de sangrado. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Pacientes pediátricos:no hay información disponible. Insuficiencia hepática:se estudiaron la farmacocinética y la farmacodinámica de clopidogrel en estudios con dosis únicas y repetidas, tanto en voluntarios sanos como en enfermos con cirrosis e insuficiencia hepática leve/moderada (Clase Child-Pugh A o B). Dosis de 75 mg/día durante 10 días fueron seguras y bien toleradas. La Cmáxde clopidogrel en dosis única y en estado estable para cirróticos fue varias veces superior a la encontrada en sujetos normales. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas del principal metabolito circulante, junto con el efecto de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel en el receptor ADP y en el tiempo de sangrado, fueron comparables entre estos grupos. Insuficiencia renal: después de la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del principal metabolito circulante fueron menores en sujetos con insuficiencia renal severa (con depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) comparados con sujetos sanos, y con pacientes con insuficiencia renal moderada (con depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) o sujetos sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del tiempo de sangrado fue similar al observado en sujetos sanos que recibieron 75 mg/día de clopidogrel. Raza:no se han estudiado diferencias farmacocinéticas relacionadas con la raza. Farmacodinamia:mecanismo de acción/propiedades farmacodinámicas: el clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor plaquetario, impidiendo la activación del complejo GPIIb-IIIa, mediado por el ADP, con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. Para producir la inhibición de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel con la formación de 2-oxoclopidogrel y una hidrólisis subsecuente. El metabolito tiol activo, que se ha aislado in vitro, se une rápido y de manera irreversible con los receptores ADP plaquetarios, P2Y12, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes al ADP al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por liberación del ADP. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas son afectadas por el resto de su vida, y la recuperación de la función plaquetaria normal tiene lugar en forma consistente con el recambio plaquetario (aproximadamente 7 días). Clopidogrel en dosis repetidas de 75 mg/día, produce desde el primer día de su administración inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; la inhibición alcanza un nivel de estabilidad entre los días 3 y 7. En estado estable, el porcentaje promedio de inhibición con una dosis de 75 mg/día oscila entre el 40 y el 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornan gradualmente a los valores basales dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento. Eficacia clínica/estudios clínicos:la evidencia clínica de la eficacia de clopidogrel deriva de cuatro estudios doble ciego, que han incluido a 81.090 pacientes: el estudio CAPRIE (Clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico en Pacientes en Riesgo de Eventos Isquémicos), una comparación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico, y el estudio CURE (Clopidogrel en Angina Inestable para Prevenir Eventos Isquémicos Recurrentes), CLARITY- TIMI 28 (clopidogrel como terapia adjunta de repercusión-trombolisis en infarto del miocardio), y el estudio COMMIT/CCS-2 (clopidogrel y metoprolol en un estudio de infarto del miocardio/segundo estudio cardíaco en China), estudios que compararon a clopidogrel con placebo, ambos en combinación con ácido acetilsalicílico y otras terapias estándar. Infarto del Miocardio (IM) reciente,Evento Vascular Cerebral (EVC) reciente o Enfermedad Arterial Periférica (EAP) establecida:el estudio internacional CAPRIE incluyó a 19.185 pacientes, de 304 centros, fue internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que comparó a clopidogrel (75 mg al día) con aspirina (325 mg al día). Los pacientes aleatorizados tuvieron: 1) historia reciente de infarto del miocardio (últimos 35 días); 2) historia reciente de EVC isquémico (últimos 6 meses), con al menos una semana de signos neurológicos residuales; o 3) enfermedad arterial periférica objetivamente establecida. Los pacientes recibieron tratamiento aleatorizado por un promedio de 1,6 años (máximo de 3 años). El resultado primario consistió en la presentación de un nuevo EVC isquémico (fatal o no), nuevo infarto del miocardio (fatal o no), o muerte vascular por otra causa. Las muertes no fácilmente atribuibles a causas no vasculares, fueron todas clasificadas como vasculares (ver Tabla 1). Como se muestra en la tabla, la administración de clopidogrel se relacionó con una menor incidencia de todo tipo de eventos. La reducción de riesgo global (9,8% vs. 10,6%) fue de 8,7%, p=0,045. Se obtuvieron resultados similares cuando se evaluaron la mortalidad por todas las causas y mortalidad por EVC, en lugar de mortalidad vascular y EVC isquémicos (reducción de riesgo de 6,9%). En pacientes que sobrevivieron a un EVC, o a un infarto del miocardio durante el estudio, nuevamente la incidencia de eventos subsecuentes fueron menores en el grupo con clopidogrel. En la figura 1 se muestran los gráficos del rango total de eventos. Las curvas de los eventos se separaron tempranamente y continuaron con esta tendencia a lo largo de los 3 años de seguimiento. Aunque la significancia estadística que favorece a clopidogrel sobre aspirina fue marginal (p=0,045), y representa el resultado de un solo estudio clínico que no se ha replicado, el fármaco comparador, aspirina, por sí mismo es efectivo (vs. placebo) en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con infarto del miocardio reciente o EVC. De esta manera, la diferencia entre clopidogrel y placebo, aunque no medida directamente, es sustancial. El estudio CAPRIE incluyó a una población que fue aleatorizada en base a 3 criterios de inclusión. La eficacia de clopidogrel sobre aspirina fue heterogénea entre estos subgrupos aleatorizados (p=0,043). No está claro si esta diferencia es real o si ocurre por casualidad. Aunque el estudio CAPRIE no se diseñó para evaluar el beneficio relativo de clopidogrel sobre aspirina en los subgrupos individuales de pacientes, este beneficio parece ser mayor en pacientes que fueron reclutados por enfermedad arterial periférica (especialmente aquellos también con historia de infarto del miocardio), y más débil en pacientes con EVC. En pacientes que fueron reclutados en el estudio sólo en base a un infarto del miocardio reciente, clopidogrel no fue numéricamente superior que aspirina. En un meta-análisis de estudios de aspirina vs. placebo en pacientes similares a los del estudio CAPRIE, la administración de aspirina se asoció con una reducción en la incidencia de eventos trombóticos. Se sugirió también una heterogeneidad en estos estudios, con un efecto mayor en pacientes con historia de infarto del miocardio, más débil en pacientes con historia de EVC, y no discernible en los pacientes con historia de EAP. Con respecto a la comparación inferida de clopidogrel con placebo, no existe indicación de heterogeneidad.

Síndrome coronario agudo:el estudio CURE incluyó a 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto del miocardio sin elevación del ST), que se presentaron dentro de las primeras 24 horas de inicio del más reciente episodio de dolor torácico, o de síntomas consistentes con isquemia. Fue necesario que los pacientes tuvieran cambios ECG compatibles con un nuevo evento de isquemia (sin elevación del segmento ST) o elevación de las enzimas cardíacas, o troponina I o T al menos de dos veces el valor del íimite superior normal. La población de pacientes fue principalmente de tipo caucásico (82%) e incluyó a 38% de mujeres, el 52% de los pacientes fue ≥65 años de edad. Se aleatorizaron a los pacientes con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg/día) o con placebo, y continuaron su tratamiento hasta por un año. Los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos estándar, como heparina. No se permitió el uso de inhibidores de la GP IIb/IIIa durante los 3 días previos a la aleatorización. El número de pacientes que tuvieron el punto final primario (muerte CV, IM o EVC) fue de 582 (9,30%) en el grupo que fue tratado con clopidogrel, y de 719 (11,41%) en el grupo que fue tratado con placebo, correspondiente a una reducción de riesgo relativo del 20% (IC 95% de 10%-28%; p=0,00009) para el grupo de pacientes tratados con clopidogrel (ver Tabla 2). Al final de los 12 meses, el número de pacientes que experimentaron el resultado co-primario (muerte CV, IM, EVC o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,54%) en el grupo en tratamiento con clopidogrel, y de 1.187 (18,83%) en el grupo con placebo, correspondiente a una reducción de riesgo relativo del 14% (IC 95% de 6%-21%, p=0,0005) para el grupo de tratamiento con clopidogrel (ver Tabla 2). En el grupo tratado con clopidogrel, cada parámetro de los dos resultados primarios (muerte CV, IM, EVC, isquemia refractaria) ocurrió con menor frecuencia que en el grupo que recibió placebo. Los beneficios de clopidogrel (bisulfato de clopidogrel), se conservaron durante todo el estudio (hasta los 12 meses) (ver Figura 2). En el estudio CURE, el uso de clopidogrel se relacionó con una más baja incidencia de muerte CV, IM o EVC en poblaciones de pacientes con diferentes características, como se muestra en la Figura 2. Los beneficios asociados con el uso de clopidogrel fueron independientes del uso de otros tratamientos cardiovasculares a corto y a largo plazo, incluyendo heparina/HBPM (heparina de bajo peso molecular), inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) por vía intravenosa, hipolipemiantes, beta bloqueadores, e inhibidores de la ECA. La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día). El uso de anticoagulantes orales, medicamentos antiplaquetarios no incluidos en el estudio y AINES, no se permitió en el estudio CURE. El uso de clopidogrel en el estudio CURE se relacionó con una disminución en el uso de terapia trombolítica (71 pacientes [1,1%] en el grupo con clopidogrel, 126 pacientes [2,0%] en el grupo con placebo; con una reducción de riesgo relativo de 43%, p=0,0001), y de inhibidores de la GP IIb/IIIa (369 pacientes [5.9%] en el grupo con clopidogrel, 454 pacientes [7.2%] en el grupo con placebo, con una reducción del riesgo relativo del 18%, p=0,003). El uso de clopidogrel en el estudio CURE, no tuvo impacto sobre el número de pacientes tratados con cirugía de revascularización coronaria o ICP (con o sin colocación de un stent), (2.253 pacientes [36,0%] en el grupo con clopidogrel, 2.324 pacientes [36,9%] en el grupo con placebo; reducción del riesgo relativo de 4,0%, p=0,1658.

En pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, se han evaluado la seguridad y la eficacia de clopidogrel en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, con diseño doble ciego, el estudio COMMIT, un estudio con una numerosa población conducido en China, y el estudio CLARITY, un estudio internacional de apoyo, con marcadores subrogados. El estudio CLARITY, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, incluyó a 3.491 pacientes, dentro de las primeras 12 horas del inicio de un infarto del miocardio con elevación del segmento ST, en los que se tenía planeado efectuar una terapia trombolítica. Se aleatorizó a los pacientes con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguidos de 75 mg/día) o con placebo, hasta la angiografía, alta hospitalaria, o Día 8°. También se les administró ácido acetilsalicílico (150 a 325 mg como dosis de carga, seguidos de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y, cuando estuviese indicado heparina durante 48 horas. Se dio seguimiento a los pacientes por 30 días. El punto final primario fue la presentación de un compuesto de una arteria culpable ocluida (definido mediante un Flujo TIMI 0 o 1) en la angiografía previa al alta, o muerte, o infarto del miocardio recurrente al tiempo del inicio de la angiografía coronaria. La población de pacientes fue principalmente caucásica (89,5%) e incluyó a 19,7% del género femenino, a 29,2% de pacientes con edad ≥65 años. Al 99,7% de los pacientes se les administraron fibrinoíiticos (fibrina específicos: 68,7%, no fibrina específicos: 31,1%), 89,5% heparina, 78,7% beta bloqueadores, 54,7% inhibidores de la ECA, y 63% estatinas. El número de pacientes que tuvieron el punto final primario fue de 262 (15%) en el grupo con clopidogrel, y 377 (21,7%) en el grupo con placebo, pero la mayoría de los eventos se relacionaron con el marcador subrogado de permeabilidad vascular (ver Figura 4 y Tabla 5). El estudio COMMIT fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con un diseño factorial 2 x 2, e incluyó a 45.852 pacientes dentro de las primeras 24 horas del inicio de síntomas sospechosos de infarto del miocardio, con demostración de alteraciones en el ECG (elevación del segmento ST, depresión del segmento ST, o bloqueo de rama izquierda). Se aleatorizó a los pacientes para la administración de clopidogrel (75 mg al día) o placebo, en combinación con ácido acetilsalicílico (162 mg/día), durante 28 días o hasta su alta hospitalaria, lo que ocurriese primero. Lo puntos finales coprimarios consistieron en muerte por cualquier causa y la presencia de reinfarto, EVC o muerte. La población de pacientes incluyó 28% de mujeres, 58% de pacientes con edad ≥60 años (26% ≥70 años) y 55% de pacientes que recibieron tromboliticos, 68% recibieron inhibidores de la ECA, y sólo el 3% tuvo una intervención coronaria percutánea (ICP). Como se muestra en la Tabla 6 y en las Figuras 4 y 5 más adelante, clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en 7% (p=0,029), y el riesgo relativo de la combinación de reinfarto, EVC o muerte en 9% (p=0,002). Como se muestra en la Figura 6, el efecto de PLAVIX®no difirió significativamente en varios grupos preespecificados. Adicionalmente, el efecto fue similar en los subgrupos no pre-especificados, incluyendo aquellos basados en la localización del infarto, la clase Killip, o historia previa de IM (ver Figura 7). Los resultados de estos subgrupos deben ser analizados muy cuidadosamente.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula. En pacientes con sangrado patológico activo, por ejemplo, úlcera péptica y hemorragia intracraneal.

Precauciones generales: Debido al riesgo de sangrado y de efectos hematológicos indeseables, se debe considerar de inmediato tomar una determinación de la cuenta de células sanguíneas, y/o aquellos estudios que estén indicados cuando haya síntomas clínicos sospechosos durante el tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Al igual que otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes que tengan un riesgo incrementado de sangrado secundario a trauma, cirugía, o a otras condiciones patológicas. Si un paciente ha de someterse a un procedimiento quirúrgico electivo y no se desea un efecto antiplaquetario, es necesario interrumpir la administración de clopidogrel de 5 a 7 días antes de la cirugía. En pacientes con un ataque isquémico transitorio reciente o con evento vascular cerebral, que se encuentran en alto riesgo de presentar eventos isquémicos recurrentes, la combinación de aspirina y clopidogrel ha demostrado que se asocia con un mayor riesgo de sangrado. Por lo tanto, esta combinación debe emplearse con precaución, aparte de aquellas situaciones clínicas en las que se haya demostrado que la combinación sea benéfica. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y debe emplearse con precaución en pacientes que tengan lesiones con tendencia a sangrar (particularmente gastrointestinal e intraocular). Se le debe informar a los pacientes que con este tratamiento les puede tomar más tiempo del habitual para que se les controle el sangrado cuando estén tomando clopidogrel solo o en combinación con ácido acetilsalicílico, asimismo que deben informar a su médico cualquier sangrado fuera de lo común. Los pacientes deben informar a sus médicos y dentistas que están tomando clopidogrel y/o otro producto conocido que afecte el sangrado antes de cualquier cirugía programada, y antes de que se les prescriba un nuevo medicamento. Muy rara vez se ha reportado Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) después del uso de clopidogrel algunas veces después de una breve exposición. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática acompañada de alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La PTT es una condición seria que puede ser fatal y que requiere de tratamiento urgente, inclusive plasmaféresis (recambio de plasma). La experiencia con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal severa. Por lo tanto, debe emplearse con precaución en esta población. La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática severa, los cuales pueden tener diátesis hemorrágica. Por lo tanto, clopidogrel debe emplearse con precaución en esta población. Debido a un aumento en el riesgo de sangrado, debe tenerse precaución con la administración concomitante de warfarina con clopidogrel. Deben usarse con precaución los medicamentos que puedan provocar lesiones gastrointestinales (ácido acetilsalicílico y los AINEs) en pacientes que estén bajo tratamiento con clopidogrel. No deben tomar este medicamento los pacientes que sufran de los raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. Conducción de vehículos y uso de maquinaria:después de la administración de clopidogrel no se han observado disminución en la capacidad para conducir vehículos ni en el comportamiento psicométrico.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:se han realizado estudios de reproducción en ratas con dosis de clopidogrel de 500 mg/kg/día y en conejos con dosis hasta de 300 mg/kg/día. Dichas pruebas no han evidenciado ningún efecto en fertilidad o daño fetal. En humanos no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En consecuencia, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, este medicamento solamente deberá utilizarse en el embarazo si a criterio del médico, el fármaco resulta claramente necesario. Lactancia:estudios llevados a cabo en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna; sin embargo, no se conoce si el fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana y en virtud del potencial de eventos adversos serios en niños lactando se deberá decidir si se suspende la lactancia o si se interrumpe la administración del fármaco, tomando en cuenta la importancia del medicamento en mujeres en período de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Experiencia en estudios clínicos:se ha evaluado la seguridad de clopidogrel en más de 42.000 pacientes, incluyendo cerca de 9.000 que recibieron tratamiento por 1 año o más. Clopidogrel, a la dosis de 75 mg/día fue bien tolerado comparativamente con ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de 325 mg/día, de acuerdo con los resultados del estudio CAPRIE. La tolerabilidad general de clopidogrel en el estudio fue similar a la de AAS, independientemente de la edad, género y raza. A continuación se describe la importancia clínica de los eventos adversos observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT. Trastornos hemorrágicos:en CAPRIE, la incidencia general de sangrado con clopidogrel y AAS fue la misma (9,3%). La incidencia de eventos severos fue 1,4% y 1,6% en los grupos con clopidogrel y con AAS, respectivamente. En los pacientes a los que se les administró clopidogrel, hubo hemorragia gastrointestinal con una frecuencia del 2,0%, y requirió de hospitalización en el 0,7%. En los pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico las frecuencias fueron de 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia general de otras alteraciones hemorrágicas fue mayor en el grupo con clopidogrel (7,3%) comparativamente con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% vs. 0,4%) Los eventos adversos que se reportaron con mayor frecuencia fueron púrpura/equimosis y epistaxis. Otros eventos adversos que se reportaron con menor frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0,4% con clopidogrel, comparativamente con 0,5% con ácido acetilsalicílico. En CURE, hubo un incremento en el sangrado mayor y menor en el grupo clopidogrel + AAS, comparativamente con el grupo placebo + AAS (frecuencia de eventos 3,7% vs. 2,7%, para sangrado mayor, respectivamente, y de 5,1% vs. 2,4% para sangrado menor). Los principales sitios de sangrado fueron gastrointestinal y en los sitios de punción arterial. El incremento en la incidencia de sangrados que ponen en peligro la vida en el grupo de clopidogrel + AAS, comparativamente con el grupo de placebo + AAS no fue estadísticamente significativo (2,2% vs. 1,8%). No hubo diferencia entre los dos grupos en la incidencia de sangrado fatal (0,2% en ambos grupos). La incidencia de sangrados mayores que no ponen en peligro la vida fue significativamente mayor en el grupo de clopidogrel + AAS comparativamente con el grupo de placebo + AAS (1,6% vs. 1%) y la incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0,1% en ambos grupos. La mayor incidencia de sangrado para clopidogrel + AAS fue dependiente de la dosis de AAS ( < 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), como la incidencia mayor de sangrado para placebo + AAS ( < 100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; 200 mg: 4,0%). No hubo exceso de sangrados mayores dentro de los 7 días después de la cirugía de revascularización coronaria en aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento por mas de cinco días antes de la cirugía (frecuencia de eventos 4,4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. 5,3% placebo + ácido acetilsalicílico). En los pacientes que continuaron con el tratamiento dentro de los cinco días de la cirugía de revascularización coronaria, la frecuencia de eventos fue de 9,6% para clopidogrel + ácido acetilsalicílico, y de 6,3% para placebo + ácido acetilsalicílico. La incidencia global de sangrado se describe en la Tabla 5 para pacientes que recibieron clopidogrel y ácido acetilsalicílico en el estudio CURE. El 92% de los pacientes en el estudio CURE recibieron heparina/heparina de bajo peso molecular, y la frecuencia de sangrado en estos pacientes fue similar a los resultados globales.

En el estudio CLARITY, la incidencia de sangrado mayor (definido como hemorragia intracraneal, o sangrado con disminución de la hemoglobina >5 g/dl) fue similar entre los grupos (1,3% vs. 1,1%, respectivamente en los grupos clopidogrel + AAS y placebo + AAS). Este hallazgo fue consistente entre todos los subgrupos de pacientes definidos por las características básales, y el tipo de fibrinolítico o de heparina utilizada, La incidencia de sangrado fatal (0,8% vs. 0,6%, en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico y en el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico, respectivamente) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs. 0,7%, respectivamente) fue bajo y similar entre ambos grupos. La incidencia global de sangrado mayor no cerebral o de sangrado cerebral en el estudio COMMIT fue baja y similar en ambos grupos, como se muestra en la Tabla 6.

Trastornos hematológicos:en el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa ( < 0,450 G/L) en 4 pacientes (0,04%) con clopidogrel, y en 2 pacientes (0,02%) con AAS. Dos de los 9.599 pacientes a los que se les administró clopidogrel, y ninguno de los 9.586 pacientes a los que se les administró AAS tuvieron cuentas de neutrófilos de cero. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parece ser más bajo, debe considerarse esta posibilidad cuando un paciente al que se le administra clopidogrel tiene fiebre o alguna otra manifestación de infección. Se ha informado de un caso de anemia aplásica con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia severa ( < 80 g/l) fue de 0,2% con clopidogrel y de 0,1% con AAS; muy rara vez se ha informado de casos de cuentas plaquetarias ≤30 G/l. En los estudios CURE y CLARITY, el número de casos de trombocitopenia o de neutropenia fue similar en ambos grupos. A continuación se presentan otras reacciones adversas de trascendencia clínica de las bases de datos de los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia ≥0,1%, así como todos los eventos adversos serios y de importancia clínica con una incidencia < 0,1%. Cuando aplique se usará la escala CIOMS de frecuencia: muy común ≥10%; común ≥1 y < 10%; poco común ≥0,1% y < 1%; raro ≥0,01% y < 0,1%; muy raro < 0,01%. Trastornos del sistema nervioso central y periférico: poco común: cefalea, mareos, parestesias. Raro: vértigo. Trastornos del sistema gastrointestinal: común: dispepsia, dolor abdominal, diarrea. Poco común: náuseas, gastritis, flatulencias, estreñimiento, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal. Plaquetas, sangrado y trastornos de la coagulación: poco común: prolongación del tiempo de sangrado, plaquetopenia. Piel y anexos: poco común: erupciones cutáneas, prurito. Leucocitos y sistema retículoendotelial:poco común: leucopenia, disminución de neutrófilos, eosinofilia. Experiencia post-comercialización: las reacciones secundarias fueron clasificadas por sistemas y con la frecuencia CIOMS antes empleada. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:muy raros: casos graves de hemorragia, principalmente cutánea, músculo-esquelética, ocular (conjuntival, retiniano), y sangrado del tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de heridas quirúrgicas; casos de sangrado con resultados fatales (especialmente intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal). Muy raro: agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Trastornos inmunológicos: muy raro: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero.Trastornos psiquiátricos:muy raro: confusión, alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso: alteraciones del gusto. Trastornos vasculares:muy raro: vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: muy raro: broncoespasmo, neumonitis intersticial. Trastornos gastrointestinales: muy raro: colitis (incluyendo colitis ulcerativa y colitis linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos hepato-biliares: muy raro: hepatitis (no infecciosa), insuficiencia hepática aguda. Piel y anexos: muy raro: erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bulosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica), eczema, liquen plano. Trastornos músculo-esqueléticos, de tejido conectivo y óseo: muy raro: artralgia, artritis, mialgia. Trastornos renales y urinarios:muy raro:glomerulopatía. Trastornos generales y en el sitio de administración: muy raro: fiebre. Investigaciones: muy raro: resultados anormales de las pruebas de funcionamiento hepático, elevación de la creatinina sanguínea.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Trombolíticos:se evaluó la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, trombolíticos y heparina en pacientes con infarto agudo del miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar al observado cuando se administraron trombolíticos y heparina simultáneamente con ácido acetilsalicílico. Inhibidores de la glucoproteína Ilb/IIIa:es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, su uso simultáneo debe considerarse con precaución. Anticoagulantes inyectables:en un estudio clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió de modificación de la dosis de heparina, ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no tiene ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Como es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, su uso simultáneo debe considerarse con precaución. Anticoagulantes orales:se recomienda precaución con la administración concomitante de clopidogrel con warfarina debido a que puede incrementar el riesgo de sangrado. Acido cetilsalicílico (AAS):el AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangrado inducido por la administración de clopidogrel. Como es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, su uso simultáneo debe considerarse con precaución. No obstante, se han administrado AAS 75-325 mg una vez al día y clopidogrel concomitantemente hasta por un año. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs):en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINEs, en la actualidad no es claro si existe un riesgo mayor de sangrado gastrointestinal con todos los AINEs. En consecuencia, la administración de clopidogrel y AINEs debe realizarse con precaución. Otros tratamientos concomitantes:no se han observado interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se ha administrado clopidogrel con atenolol o nifedipino, o ambos en combinación de atenolol y nifedipino. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se ve influenciada significativamente por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. No se observó modificación en la farmacocinética de digoxina o teofilina por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. En concentraciones elevadas in vitro, clopidogrel inhibe al citocromo P450(2C9). De acuerdo con lo anterior, clopidogrel puede interferir con el metabolismo de fenitoína, tamoxifen, tolbutamida, warfarina, torsemida, fluvastatina, y muchos otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, pero no se dispone de información con la cual predecir la magnitud de estas interacciones. Se debe tener precaución cuando se administre alguno de estos medicamentos simultáneamente con clopidogrel. Aparte de la información descrita anteriormente sobre interacciones medicamentosas especificas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros fármacos administrados comúnmente a pacientes con enfermedades aterotrombóticas, incluyendo diuréticos, beta bloqueadores, IECAs, antagonistas del calcio, medicamentos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), trombolíticos, heparinas (no fraccionada y heparina de bajo peso molecular), antagonistas de la GPllb/llla, antiepilépticos y terapia de reemplazo hormonal, y no se encontraron evidencias de interacciones adversas clínicamente significativas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: A la fecha, no se ha descrito alteración alguna en pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Clopidogrel no dio lugar a efectos carcinogénicos cuando fue administrado a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas en dosis de 100 mg/kg/día, los cuales son equivalentes a exposiciones plasmáticas >25 veces a las que se observan en humanos con la dosis diaria recomendada de 75 mg. Clopidogrel ha sido evaluado en estudios de genotoxicidad in vitroe in vivoy no se han encontrado pruebas de actividad genotóxica. Se observó que clopidogrel no provocó efecto alguno sobre la fertilidad en ratas macho y hembra o en conejos (con dosis equivalentes a 52 veces la dosis recomendada en humanos, en base a mg/m2).

Dosis y vía de administración: IM reciente, EVC reciente o enfermedad arterial periférica establecida:la dosis diaria recomendada de PLAVIX®es de 75 mg. Síndrome coronario agudo: para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/infarto del miocardio sin elevación del ST) se debe iniciar clopidogrel con una dosis de carga única de 300 mg, y continuar con una dosis de 75 mg una vez al día. Se debe iniciar y continuar con ácido acetilsalicílico (desde 75 hasta 325 mg una vez al día) en combinación con clopidogrel. En el estudio CURE, a la mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo, también se les administró heparina en la fase aguda. Para pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez al día, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico, con o sin trombolíticos. Se puede comenzar con o sin una dosis de carga de clopidogrel (en el estudio CLARITY se emplearon 300 mg). PLAVIX®se puede administrar con o sin alimentos. Vía de administración: oral. Poblaciones especiales: niños: no se han determinado ni la seguridad ni la eficacia en niños. Ancianos:no es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos. Insuficiencia hepática:no es necesario ajustar la dosis (ver Precauciones generales). Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis (ver Precauciones generales).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis de clopidogrel puede producir prolongación del tiempo de sangrado y las complicaciones subsecuentes por el sangrado. Debe tomarse en consideración un tratamiento adecuado en caso de hemorragia. No se ha encontrado un antídoto específico para la actividad farmacológica de clopidogrel. En caso de ser necesaria una rápida corrección para la prolongación del tiempo de sangrado, una transfusión plaquetaria puede revertir los efectos de clopidogrel.

Presentación(es): Caja con 14, 28 o 56 tabletas de 75 mg en envase de burbuja. Caja con 4 o 30 tabletas de 300 mg en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo ni la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Sanofi-Aventis de México S.A. de C.V. Oficinas: Av. Universidad No. 1738,04000, Coyoacán, México, D.F. Planta: Acueducto del Alto Lerma No. 2 Zona Industrial Ocoyoacac, 52740 Ocoyoacac, Edo. de México. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 474M98 SSA IV.

Clave de IPPA: 083501414B0003

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