APROVASC

Denominación genérica: Irbesartán, amlodipino.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene:Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de hipertensión arterial esencial.

APROVASC®está indicado en pacientes adultos hipertensos cuya presión sanguínea no ha podido ser adecuadamente controlada con monoterapia de irbesartán o de amlodipino.

Farmacocinética y farmacodinamia: Las propiedades farmacodinámicas de cada fármaco, irbesartán y amlodipino, proporcionan una adición de efectos antihipertensivos cuando se administran en combinación contra el efecto observado con ambos componentes por separado. Tanto el bloqueador del receptor de AT1, como el antagonista de los canales de calcio disminuyen la presión arterial reduciendo la resistencia periférica, pero el bloqueo del flujo de calcio y la reducción de la vasoconstricción por la angiotensina II son mecanismos complementarios. Irbesartán: Mecanismo de acción:El irbesartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina, participa en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere de activación metabólica para su acción. El irbesartán bloquea los efectos potentes de vasoconstricción y de secreción de aldosterona producidos por la angiotensina II mediante antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. Irbesartán no tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8,500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociación con la homeostasis cardiovascular).El irbesartán no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina-angiotensina, es decir, la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la tensión arterial y en la homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1 causado por irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles plasmáticos de renina y angiotensina II. Después de la administración de irbesartán declinan las concentraciones de aldosterona en plasma; sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio de < 0.1 mEq/L) con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre las concentraciones séricas de triglicéridos, colesterol o concentraciones de glucosa; no tiene tampoco efectos sobre el ácido úrico sérico ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico. Amlodipino: Mecanismo de acción:El amlodipino es un antagonista dihidropiridínico del calcio (antagonista de iones de calcio o bloqueador de los canales lentos) que inhibe la entrada de los iones de calcio y la afluencia transmembrana de estos iones tanto en el músculo liso cardiaco como en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado el mecanismo preciso por el cual amlodipino alivia los síntomas de la angina sin embargo, amlodipino reduce la carga isquémica total a través de las siguientes dos acciones: El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, y de esta manera reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual funciona el corazón. Puesto que el ritmo cardiaco permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo miocárdico de energía y los requerimientos de oxígeno. El mecanismo de acción de amlodipino probablemente involucra también dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en zonas de isquemia como normales. Esta dilatación incrementa el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina variante o de Prinzmetal). En pacientes con hipertensión, la administración de una dosis diaria produce reducciones significativas de la presión arterial, tanto en posición de pie como supina durante un periodo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es característica de la administración de amlodipino. En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez al día, incrementa el tiempo total de ejercicio, el tiempo para la aparición de la angina y el tiempo en el que se presenta una depresión de 1 mm en el segmento ST. Además, disminuye tanto la frecuencia de los ataques de angina como el consumo de tabletas de nitroglicerina.El amlodipino no ha sido asociado con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos del plasma, y es adecuado para usarse en pacientes con asma, diabetes y gota.Propiedades farmacocinéticas:Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, con niveles sanguíneos máximos entre 6 a 12 horas posteriores a la administración de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta es de 64 a 90%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 L/kg. Estudios in vitrohan demostrado aproximadamente 97.5% de amlodipino circulante asociado a proteínas plasmáticas. La absorción de amlodipino no se afecta por el consumo de alimentos.La vida media de eliminación terminal plasmática es alrededor de 35 a 50 horas en consistencia con la dosificación una vez al día. El amlodipino se metaboliza ampliamente por el hígado con formación de metabolitos inactivos, 10% del compuesto original y 60% como metabolitos excretados en la orina. Uso en ancianos:El tiempo para obtener las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar entre pacientes ancianos y jóvenes. La eliminación de amlodipino tiende a disminuir dando como resultado elevaciones en el ABC y en la vida media de eliminación en pacientes ancianos. Los incrementos en el ABC y en la vía media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ocurrieron conforme a lo esperado en este grupo de edad. Pacientes pediátricos:Se ha realizado un estudio farmacocinético en 74 niños hipertensos de entre 12 meses a 17 años de edad (con 34 pacientes de 6 a 12 años de edad y 28 pacientes de 13 a 17 años de edad) recibiendo dosis de amlodipino entre 1.25 y 20 mg administrados una vez al día o dos veces al día. En los niños de 6 a 12 años de edad y en los adolescentes de 13-17 años, la depuración oral típica (CL/F) fue de 22.5 y 27.4 L/h, respectivamente, en el género masculino, y 16.4 y 21.3 L/h, respectivamente, en el género femenino. Se observó una gran variabilidad en la exposición entre las personas. Los datos reportados en niños de menos de 6 años son limitados. Combinación irbesartán/amlodipino:La administración concurrente de irbesartán y amlodipino, ya sea en una tableta de combinación de dosis fijas o la combinación de dosis libre, no tiene influencia en la biodisponibilidad de los componentes individuales.Las tres combinaciones de dosis fija de irbesartán y amlodipino (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libre (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg) tanto en términos de velocidad como de grado de absorción.Cuando se administra por separado o concomitantemente en los niveles de dosis de 300 mg y 10 mg, el tiempo hasta las concentraciones pico promedio en plasma de irbesartán y amlodipino permanece inalterado, es decir, 0.75-1 hora y 5 horas, respectivamente, después de la administración. Del mismo modo, Cmáx. y ABC están en el mismo rango dando como resultado una biodisponibilidad relativa de 95% para irbesartán y 98% para amlodipino cuando se administran en conjunto.Los valores promedio de vida media para irbesartán y amlodipino, administrados solos o en combinación, son similares: 17.6 horas contra 17.7 para irbesartán y 58.5 horas contra 52.1 horas para amlodipino. La eliminación de irbesartán y amlodipino es inalterada cuando los fármacos se administran solos o concomitantemente.La farmacocinética de ambos fármacos parece ser lineal en el rango de dosis administradas en conjunto (es decir, entre 150 mg y 300 mg para irbesartán y entre 5 mg y 10 mg para amlodipino).Pacientes pediátricos:No hay información disponible para la combinación de dosis fija.Eficacia clínica/estudios clínicos.Las evidencias clínicas de la eficacia de la combinación de dosis fija de irbesartán y amlodipino deriva de dos estudios:I-ADD e I-COMBINE. Ambos fueron multicéntricos, prospectivos, aleatorizados, abiertos, de grupos paralelos, con evaluación enmascarada de los criterios de valoración. Los estudios se realizaron en pacientes con hipertensión esencial establecida, no controlados [presión arterial sistólica (PAS) media ≥ 145 mm Hg] después de por lo menos 4 semanas de tratamiento con irbesartán 150 mg (I-ADD) o amlodipino 5 mg (I-COMBINE).Ambos estudios consistieron en tres periodos de tratamiento, A, B y C. Durante el Periodo A todos los pacientes recibieron amlodipino 5 mg o irbesartán 150 mg, una vez por día por 7 a 10 días. Al final del Periodo A, si la PAS media de un paciente era < 135 mm Hg el paciente era retirado del estudio respectivo.En el estudio I-ADD, los pacientes (n = 325) fueron aleatorizados después del Periodo A para recibir irbesartán 150 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 150 mg/5 mg una vez por día durante 5 semanas (Periodo B). En la Semana 5, las dosis se aumentaron (titulación forzada) a irbesartán 300 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán amlodipino de 300 mg/5 mg una vez por día, y se continuó por 5 semanas.En el estudio I-COMBINE, los pacientes (n = 290) fueron aleatorizados después del Periodo A para recibir amlodipino 5 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 150 mg/5 mg una vez por día durante 5 semanas (Periodo B). En la Semana 5, las dosis se aumentaron (titulación forzada) a amlodipino 10 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán amlodipino de 150 mg/10 mg una vez por día y se continuó por 5 semanas (Periodo C).En el estudio I-ADD, el criterio de valoración primario fue el cambio en la PAS medida en el domicilio en la Semana 10. En el estudio I-COMBINE, el criterio de valoración primario fue el cambio en la PAS medida en el domicilio en la semana 5. Los criterios de valoración secundarios fueron la presión diastólica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presión arterial realizadas en el consultorio (MPAC), así como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS medida en el domicilio < 135 mm Hg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio < 135 mm Hg y media de PAD medida en el domicilio < 85 mm Hg) en la Semana 10 para ambos estudios.Los resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de la combinación de dosis fija con respecto a amlodipino o el irbesartán solos.

Contraindicaciones: Debido a la presencia tanto de irbesartán, como de amlodipino, APROVASC®está contraindicado en: Hipersensibilidad tanto a las sustancias activas o a cualquier componente de la formulación.Hipersensibilidad a las dihidropiridinas.Choque cardiogénico, estenosis aórtica clínicamente significativa, angina inestable (excluyendo angina de Prinzmetal).Embarazo y lactancia (ver Advertencias y Restricciones durante el embarazo y la lactancia).No coadministrar APROVASC®con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada a severa (Índice de filtración glomerular [IFG]) < 60 mL/min/1.73 m2).No coadministrar APROVASC®con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) en pacientes con nefropatía diabética.

Precauciones generales: Bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA):El bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona con la combinación de APROVASC®con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o con aliskiren no se recomienda debido a que existe un incremento en el riesgo de hipotensión, hipercaliemia y cambios en la función renal en comparación con la monoterapia. El uso de APROVASC®en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (Índice de filtración glomerular [IFG] < 60 mL/min/1.73 m2).Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones o pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa), el tratamiento con otros fármacos que afecten este sistema se ha asociado con oliguria y/o elevación progresiva de azoados y raramente con insuficiencia renal aguda y/o muerte. No se puede excluir la posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista de los receptores de angiotensina II, incluyendo irbesartán.Uso pediátrico:No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.Uso geriátrico:En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluidos los que están en terapia con diuréticos), o con función renal comprometida, la coadministración de AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, puede producir un deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles. Se debe monitorear la función renal periódicamente en los pacientes que reciben periódicamente tratamiento con irbesartán y AINEs. El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de angiotensina II, puede ser atenuado por los AINEs incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.Hipotensión: pacientes con depleción de volumen:La depleción de volumen y/o sodio debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con APROVASC®o considerar el inicio del tratamiento con la dosis más baja posible.Daño hepático:Como sucede con otros antagonistas de calcio, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con función hepática alterada y no se han establecido recomendaciones de dosis en ellos. Por lo tanto, debe administrarse APROVASC®con precaución en estos pacientes.Crisis Hipertensivas:No se ha establecido la seguridad y la eficacia de APROVASC®en el tratamiento de crisis hipertensivas.Litio:El uso concomitante de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II y los bloqueadores de los canales de Calcio puede reducir la depuración renal de Litio y el aumento de los niveles en suero que pueden llegar a niveles tóxicos. Monitorear los niveles de litio en pacientes que están recibiendo APROVASC®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. APROVASC®está contraindicado durante el embarazo. APROVASC®no debe administrarse en mujeres con riesgo potencial de embarazo a menos que se estén usando medidas anticonceptivas efectivas. Si el embarazo se presenta durante el tratamiento con APROVASC®, éste deberá suspenderse tan pronto como sea posible (ver Contraindicaciones y Advertencias).Lactancia:APROVASC®está contraindicado en la lactancia (ver Contraindicaciones).Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal:No obstante que no se tiene experiencia con irbesartán en mujeres embarazadas, se ha reportado que la exposición del producto de la gestación a los inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas, durante el segundo y tercer trimestres, causa lesiones y muerte del feto. Por lo tanto, al igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, APROVASC®no debe administrarse durante el embarazo. Cuando el embarazo se detecta durante el tratamiento, APROVASC®debe suspenderse tan pronto como sea posible.

Reacciones secundarias y adversas: Eventos adversos:Debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones variables amplias, el grado de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no puede ser directamente comparado a estudios clínicos con otros medicamentos, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica.En los estudios clínicos que compararon la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino con la monoterapia con irbesartán o amlodipino, los tipos e incidencias de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares a los observados en los primeros estudios clínicos sobre monoterapia y en los informes post-comercialización. El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema periférico, asociado principalmente con amlodipino (véase la tabla 3). Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencias de CIOMS, cuando corresponda:Muy frecuente ≥ 10%; frecuente ≥ 1% y < 10%; infrecuente ≥ 0,1 y < 1%; rara ≥ 0,01 y < 0,1%; muy rara < 0,01%, Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Para la combinación irbesartán y amlodipino:Basándose en un estudio farmacocinético donde se administraron irbesartán y amlodipino solos o en combinación, no existe ninguna interacción farmacocinética entre el irbesartán y amlodipino.No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con APROVASC®y otros fármacos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se presentaron cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio en estudios clínicos controlados en pacientes hipertensos. No se requiere un control especial de los parámetros de laboratorios en pacientes con hipertensión esencial que reciben tratamiento.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Irbesartán:No se observó evidencia de carcinogenicidad cuando se administró irbesartán en dosis hasta de 500/1,000 mg/kg/día en ratas (machos/hembras, respectivamente) y 1,000 mg/kg/día a ratones durante dos años. Estas dosis produjeron una exposición sistémica 4-25 veces (ratas) y 4-6 veces (ratones) mayor que la exposición en humanos que recibieron 300 mg diarios.Irbesartán no fue mutagénico en una batería de pruebas in vitro(prueba microbiana de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocito de rata, ensayo de mutación de gen prematuro en célula de mamífero V79). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para inducción de aberraciones cromosómicas (ensayo de linfocito humano, in vitro; estudio de micronúcleo de ratón, in vivo).La fertilidad y el funcionamiento de la reproducción no fueron afectadas en estudios de ratas machos y hembras, aun con dosis que causan alguna toxicidad en los padres (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en la cantidad de cuerpos lúteos, de implantes o de fetos vivos. Irbesartán no afectó la sobrevida, el desarrollo ni la reproducción de la descendencia.A dosis de 50 mg/kg/día y mayores se observaron efectos transitorios (incremento de la cavitación de la pelvis renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en los fetos de ratas, los cuales se resolvieron después del nacimiento. En conejos se observó mortalidad materna, aborto y resorción fetal temprana, con dosis de 30 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos de otro tipo en la rata ni en el conejo. Amlodipino:Carcinogénesis:Ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta por dos años, a concentraciones calculadas para proveer niveles de dosificación diaria de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (para ratones, similar a, y para ratas lo doble* la máxima dosis clínica recomendada de 10 mg en una base de mg/m2) fue cercana a la dosis máxima tolerada para ratones pero no para ratas.Mutagénesis:Estudios de mutagenicidad no revelaron ningún efecto relacionado a amlodipino a nivel de genes o cromosomas.Infertilidad:No hubo ningún efecto en la fertilidad en ratas tratadas con amlodipino (machos por 64 días y hembras 14 días antes del apareamiento) a dosis hasta de 10 mg/kg/día (8 veces* la máxima dosis humana recomendada de 10 mg en una base de mg/m2).* Basado en un paciente de 50 kg.

Dosis y vía de administración: La dosis usual, inicial y de mantenimiento de APROVASC®es de una tableta una vez al día. Se puede administrar con o sin los alimentos.APROVASC®debe administrarse en pacientes cuya presión arterial no esté controlada en forma adecuada en la monoterapia con irbesartán o amlodipino o para la continuación del tratamiento para pacientes que reciben irbesartán y amlodipino como tabletas separadas. La dosis debe individualizarse basándose en la respuesta a la terapia con componentes individuales y la respuesta antihipertensiva requerida. La dosis máxima recomendada de APROVASC®es 300 mg/10 mg al día.El tratamiento se debe ajustar de acuerdo con la respuesta de la tensión arterial.Pacientes pediátricos:La seguridad y eficacia de APROVASC®no ha sido establecida.Ancianos y pacientes con deterioro renal:Por lo general no es necesario reducir la dosificación en los ancianos ni en los pacientes con deterioro de la función renal (independientemente del grado).Pacientes con deterioro de la función hepática:Debido a la presencia de amlodipino, APROVASC®debe ser administrado con precaución (ver Precauciones generales).Para administración oral.APROVASC®se puede administrar con alimentos o en ayunas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con adultos expuestos a dosis hasta de 900 mg/día de irbesartán por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación con irbesartán. La información disponible de la sobredosis de amlodipino sugiere que pudiera resultar en una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. La marcada y probablemente prolongada hipotensión sistémica y el choque con pronóstico fatal han sido reportados. Se debe hacer un monitoreo estrecho del paciente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.Las medidas sugeridas incluyen lavado gástrico. La administración de carbón activado a individuos sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino 10 mg ha demostrado una disminución significativa de la absorción de amlodipino.Como amlodipino está altamente unido a proteínas e irbesartán no se remueve del organismo con la hemodiálisis, la hemodiálisis no parece brindar ningún beneficio.Si la sobredosis masiva se presenta, inicie monitoreo cardiorrespiratorio activo. La medición frecuente de la presión arterial es esencial. La hipotensión clínicamente significativa debido a sobredosis de amlodipino necesita un soporte cardiovascular activo incluyendo elevación de extremidades y vigilancia del volumen circulante y el gasto urinario. Un vasoconstrictor puede ayudar a restaurar el tono vascular y la presión sanguínea cuando no exista contraindicación para su uso.El gluconato de calcio intravenoso podría ser de beneficio para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Presentaciones: Caja de cartón con 14 ó 28 tabletas en envase de burbuja. 150 mg de Irbesartán y 5 mg de Amlodipino.150 mg de Irbesartán y 10 mg de Amlodipino.300 mg de Irbesartán y 5 mg de Amlodipino.300 mg de Irbesartán y 10 mg de Amlodipino.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:[email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V. Acueducto del Alto Lerma No. 2 Zona Industrial Ocoyoacac 52740, Ocoyoacac, México

Número de registro del medicamento: 180M2011, SSA IV