CIPRO XR

Denominación genérica: Ciprofloxacino.

Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido de liberación prolongada contiene: clorhidrato de ciprofloxacino 500 mg y 1 g equivalente a 287,5 mg y 575 mg como base. Ciprofloxacino micronizado 500 mg y 1 g equivalente a 212,5 mg y 425 mg como base. Excipiente c.b.p. 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: Adultos: CIPRO®XR comprimidos de liberación prolongada 500 mg: infecciones agudas no complicadas del tracto urinario (cistitis aguda). CIPRO®XR comprimidos de liberación prolongada 1g: infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo pielonefritis aguda no complicada. Según investigaciones in vitro, los siguientes patógenos pueden considerarse sensibles: E. coli, Shigella spp, Salmonella spp, Citrobacter spp, Klesbsiellaspp, Enterobacterspp, Serratia spp, Hafnia spp, Edwardsiella spp, Proteus spp(indol-positivo e indol negativo),Providencia spp., Morganella spp, Yersinia spp.; Vibrio spp., Aeromonas spp, Plesiomonas spp, Pasteurella spp, Haemophilus spp, Campylobacter spp, Pseudomonas spp, Legionella spp, Moraxella spp, Acinetobacter spp, Brucella spp, Staphylococcus spp, Listeria spp, Corynebacterium spp, Chlamydiaspp. Ciprofloxacino ha demostrado ser activo frente a Bacillus anthracis, tanto in vitrocomo al utilizar niveles séricos como marcador substituto. Los siguientes patógenos presentan grados variables de sensibilidad: Gardnerella sp, Flavobacterium sp, Alcaligenes sp, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, estreptococos del grupo viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosisy Mycobacterium fortuitum. Los siguientes patógenos suelen ser resistentes: Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides. Salvo algunas excepciones, los anaerobios resultan moderadamente sensibles, p. ej., Peptococcus sp., Peptostreptococcusresistentes, p. ej. Bacteroides. Treponema pallidumno es sensible a CIPRO®XR.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: los comprimidos de CIPRO®XR están formulados para liberar el fármaco a una tasa menor comparada con las tabletas convencionales. Aproximadamente 35% de la dosis es contenida como componente de liberación inmediata, mientras que 65% restante de la dosis se contiene en una matriz de liberación lenta. Los comprimidos de CIPRO®XR están diseñados para liberar el total de la dosis antes que la misma alcance la porción distal del intestino delgado. La farmacocinética de CIPRO®XR no se altera al administrarlas conjuntamente con alimentos. a) Cipro®XR (500 mg y 1 g): Después de la administración oral de CIPRO®XR 500 mg y CIPRO®XR 1 g, el fármaco es rápido y casi totalmente absorbido. El área bajo la curva (ABC) después de la administración única es 7,24 mg*h/l y 15,3 mg*h/l respectivamente. La concentración plasmática máxima es 1,42 mg/l y 2,70 mg/l respectivamente, y se obtiene entre 1 y 4 horas después de la dosificación. En estado estacionario la biodisponibilidad relativa es de aproximadamente 97% (IC90%: 89-107%) y 98% (I.C.90%:91-105) respectivamente, indicando equivalencia de ambas formulaciones con respecto a la exposición sistémica al compararla con la dosis equipotente administrada como tratamiento estándar de 250 mg y 500 mg dos veces al día respectivamente. La exposición al fármaco en términos de ABC en estado estacionario es aproximadamente 7,77 mg*h/l para 500 mg y 16 mg*h/l para 1 g. La vida media de eliminación es de aproximadamente 5 horas. La fase de equilibrio a través de las concentraciones séricas de ciprofloxacino al término del intervalo de dosificación (C24ss) es 0,033 mg/l para CIPRO®XR 500 mg y 0,087 mg/l para CIPRO®XR 1 g. No se observa acumulación del fármaco en estado estacionario. La dosis única representativa y las concentraciones en orina en estado estacionario de ciprofloxacino (mg/l) después de una administración al día de CIPRO XR®500 mg y CIPRO®XR 1g se presentan en la siguiente tabla:

Distribución: la unión a proteínas de ciprofloxacino es baja (20-30%) y el fármaco está ampliamente presente en plasma ampliamente en forma no ionizada. Ciprofloxacino puede difundir libremente hacia el espacio extravascular. El amplio volumen de distribución en estado estacionario de 2-3 l/kg de peso corporal, muestra que ciprofloxacino penetra en los tejidos dando concentraciones que claramente exceden los niveles séricos correspondientes. Metabolismo: se han reportado concentraciones pequeñas de 4 metabolitos identificados como: desentileneciprofloxacino (M1) sulfociprofloxacino (M2) oxociprofloxacino (M3) y formilciprofloxacino (M4). Los metabolitos M1a M3muestran actividad bactericida comparable o inferior al ácido nalidíxico. El metabolito M4, con la menor concentración, es equivalente a norfloxacino con relación a su actividad antimicrobiana. Eliminación: ciprofloxacino es excretado sin cambios por vía renal y no renal, aunque en esta última en menor proporción.

La excreción renal es 0,18-0,3 l/h/kg y la depuración total corporal es 0,48-0,60 l/h/kg. Ciprofloxacino se excreta por filtración glomerular y secreción tubular. La excreción no renal de ciprofloxacino se debe principalmente a la secreción transintestinal activa así como por metabolismo. El 1% de la dosis es excretado en bilis. Ciprofloxacino se encuentra en la bilis en concentraciones altas. Farmacodinamia: Ciprofloxacino es un fármaco bactericida y su mecanismo de acción es mediante la inhibición de ADN girasa interfiriendo en la fase de replicación bacteriana y en el superenrollamiento negativo del genoma bacteriano. Ciprofloxacino es eficaz in vitro,contra patógenos gramnegativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa; es también efectivo contra grampositivos como Staphylococcus spp y Streptococcus spp. Los anaerobios son generalmente menos susceptibles. Ciprofloxacino tiene acción bactericida, no solo en la fase de proliferación, sino también en la fase de reposo. Durante la fase de proliferación de la bacteria ocurre un enrollamiento y un desenrollamiento segmentario de los cromosomas. Una enzima llamada ADN girasa juega una parte decisiva en este proceso. Ciprofloxacino inhibe a esta ADN girasa de manera que detiene el metabolismo bacteriano, ya que la información vital no se puede leer del cromosoma bacteriano. La resistencia a ciprofloxacino se desarrolla lentamente y en etapas (del tipo de pasos múltiples). El desarrollo de la resistencia mediada por plásmidos que ocurre con antibióticos b-lactámicos, aminoglucósidos y tetraciclinas no se ha observado con ciprofloxacino. Es de interés clínico que la bacteria que porta al plásmido es también completamente sensible a ciprofloxacino. La frecuencia de resistencia adquirida frente a una determinada especie varia en función de la región geográfica y el tiempo. Por ello conviene disponer de información local sobre la resistencia de los microorganismos, sobre todo si se tratan infecciones graves. La información anterior sólo da una idea aproximada de la probabilidad de que un microorganismo sea sensible o no al ciprofloxacino.

Contraindicaciones: CIPRO®XR está contraindicado en casos de hipersensibilidad conocida o sospechada a ciprofloxacino o a otras quinolonas o a cualquiera de los excipientes. La administración concomitante de Ciprofloxacino y tizanidina está contraindicada debido a que puede ocurrir incremento no deseable en las concentraciones plasmáticas de tizanidina asociado a un incremento clínicamente relevante de las reacciones adversas inducidas por esta misma (hipotensión, somnolencia e insomnio).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: CIPRO®XR no debe prescribirse a mujeres embarazadas o en período de lactancia debido a que no se dispone de experiencia sobre la seguridad del fármaco en estos grupos de pacientes y, de acuerdo a estudios en animales, no es posible descartar la posibilidad de que el fármaco ocasione lesiones en el cartílago articular de organismos inmaduros. Los estudios en animales no han demostrado evidencia alguna de efectos teratogénicos (malformaciones).

Precauciones generales: a) CIPRO®XR comprimidos 1g: los pacientes con función renal alterada (depuración de creatinina ≤30 ml/min/1,73 m2o concentración de creatinina sérica ≥2,0 mg/100 ml) deberán recibir CIPRO®XR 500 mg/día y no se deberá administrar CIPRO®XR 1 g. b) CIPRO®XR (comprimidos de liberación prolongada 500 mg y 1 g): uso pediátrico: al igual que otros fármacos de esta clase, se ha visto que ciprofloxacino causa alteración en las articulaciones que soportan peso en animales inmaduros. En el análisis de los datos de seguridad disponibles del uso de ciprofloxacino (comprimidos, suspensión o solución inyectable) en pacientes menores de 18 años, la mayoría de ellos con fibrosis quística, no se documentaron indicios de lesiones articulares o cartilaginosas relacionadas con el fármaco. No se recomienda el uso de CIPRO®XR en pacientes menores de 18 años (ver INDICACIONES TERAPEUTICAS). Citocromo P-450: Ciprofloxacino es un inhibidor moderado del complejo enzimático del Citocromo P-450 (CYP 450) 1A2. Se deberá tener especial cuidado cuando se administren otros medicamentos concomitantemente que sean metabolizados por la misma vía enzimática (p. ej., teofilina, metilxantina, cafeína, duloxetina) pudiéndose observar incremento en las concentraciones plasmáticas y efectos secundarios específicos debido a la inhibición de su depuración metabólica causada por ciprofloxacino. Sistema gastrointestinal: en el caso de diarrea grave y persistente, durante o después del tratamiento, debe consultarse al médico, debido a que este síntoma puede enmascarar una enfermedad intestinal grave (colitis pseudomembranosa que amenaza la vida) que requiere tratamiento urgente. En tal caso, se debe interrumpir el tratamiento con ciprofloxacino e iniciar terapia adecuada (p. ej., vancomicina, por vía oral, 4x250 mg/día). Están contraindicados los fármacos antiperistálticos. Puede producirse incremento temporal de transaminasas, fosfatasa alcalina o ictericia colestática, especialmente en pacientes con lesión hepática previa. Sistema nervioso: en pacientes con convulsiones o pacientes que han sufrido de alteraciones del sistema nerviosos central (p. ej., disminución del umbral convulsivo, antecedentes de convulsiones, reducción del flujo sanguíneo cerebral, función cerebral alterada o enfermedad vascular cerebral), ciprofloxacino sólo debe utilizarse cuando los beneficios del tratamiento excedan los riesgos, debido a que estos pacientes están en riesgo de desarrollar reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central. En algunos casos, las reacciones en el sistema nervioso central se producen desde la primera administración de ciprofloxacino. El paciente depresivo o psicótico puede excepcionalmente llegar incluso a autolesionarse. En estos casos, debe interrumpirse el tratamiento con ciprofloxacino e informar inmediatamente al médico tratante. Hipersensibilidad: en aquellos casos donde se presenta hipersensibilidad y reacciones alérgicas desde la primera administración, debe informarse inmediatamente al médico. Las reacciones anafilácticas/anafilactoides pueden evolucionar, en muy raras ocasiones, a estado de choque con riesgo para la vida del paciente, a veces desde de la primera administración. En estos casos, debe interrumpirse el tratamiento con ciprofloxacino y se requiere tratamiento médico específico (p. ej., tratamiento del choque). Sistema musculoesquelético: ante cualquier síntoma de tendinitis (p. ej., edema, dolor), debe suspenderse la administración de ciprofloxacino, evitar el ejercicio físico y consultar al médico. Se ha observado rotura del tendón (con frecuencia del tendón de Aquiles) principalmente en adultos mayores tratados previamentecon glucocorticoides. Piel y tejidos blandos: se ha demostrado que ciprofloxacino produce reacciones de fotosensibilidad. Los pacientes en tratamiento con ciprofloxacino deben evitar la exposición directa y prolongada al sol o luz ultravioleta. El tratamiento debe interrumpirse si se produce fotosensibilización (p. ej., reacciones cutáneas similares a quemaduras solares). Alteración en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: la administración de ciprofloxacino incluso a la dosis exacta prescrita, puede afectar la velocidad de reacción llegando a alterar la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Esta alteración se incrementa con la ingesta simultánea de alcohol.

Reacciones secundarias y adversas: Categoría de frecuencia: Común:≥1% a < 10%. Poco común: ≥0,1% a < 1%. Raro:≥0,01% a < 0,1%. Muy raro:< 0,01%. Infecciones e infestaciones: infecciones por Candidaspp son poco comunes. Colitis asociada a antibióticos es rara (con posible desenlace fatal en muy raras ocasiones). Alteraciones del sistema hemato/linfático: eosinofilia es poco común. Leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitosis, trombocitopenia y trombocitemia son raras. Anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia (con amenaza para la vida) y depresión de la médula ósea (con amenaza para la vida) son muy raros. Alteraciones del sistema inmune: reacción alérgica, edema/angioedema son raros. Reacción anafiláctica, choque anafiláctico y reacción de la enfermedad del suero son muy raros. Alteraciones del metabolismo y nutrición: anorexia es común. Hiperglucemia es rara. Alteraciones psiquiátricas: hiperactividad psicomotora/agitación es poco común. Confusión y desorientación, reacción de ansiedad, pesadillas, depresión y alucinaciones son raras. Reacciones psicóticas son muy raras. Alteraciones del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareo, trastornos del sueño y trastornos del sentido del gusto son poco comunes. Paresias, parestesias, hipoestesia, temblor, convulsiones y vértigo son raros. Migraña, alteraciones en la coordinación, trastornos del olfato, hiperestesia e hipertensión intracraneal son muy raras. Alteraciones de los ojos: disturbios visuales son raros. Alteraciones visuales del color son muy raras. Alteraciones del laberinto y el oído: acúfenos y pérdida de la audición son raros. Trastornos de la audición son muy raros. Alteraciones cardíacas: taquicardia es rara. Alteraciones vasculares: vasodilatación, hipotensión y síncope son raros. Vasculitis es muy rara. Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino: disnea (incluyendo condición asmática) es rara. Alteraciones gastrointestinales: náusea y diarrea son comunes. Vómito, dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia y flatulencia son poco comunes. Pancreatitis es muy rara. Alteraciones hepatobiliares: incremento transitorio de transaminasas y bilirubina son comunes. Alteración hepática transitoria, ictericia y hepatitis (no infecciosa) son raras. Necrosis hepática (muy raramente progresiva a falla hepática con amenaza para la vida) es muy rara. Alteraciones en la piel y tejido subcutáneo: exantema o rash, prurito y urticaria son comunes. Reacciones de fotosensibilidad y presencia de vesículas no específicas son raras. Petequias, eritema multiforme menor, eritema nodoso, Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica son muy raras. Alteraciones musculoesqueléticas, tejido conectivo y huesos: artralgia es común. Mialgia, artritis, hipertonía muscular y calambres son raros. Debilidad muscular, tendinitis, ruptura del tendón (predominantemente del tendón de Aquiles) y síntomas de exacerbación de miastenia gravisson muy raras. Alteraciones renales y urinarias: alteración de la función renal es poco común. Nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, hematuria y cristaluria son raros. Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: reacciones en el sitio de inyección e infusión (solamente administración intravenosa) son comunes. Dolor inespecífico, sensación de malestar general y fiebre son comunes. Edema y sudoración (hiperhidrosis) son raros. Alteraciones de la marcha son muy raras. Pruebas de laboratorio: incremento transitorio de la fosfatasa alcalina es poco común. Alargamiento del tiempo de protrombina y aumento de amilasa son raros.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La administración concomitante de ciprofloxacino (oral) con fármacos que contienen cationes multivalentes y suplementos minerales (p. ej., calcio, magnesio, aluminio o hierro), polímeros recuperadores de fosfato polimérico (p. ej., Sevelamer), sucralfato o antiácidos, y fármacos altamente amortiguadores (p. ej., antirretrovirales) que contienen magnesio, aluminio o calcio reducen la absorción de ciprofloxacino. Por lo tanto, ciprofloxacino debe ser administrado 1-2 horas antes o, por lo menos, 4 horas después de estas preparaciones. Esta restricción no aplica para fármacos que pertenecen a la clase de bloqueadores de receptores H2. Se deberá evitar la administración simultánea de ciprofloxacino y productos lácteos o bebidas reforzadas con minerales (p. ej., leche, yogurt, jugo de naranja fortificado con calcio), debido a que puede reducir la absorción del ciprofloxacino. Sin embargo, el calcio como parte de la dieta, no influye significativamente en la absorción de ciprofloxacino. La administración concomitante de ciprofloxacino y teofilina puede producir aumento indeseable en las concentraciones séricas de teofilina potencializando las reacciones secundarias de teofilina, en algunos casos con amenaza para la vida, por lo que es necesario ajustar la dosis de teofilina. Los estudios realizados en animales han demostrado que la combinación de dosis elevadas de quinolonas (inhibidores de las girasas) y determinados agentes antiinflamatorios no esteroideos (excepto el ácido acetilsalicílico) pueden provocar crisis convulsivas. Se observó aumento transitorio en la concentración sérica de creatinina cuando se administraron ciprofloxacino y ciclosporina simultáneamente, por lo que se sugiere control frecuente de los niveles de creatitina sérica (dos veces por semana) en estos pacientes. La administración simultánea de ciprofloxacino y warfarina puede intensificar el efecto de ésta última. En casos aislados, la administración concomitante de ciprofloxacino y glibenclamida puede intensificar el efecto del hipoglucemiante (hipoglucemia). El probenecid interfiere en la secreción renal del ciprofloxacino. La administración conjunta de probenecid y ciprofloxacino incrementa las concentraciones séricas de ciprofloxacino. El transporte tubular renal de metotrexato puede ser inhibido por la administración concomitante de ciprofloxacino, llevando potencialmente a incremento de los niveles plasmáticos del metotrexato. Esto puede incrementar el riesgo de reacciones tóxicas asociadas al metotrexato. Por lo tanto, deberá efectuarse monitoreo cuidadoso en pacientes con tratamiento concomitante con metotrexato y ciprofloxacino. Metoclopramida acelera la absorción del ciprofloxacino (oral) de manera que las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan con mayor rapidez. No se ha observado ningún efecto sobre la biodisponibilidad del ciprofloxacino. En un estudio clínico en sujetos sanos hubo incremento en las concentraciones séricas de tizanidina (Cmáxincrementó 7 veces, rango: 4 a 21 veces; el incremento del ABC 10 veces, rango: 6 a 24 veces) cuando se administra concomitantemente con ciprofloxacino. Asociado con el incremento de las concentraciones séricas, se observó potenciación del efecto hipotensor y sedativo. La tizanidina no debe administrarse junto con ciprofloxacino. En estudios clínicos se demostró que la administración concomitante de duloxetina con potentes inhibidores de la isoenzima 1A2 del CYP450, por ejemplo fluvoxamina, puede resultar en incremento del ABC y Cmáxde duloxetina. Aunque no se dispone de datos clínicos sobre la posible interacción con ciprofloxacino, se pueden esperar efectos similares con la administración concomitante.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede haber aumento transitorio en los niveles de aminotransferasas hepáticas y fosfatasa alcalina. En casos individuales, puede ocurrir un aumento transitorio de urea, creatinina y bilirrubina séricas, así como eosinofilia y leucopenia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios en animales no han mostrado evidencia de carcinogénesis, mutagénesis o teratogénesis, ni efectos dañinos sobre la fertilidad.

Dosis y vía de administración: Adultos: salvo opinión contraria del médico, se recomiendan las siguientes dosis diarias: CIPRO®XR (500 mg): infecciones agudas no complicadas del tracto urinario (cistitis aguda): 1 comprimido 500 mg una vez al día durante 3 días. CIPRO®XR (1 g): infecciones complicadas del tracto urinario o pielonefritis aguda no complicada: 1 comprimido 1g una vez al día durante 7-14 días. Adultos mayores: los adultos mayores deberán recibir la dosis más baja posible, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el estado de la función renal. Método de administración: vía de administración: oral. Los comprimidos deben ingerirse enteros acompañados con el equivalente a un vaso de agua (250 ml), Los comprimidos de CIPRO®XR no deben ser triturados ni partidos para su administración. Los comprimidos pueden ingerirse independientemente a la ingesta de los alimentos. Si se administra en ayunas, la sustancia activa se absorbe más rápidamente. En este caso, los comprimidos no deben ingerirse simultáneamente con productos lácteos o con bebidas fortificadas con minerales (leche, yogurt, jugo de naranja fortificado con calcio). Sin embargo, el calcio de la dieta no afecta significativamente la absorción de ciprofloxacino. Si el paciente es incapaz de ingerir los comprimidos debido a la gravedad de la enfermedad o por otros motivos, se recomienda iniciar la terapia con la forma intravenosa de Ciproxina®solución inyectable. Después de la administración intravenosa el tratamiento puede continuarse por vía oral (terapia secuencial). Duración del tratamiento: la duración del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad, la respuesta clínica y los hallazgos bacteriológicos. El tratamiento debe prolongarse durante, por lo menos, 3 días posteriores a la desaparición de la fiebre o los síntomas clínicos. Duración promedio del tratamiento: CIPRO®XR (500 mg): 3 días en infecciones agudas no complicadas del tracto urinario (cistitis agudas). CIPRO®XR (1g): 7 a 14 días en infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo pielonefritis aguda no complicada. Insuficiencia renal y hepática: adultos: a) CIPRO®XR (500 mg): No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve a severa (p. ej., depuración de creatinina ≤ a 30 ml/min/1,73 m2 o cuando la concentración de creatinina sérica es ≥2,0 mg/100 ml), incluyendo pacientes con diálisis renal o pacientes con trastornos de la función hepática. b) CIPRO®XR (1 g): 1. disfunción renal. Con depuración de creatinina entre 31-60 ml/min/1,73m², o cuando la concentración de creatinina sérica se encuentre entre 1,4 y 1,9 mg/100 ml, no se requiere ajuste de dosis. Con depuración de creatinina ≤30 ml/min/1,73m², o la concentración de creatinina sérica ≥2,0 mg/100 ml, la dosis máxima diaria debe ser de 500 mg/día para administración oral. La administración de CIPRO®XR (1g) no se recomienda en este grupo de pacientes. 2. Función renal alterada + hemodiálisis. Dosis como en 1,2 los días de diálisis y después de ésta. 3. Función renal alterada + diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPCA). Administrar Ciproxina®comprimidos: 1 x 500 mg (o 2 x 250 mg). 4. Disfunción hepática. No requiere ajuste de dosis. 5. Funciones renal y hepática alteradas. Ajuste de dosis como en 1,1 y en 1,2. Niños: no se ha estudiado la dosificación en niños con trastornos de la función renal o hepática.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En casos de sobredosificación oral, se ha reportado algunos casos toxicidad renal aguda reversible. Por lo tanto, además de las medidas de emergencia rutinarias, se recomienda monitorizar la función renal y administrar antiácidos con magnesio o calcio para reducir la absorción del ciprofloxacino. Sólo se elimina del organismo después de la hemodiálisis o diálisis peritoneal, una pequeña cantidad de ciprofloxacino ( < 10%).

Presentación(es): CIPRO®XR (500 mg): Caja con tres, cinco y siete comprimidos de 500 mg en envase de burbuja. CIPRO®XR (1 g): Caja con tres, cinco y siete comprimidos de 1 g en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Bayer Health Care AG. 51368 Leverkusen, Alemania. Acondicionado y distribuido por: Bayer de México, S.A. de C.V. Miguel de Cervantes Saavedra No. 259, Col. Granada. C.P. 11520 México, D. F.

Número de registro del medicamento: 556M2003 SSA IV.

Clave de IPPA: BEAR-063300060101733/RM2007.