BONEFOS IV

Denominación genérica: Clodronato.

Forma farmacéutica y formulación: Cada ampolleta contiene: clodronato disódico 300 mg, vehículo c.b.p. 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas. El clodronato se define químicamente como un bisfosfonato y es un análogo del pirofosfato natural. Los bisfosfonatos tienen una gran afinidad por tejidos mineralizados como el hueso. In vitro inhiben la precipitación del fosfato cálcico, bloquean su transformación en hidroxiapatita, retrasan la agregación de los cristales de apatita en cristales de mayor tamaño y retardan la disolución de estos cristales. Sin embargo, el principal mecanismo de acción del clodronato es la inhibición de la resorción ósea por parte de los osteoclastos. El clodronato inhibe la resorción ósea inducida de varias formas. En ratas en crecimiento, esta inhibición de la resorción ósea con dosis elevadas de clodronato provoca un ensanchamiento de las metáfisis de los huesos largos. En ratas ovariectomizadas, la resorción ósea se inhibe con dosis tan bajas como 3 mg/kg administradas subcutáneamente una vez a la semana. En dosis farmacológicas, el clodronato previene la reducción de la resistencia del hueso. Su eficacia farmacológica se ha demostrado en diferentes modelos experimentales preclínicos de osteoporosis, incluido el déficit de estrógenos. Se ha demostrado que el clodronato inhibe de manera dosis-dependiente la resorción ósea y no afecta negativamente a la mineralización ni a otros aspectos cualitativos del hueso. El clodronato también inhibe la resorción ósea en la osteodistrofia renal experimental. En los humanos, la capacidad del clodronato para inhibir la resorción ósea se ha establecido en estudios histológicos, cinéticos y bioquímicos. Sin embargo, no se conocen por completo los mecanismos de esa inhibición. El clodronato suprime la actividad de los osteoclastos, reduciendo la concentración sérica de calcio y la excreción urinaria de calcio e hidroxiprolina. El clodronato previene la pérdida ósea de la cadera y la columna lumbar que se asocia al cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas. No se han observado efectos sobre la mineralización ósea normal en los humanos cuando el clodronato se administra en monoterapia a dosis que inhiben la resorción ósea. En pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple se ha observado una disminución del riesgo de fracturas. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: al igual que ocurre con otros bisfosfonatos, la absorción gastrointestinal del clodronato es baja, aproximadamente del 2%. Se absorbe rápidamente, y tras una dosis oral única la concentración sérica máxima se alcanza en 30 minutos. Debido a la alta afinidad del clodronato por el calcio y otros cationes divalentes, su absorción es despreciable cuando se administra con alimentos o fármacos que contienen cationes divalentes. En un estudio en el que se administró clodronato 2 horas antes del desayuno como tratamiento de referencia, su biodisponibilidad disminuyó al reducir el intervalo entre la dosis y el desayuno a 1 hora ó 0.5 horas, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (biodisponibilidad relativa del 91% y del 69%, respectivamente). Además, existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual en la absorción gastrointestinal del clodronato. A pesar de esta gran variabilidad intraindividual en la absorción del clodronato, durante el tratamiento a largo plazo la exposición al clodronato permanece constante. Distribución y eliminación: el clodronato se une poco a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es de 20-50 litros. Su eliminación del suero se produce en dos fases claramente diferenciadas; la fase de distribución, con una vida media de unas 2 horas, y la fase de eliminación, que es muy lenta porque el clodronato se une fuertemente al hueso. La eliminación tiene lugar sobre todo a través de los riñones. Aproximadamente el 80% del clodronato abosorbido se detecta en orina a los pocos días. La sustancia unida al hueso (casi un 20% de la cantidad absorbida) se excreta más lentamente, y la depuración renal es aproximadamente un 75% de la depuración plasmática. Características en los pacientes: el clodronato afecta a los huesos, por lo que no existe una relación clara entre sus concentraciones plasmáticas o sanguíneas y sus efectos terapéuticos o las reacciones adversas al fármaco. Salvo la insuficiencia renal, que reduce la depuración renal del clodronato, el perfil farmacocinético no es afectado por ningún factor relacionado con la edad, con el metabolismo del fármaco o con otras situaciones patológicas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a los bisfosfonatos. Tratamiento concomitante con otros bisfosfonatos.

Precauciones generales: Debe asegurarse una ingestión adecuada de líquidos durante el tratamiento con clodronato. Esto resulta especialmente importante cuando se administra el clodronato en infusión intravenosa y a pacientes con hipercalcemia o insuficiencia renal. El clodronato debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La administración por vía intravenosa de dosis notablemente superiores a las recomendadas puede dar lugar a daño renal severo, especialmente si la velocidad de infusión es demasiado alta.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Aunque en los animales el clodronato atraviesa la barrera placentaria, se desconoce si en el ser humano se excreta en la leche materna o si llega al feto. Además, se desconoce si puede causar daños fetales o afectar la reproducción en los seres humanos. Por lo tanto, no debe administrarse clodronato a mujeres embarazadas o lactantes, salvo que los beneficios terapéuticos superen claramente los posibles riesgos.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas que se registran con mayor frecuencia son náuseas, vómitos y diarrea, que afectan aproximadamente a un 10% de los pacientes; estas reacciones suelen ser leves y ocurren más frecuentemente con las dosis más elevadas. Estas reacciones adversas pueden aparecer tanto con el tratamiento oral como con el tratamiento intravenoso, aunque la frecuencia de aparición puede ser distinta. Alteraciones metabólicas y nutricionales. Frecuente:hipocalcemia asintomática. Rara:hipocalcemia sintomática. Se han observado niveles séricos elevados de hormona paratiroidea asociados usualmente a la reducción de la concentración sérica de calcio. Se han observado cambios en las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina. En los pacientes con enfermedad diseminada, las metástasis hepáticas y óseas también pueden ocasionar una elevación de la fosfatasa alcalina. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales.Muy raras:deterioro de la función respiratoria en pacientes con asma sensible a la aspirina. Reacciones de hipersensibilidad que se manifiesta en forma de trastornos respiratorios: Alteraciones gastrointestinales: Frecuentes:náuseas, vómitos y diarrea, que habitualmente son leves. Alteraciones hepatobiliares: Frecuentes:elevación de aminotransferasas, usualmente dentro del rango de la normalidad. Raras:elevación de aminotransferasas más de dos veces por encima del límite de la normalidad, sin deterioro asociado de la función hepática. Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Raras:reacciones cutáneas que se ajustan al cuadro de reacción cutánea por hipersensibilidad. Alteraciones renales y urinarias: Raras:deterioro de la función renal (elevación de la creatinina sérica y proteinuria), daño renal severo, especialmente tras la infusión intravenosa rápida de dosis elevadas de clodronato.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Está contraindicado el uso concomitante de otros bisfosfonatos. Se ha informado que el clodronato se asocia a disfunción renal cuando se administra simultáneamente con analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente con diclofenaco. Deben extremarse las precauciones cuando se administre el clodronato con aminoglucósidos, por el aumento del riesgo de hipocalcemia. Se ha informado que el uso concomitante de fosfato de estramustina con clodronato aumenta las concentraciones séricas de fosfato de estramustina hasta en un 80%. El clodronato forma complejos poco solubles con cationes divalentes. Por ello, la administración simultánea de alimentos o fármacos que contienen cationes divalentes, como los antiácidos o los preparados con hierro, reduce significativamente la biodisponibilidad del clodronato.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No existe evidencia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad aguda. En los estudios de dosis única en ratones y ratas se han obtenido los siguientes valores de DL50. Administración intravenosa. 160 mg/kg (ratón). 120 mg/kg (rata). En ratones y ratas, la toxicidad se manifiesta clínicamente en forma de reducción de la actividad motora, convulsiones, pérdida de conocimiento y disnea. En cerdos enanos, la dosis intravenosa de 240 mg/kg resultó tóxica tras dos o tres administraciones, probablemente debido a hipocalcemia. Tolerancia sistémica: se han realizado estudios de toxicidad por administración repetida con una duración de 2 semanas a 12 meses en ratas y cerdos enanos. En estos estudios se registraron pocas muertes. La administración intravenosa de dosis diarias de 140 a 160 mg/kg durante 1-7 días resultó letal en ratas. En cerdos enanos, una dosis intravenosa diaria de 80 mg/kg durante 7-13 días se asoció a vómitos y debilidad generalizada antes de provocar la muerte. Con dosis orales diarias de 100 a 480 mg/kg en ratas y de 800 mg/kg en cerdos enanos no se registraron muertes relacionadas con la sustancia de ensayo. En los estudios de toxicidad, el efecto del clodronato se observó en los siguientes órganos (los cambios detectados aparecen entre paréntesis): hueso (esclerosis relacionada con los efectos farmacológicos del clodronato), tracto gastrointestinal (irritación), sangre (linfopenia, efectos sobre la hemostasis), riñones (dilatación tubular, proteinuria), e hígado (elevación de las transaminasas séricas). Toxicidad reproductiva: el clodronato no causó daño fetal en los estudios realizados en animales, aunque las dosis elevadas redujeron la fertilidad de los machos. Tras administrar clodronato por vía subcutánea durante un mes a ratas recién nacidas, se detectaron alteraciones esqueléticas que semejaban la osteopetrosis, relacionadas con los efectos farmacológicos del clodronato. Potencial genotóxico, tumorigenicidad: el clodronato no ha demostrado potencial genotóxico. En los estudios en ratas y ratones no se han observado efectos tumorigénicos.

Dosis y vía de administración: El clodronato se elimina principalmente a través de los riñones. Por ello, debe asegurarse una ingestión adecuada de líquidos durante el tratamiento con clodronato. Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos. Ancianos: no hay recomendaciones posológicas especiales para los ancianos. En los estudios clínicos han participado pacientes mayores de 65 años y no se han comunicado efectos adversos específicos para este grupo de edad. Infusión intravenosa (sólo para tratamiento a corto plazo): debe garantizarse una hidratación adecuada, controlando la función renal y los niveles de calcio en suero antes del tratamiento y durante el mismo. La duración del período durante el cual se mantiene un nivel de calcio en suero aceptable desde el punto de vista clínico tras la infusión de clodronato varía considerablemente de un paciente a otro. Se puede repetir la infusión en caso necesario para controlar el nivel de calcio en suero o, alternativamente, puede ser apropiado administrar el tratamiento con clodronato por vía oral. Pacientes adultos con función renal normal: El clodronato se administra como infusión intravenosa de 300 mg (una ampolleta de 5 ml/día diluida en 500 ml de solución salina (9 mg/ml de cloruro de sodio) o solución de glucosa al 5% (50 mg/ml). La solución preparada debe infundirse durante un período mínimo de dos horas en días sucesivos hasta conseguir la normocalcemia, lo cual suele ocurrir en un plazo de cinco días. Normalmente no se debe prolongar este tratamiento más de siete días. Pacientes con insuficiencia renal: se reducirá la dosis administrada de clodronato de acuerdo al siguiente esquema:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas: tras la administración intravenosa de dosis elevadas de clodronato se han informado aumentos de la creatinina sérica y disfunción renal. Tratamiento: el tratamiento de la sobredosis será sintomático. Debe garantizarse una hidratación adecuada, controlando la función renal y los niveles de calcio en suero.

Presentación(es): Caja con 5 ampolletas de 5 ml cada una.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Jenahexal Pharma GMBH. Otto-Schott Str. 13, D-07745 Jena. Alemania. Para: Schering Oy. Finlandia. Distribuido en México por: Bayer de México, S.A. de C.V. Calz. México-Xochimilco No. 5019. 14370 México, D.F. ®Marca Reg.

Número de registro del medicamento: 629M2003 SSA IV.

Clave de IPPA: GEAR-07330060101007/RM 2007.