LEUZOTEV

Denominación genérica: Ácido zoledrónico.

Forma farmacéutica y formulación: Cada frasco ámpula contiene: Ácido zoledrónico monohidratado equivalente a 4 mg de ácido zoledrónicoAgua inyectable, c.b.p. 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: Prevención de la pérdida de masa ósea inducida por el tratamiento hormonal en pacientes con cáncer de próstata o cáncer de mama.Regulador del metabolismo óseo.Para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple y pacientes con metástasis osteolíticas documentadas provenientes de tumores sólidos, en conjunción con terapia antineoplásica estándar.Prevención de complicaciones óseas (fracturas patológicas, compresión medular, irritación o cirugía del hueso o de la hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso.Tratamiento de la hipercalcemia debida a una neoplasia maligna (HNM).Tratamiento de la enfermedad de Pager.Tratamiento profiláctico o activo de la osteoporosis en mujeres menopáusicas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas:La administración intravenosa de LEUZOTEV®se distribuye primariamente al hueso en un proceso trifásico. La vida media de distribución temprana es de 0.23 horas, la vida media de eliminación temprana es de 1.75 horas y la vida media de eliminación terminal es de 167 horas, con concentraciones plasmáticas bajas observadas hasta los 28 días posdosis. Una respuesta completa, cuando se trata al paciente de hipercalcemia por malignidad, con una sola dosis de LEUZOTEV®, se puede observar típicamente dentro de los 4 a 10 días, durando hasta 3-4 semanas.Tras comenzar la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan rápidamente y alcanzan un valor máximo hacia el final de la infusión, seguido por un descenso rápido a < 10% del máximo después de cuatro horas y a < 1% del máximo después de 24 horas, con un periodo prolongado ulterior de concentraciones muy bajas que no superan 0.1% del máximo antes de la segunda infusión de fármaco al vigésimo octavo día.No se observa acumulación de fármaco en el plasma tras la administración de dosis múltiples cada 28 días. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal.Durante las primeras 24 horas, 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo.Desde el tejido óseo se libera de nuevo muy lentamente a la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración (clearance) corporal total es de 5.04 ± 2.5 L/h, independientemente de la dosis, del sexo, de la edad, de la raza y del peso corporal.Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución de 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas con el tiempo (ABC).No se tienen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia o insuficiencia hepática.LEUZOTEV®no inhibe las enzimas del citocromo P-450 humano in vitro, no se biotransforma y, en los estudios con animales, menos de 3% de la dosis administrada pudo recuperarse en las heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña ninguna función importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.La depuración (clearance) renal del ácido zoledrónico se correlaciona de forma significativamente positiva con la depuración de la creatinina, siendo la depuración renal 75 ± 33% de la depuración de la creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados.El análisis poblacional demostró que un paciente con una depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o de 50 ml/min (insuficiencia moderada), presentaría una depuración de ácido zoledrónico de 37 o 72%, respectivamente, de la de un paciente cuya depuración de creatinina fuera de 84 ml/min.El ácido zoledrónico presenta una unión a proteínas plasmáticas reducida (cerca de 22 a 56%) e independiente de la concentración de ácido zoledrónico.Propiedades farmacodinámicas:LEUZOTEV®inhibe la reabsorción ósea al alterar la actividad osteoclástica por inhibición endógena de los mediadores de la degradación ósea, así como la inducida por tumores malignos. Como otros bifosfonatos, LEUZOTEV®se une a los cristales de hidroxiapatita de la matriz mineralizada del hueso. La unión a los fosfatos de calcio hace más lenta la disolución de los cristales de hidroxiapatita, así como inhibe la formación y agregación de estos cristales. LEUZOTEV®se incorpora en las superficies osteoclásticas óseas, donde inhibe la actividad osteoclástica induciendo apoptosis osteoclástica. La presencia de bifosfonatos en la estructura ósea parece prevenir la extrusión ácida, que es un paso importante estimulado por los osteoclastos durante el proceso de resorción ósea.Después de la resorción subsiguiente, el tejido óseo que rodea el hueso que contiene bifosfonato suele tener bordes alterados y contiene menos vacuolas, que son cambios consistentes a una capacidad de resorción disminuida.Por tanto, los osteoclastos pudieran ser inhibidos no únicamente cuando los bifosfonatos están directamente incorporados a la matriz ósea, sino también después que toman minerales que contienen bifosfonatos durante la resorción ósea activa.LEUZOTEV®afecta a los mediadores hormonales y químicos de la degradación ósea. Los cambios moleculares y bioquímicos exactos que llevan a una supresión de la actividad osteoclástica permanecen sin identificar, pero se postula la inclusión de una reducida producción de ácido láctico, enzimas lisosomales, pirofosfatasas y prostaglandinas. Los bifosfonatos además parecen reducir la resorción ósea de la hormona paratifoidea, donde los osteoblastos están involucrados en la regulación de la actividad osteoclástica.LEUZOTEV®inhibe la actividad osteoclástica aumentada y la liberación de calcio esquelético inducido por varios factores estimulantes liberados por tumores. Esto se pudiera deber a la mediación de la liberación de interleucina (IL)-1 beta, IL-6, y factor de necrosis tumoral (TNF) por parte de los monocitos. Estas citocinas están involucradas en el reclutamiento y activación osteoclástico.LEUZOTEV®parece tener un efecto antitumoral directo en tipos específicos de células cancerígenas. Cuando se estudió en líneas celulares de cáncer de mama, el ácido zoledrónico ha demostrado reducciones tiempo/dosis-dependientes en número de células y concomitante aumento de la apoptosis en células tumorales. Estos cambios fueron observados in vitrocuando el ácido zoledrónico fue administrado solo o en combinación con paclitaxel. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, el ácido zoledrónico ha demostrado la influencia de efectos en ciertas células tumorales prostáticas. No hay evidencia que el ácido zoledrónico induzca la muerte de células malignas prostáticas, aunque parece inhibir la proliferación celular. El mecanismo exacto de esta inhibición es desconocido.

Contraindicaciones: LEUZOTEV®está contraindicado en el embarazo, en las mujeres en periodo de lactancia y en los pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al ácido zoledrónico, a otros bisfosfonatos y a cualquiera de los excipientes de la formulación. Aunque no se ha observado con ácido zoledrónico, el tratamiento con bifosfonatos ha sido asociado con broncospasmo agudo en pacientes, asma sensible a ácido acetilsalicílico e hipersensibilidad a fosfonatos.

Precauciones generales: Antes de administrar LEUZOTEV®el paciente debe estar suficientemente hidratado. Se recomienda mantener una diuresis de L/día durante el tratamiento para hipercalcemia. Tras iniciar el tratamiento con LEUZOTEV®se han de controlar cuidadosamente las variables metabólicas convencionales asociadas a la hipercalcemia, como la concentración sérica de calcio, fosfato y magnesio y la creatinina sérica.Si se observa hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesario un tratamiento complementario de corta duración. Los pacientes con hipercalcemia que no han recibido tratamiento presentan generalmente un cierto grado de insuficiencia renal y ello puede exigir la supervisión cuidadosa de la función renal.Los pacientes con HCM y signos de deterioro de la función renal deben ser evaluados de forma apropiada, sopesando los posibles riesgos y beneficios del tratamiento continuo con LEUZOTEV®.A la hora de decidir si se va a administrar tratamiento a los pacientes con metástasis óseas con vistas a prevenir las complicaciones óseas, téngase en cuenta que el efecto terapéutico comienza a percibirse a los dos o tres meses.Los bifosfonatos se han asociado con casos de disfunción renal. Los factores que pueden acrecentar el deterioro de la función renal son la deshidratación, la insuficiencia renal preexistente, los ciclos múltiples de LEUZOTEV®u otros bifosfonatos, así como el consumo de medicamentos nefrotóxicos o la administración de infusiones más rápido de lo que actualmente se recomienda. Aunque el riesgo es reducido cuando se administra la dosis de 4 mg de LEUZOTEV®en menos de 15 minutos, aun se puede producir un deterioro de la función renal.Durante la administración crónica de LEUZOTEV®a las dosis que se recomiendan para prevenir las complicaciones óseas se observan, asimismo, aumentos de la creatinina sérica en algunos pacientes, pero menos frecuentemente.Antes de administrar una dosis de LEUZOTEV®se debe valorar la concentración de creatinina sérica del paciente. Tras el inicio del tratamiento, se recomienda administrar dosis inferiores de LEUZOTEV®en los pacientes con metástasis óseas e insuficiencia renal leve o moderada.Si el paciente presenta indicios de un deterioro de la función renal durante el tratamiento, sólo se reanudará la administración de LEUZOTEV®cuando la concentración de creatinina vuelva a estar dentro de un intervalo de valores que no se apartan más de 10% de la cifra inicial (véase Dosis y vía de administración). Sabiendo que los bisfosfonatos, como LEUZOTEV®, son capaces de afectar a la función renal, y en vista de la ausencia de suficientes datos clínicos de toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal grave al comienzo del estudio (que en los ensayos clínicos se definió como una cifra de creatinina sérica igual a ³ 400 mmol/dL o ³ 4.5 mg/dL en los pacientes con HCM, e igual a ³ 265 mmol/l o ³ 3.0 mg/dL en los pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) y de que se dispone de insuficientes datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave inicial (depuración de la creatinina < 30 ml/min), la utilización de LEUZOTEV®no se recomienda en los pacientes con insuficiencia renal grave.Como los datos clínicos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática grave son escasos, no se pueden hacer recomendaciones específicas en esta población de pacientes.En los pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca se debe evitar la excesiva hidratación.No se ha determinado la inocuidad ni la eficacia de LEUZOTEV®en los pacientes pediátricos.Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con cáncer que recibían tratamiento farmacológico con bifosfonatos. Muchos de estos pacientes recibían asimismo quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados se han asociado con procedimientos quirúrgicos dentales, como puede ser la extracción dental. Muchos presentaban signos de infección local, por ejemplo, osteomielitis.Es importante llevar a cabo un examen dental con las medidas dentales apropiadas antes de iniciar un tratamiento con bifosfonatos en los pacientes con factores de riesgo acompañantes (por ejemplo, cáncer, quimioterapia, corticosteroides, higiene dental deficiente).Mientras que dure el tratamiento, y siempre que sea posible, estos pacientes deberían evitar cualquier intervención dental traumática. Si los pacientes desarrollan una osteonecrosis de mandíbula en el curso del tratamiento con bifosfonatos, la cirugía dental puede agravar la situación. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en los pacientes que necesitan intervenciones dentales. El criterio clínico del médico debe proporcionar orientación sobre el plan terapéutico de cada paciente, sobre la base de un balance individual de los beneficios y los riesgos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: LEUZOTEV®está clasificado en la categoría de riesgo D, pero esencialmente se considera contraindicado para su uso durante el embarazo debido a sus efectos sobre la reabsorción del hueso. Pudiera causar daño fetal cuando se administrara en pacientes embarazadas. El medicamento debe ser evitado durante el embarazo mientras sea posible.No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la Ieche materna. Las madres lactantes no deben utilizar LEUZOTEV®.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas son generalmente leves y transitorias, semejantes a las que se observan con otros bifosfonatos. Cabe esperar que ocurran esas reacciones en aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben ya sea LEUZOTEV®o bien pamidronato 90 mg. La administración intravenosa se ha asociado comúnmente a un síndrome seudogripal en cerca de 9% de los pacientes, con manifestaciones de dolor óseo, fiebre, fatiga y escalofríos.En algunas ocasiones se han registrado casos de artralgia y mialgia en alrededor de 10% de pacientes.La reducción de la excreción renal de calcio suele acompañarse de un descenso de la concentración del fosfato sérico en alrededor de 20% de pacientes, que es asintomático y no requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender a concentraciones hipocalcémicas asintomáticas en cerca de 3% de los pacientes.Se han registrado reacciones gastrointestinales, como náuseas (29%) y vómito (14%), tras la infusión intravenosa de LEUZOTEV®.En ocasiones, también se han observado reacciones locales en el sitio de infusión, como enrojecimiento o hinchazón o dolor, en menos de 1% de los pacientes.Se registraron casos de anorexia en 9% de los pacientes.Se han observado unos pocos casos de exantema o prurito que se resolvieron por sí solos.Lo mismo que con otros bifosfonatos, se han registrado casos de conjuntivitis no específica en un porcentaje aproximado de 1%.Han habido informes de insuficiencia renal (2.3%); no obstante, en esta población de pacientes enfermos, pueden haber influido otros factores de riesgo.Las reacciones adversas se han listado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes y luego las menos frecuentes, según la convención siguiente: Muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100 a < 1/10), no frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100), raras (³ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (³ 1/10,000) incluidas las comunicaciones aisladas. Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático: Frecuente: anemia. Poco frecuentes: trombocitopenia, leucopenia. Rara: pancitopenia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: cefalea. Poco frecuentes: mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblor. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: ansiedad, insomnio. Rara: confusión. Trastornos oculares: Frecuente: conjuntivitis. Poco frecuentes: vista borrosa. Muy rara: uveítis, episcleritis. Trastornos gastrointestinales: Frecuente: náuseas, vómito, anorexia.Poco frecuentes: diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, boca seca. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: disnea, tos. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Infrecuente: prurito, exantema (incluido el exantema eritematoso y el maculoso), aumento de la transpiración. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Frecuentes: dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado. Poco frecuentes: calambres musculares Trastornos cardiovasculares:Poco frecuentes: hipertensión, hipotensión. Rara: bradicardia. Trastornos renales y urinarios: Frecuente: insuficiencia renal. Infrecuente: insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria. Trastornos del sistema inmunitario: Poco frecuentes: reacción de hipersensibilidad. Rara: edema angioneurótico. Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración: Frecuentes: fiebre, síndrome seudogripal (con inclusión de: fatiga, escalofríos, malestar y rubefacción o sofocos).Poco frecuentes: astenia, edema periférico, reacciones en el sitio de inyección (con inclusión de: dolor, irritación, hinchazón, induración), dolor torácico, aumento de peso. Anomalías de laboratorio: Muy frecuente: hipofosfatemia. Frecuentes: urea y creatinina sanguíneas elevadas, hipocalcemia. Poco frecuentes: hipomagnesemia, hipopotasemia. Rara: hiperpotasemia, hiponatremia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El ácido zoledrónico no afecta a la isoenzima hepática citocromo P-450.Los diuréticos de asa deben usarse con precaución en combinación con LEUZOTEV®para evitar hipocalcemia. En pacientes con hipercalcemia de origen maligno, el tratamiento inicial incluye el uso de diuréticos de asa, en combinación con hidratación salina, sin embargo, la terapia diurética no debe emplearse antes de la corrección de la hipovolemia y deshidratación. En pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal pudiera incrementarse cuando LEUZOTEV®se administre en combinación con talidomida.Debido a que LEUZOTEV®es eliminado por vía renal, la coadministración de ácido zoledrónico con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos que pudieran aumentar las concentraciones séricas de LEUZOTEV®y los medicamentos coadministrados. Teóricamente, la administración crónica concomitante de LEUZOTEV®con otros medicamentos nefrotóxicos, como son ciclosporina, tacrolimus, aminoglucósidos, vancomicina, agentes de contraste radiopaco y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), pudieran incrementar el riesgo de padecer una nefrotoxicidad, aun en pacientes con función renal adecuada.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado a la fecha.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad aguda:La mayor dosis intravenosa no letal y única administrada fue de 10 mg/kg de peso corporal en los ratones y de 0.6 mg/kg en las ratas. Toxicidad subcrónica y crónica: El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea (ratas) y por vía intravenosa (perros) en dosis de hasta 0.02 mg/kg diarios durante 4 semanas. También fue bien tolerada la administración subcutánea de 0.001 mg/kg/día a la rata y la administración intravenosa de 0.005 mg/kg/día al perro durante 52 semanas. Toxicidad en la reproducción:El ácido zoledrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas ³ 0.2 mg/kg. No se observó teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna. Poder cancerígeno y mutágeno:Las pruebas de mutagénico y de carcinogénico evidenciaron que el ácido zoledrónico no es mutágeno y que carece asimismo de poder cancerígeno. Tolerancia local:La prueba de tolerancia local en los conejos reveló que la administración intravenosa es bien tolerada.

Dosis y vía de administración: Intravenosa por infusión.Precaución de la pérdida de masa ósea inducida por el tratamiento hormonal, pacientes con cáncer de próstata o mama.La dosis recomendada en pacientes con cáncer de próstata con pérdida de masa ósea inducida por el tratamiento hormonal es de 4 mg de ácido zoledrónico.La infusión intravenosa de 4 mg se administra en 15 minutos cada 3 meses.La dosis recomendada en pacientes con cáncer de mama, con pérdida de masa ósea inducida por tratamiento hormonal es de 4 mg de ácido zoledrónico.La infusión intravenosa de 4 mg se administra en 15 minutos cada 6 meses.Prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso.Adultos y ancianos:La dosis recomendada en prevención de las complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso es de 4 mg de ácido zoledrónico. La solución concentrada se diluye con 100 ml de solución glucosada a 5% p/v de cloruro de sodio a 0.9% p/v, se administra como infusión intravenosa durante no menos de 15 minutos cada 3 o 4 semanas.Los pacientes también deben recibir diariamente un suplemento oral de 500 mg de calcio y de 400 U.I. de vitamina D.Tratamiento de la hipercalcemia:Adultos:4 mg I.V. durante por lo menos 15 minutos. El tratamiento de seguimiento se debe considerar si el calcio sérico no regresa a valores normales después de 7 días. Monitorizar creatinina sérica basal y antes de iniciar tratamiento en cada dosis subsiguiente. Pacientes con deterioro de la función renal deben ser evaluados para conocer el efecto benéfico de continuar el tratamiento contra el riesgo de mayor daño renal. Una reducción en la dosis para los pacientes con daño renal leve a moderado (ejemplo: SCr < = 4.5 mg/dL) no es necesario para esta indicación.Pacientes con insuficiencia renal que reciben LEUZOTEV®para hipercalcemia/oncología:Los pacientes con daño renal pueden sufrir un aumento del riesgo de nefrotoxicidad. Los ajustes en la dosis en pacientes que reciben ácido zoledrónico debido a hipercalcemia por enfermedad maligna no son necesarios para pacientes con daño renal leve a moderado (por ejemplo: SCr < = 4.5 mg/dL). Además, debe ser usado en pacientes con hipercalcemia por enfermedad maligna que tienen SCr < = 4.5 mg/dL sólo si el beneficio del tratamiento es mayor al riesgo de nefrotoxicidad. En pacientes que reciben LEUZOTEV®para tratamiento de mieloma múltiple o metástasis óseas de tumores sólidos, se recomienda el siguiente ajuste en la dosis: (LEUZOTEV®no se recomienda a pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas que tengan una CrCI >3 mg/dL):CrCl >60 ml/min: No necesita ajuste en la dosis.CrCI 50-60 ml/min: Reducir la dosis a 3.5 mg I.V.CrCI 40-49 ml/min: Reducir la dosis a 3.3 mg I.V.CrCI 30-39 ml/min: Reducir la dosis a 3 mg I.V.CrCI < 30 ml/min: No usarse.Modo de empleo: LEUZOTEV®4 mg/5 ml, concentrado para solución de infusión, es para uso intravenoso únicamente. Antes de la administración, se deben diluir 5.0 ml de concentrado del vial (frasco ámpula) o el volumen necesario de concentrado con 100 ml de una solución de infusión exenta de calcio (solución de cloruro de sodio a 0.9% p/v o solución de glucosa a 5% p/v). Si la solución se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de su administración.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se tienen antecedentes de intoxicación aguda con LEUZOTEV®. Se ha de vigilar cuidadosamente a los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas. Si se produce una hipocalcemia clínicamente significativa, ésta se puede revertir con una infusión de gluconato de calcio.

Presentaciones: Caja de cartón con 1, 4 o 10 frascos ámpula con 4 mg/5 ml) e instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. LEUZOTEV®no debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Leyendas de protección: No se administre si el cierre ha sido violado. Hecha la dilución adminístrese de inmediato. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: LEMERY, S. A. de C. V. Mártires de Río Blanco No. 54 Col. Huichapan, C.P. 16030 Deleg. Xochimilco, D.F., México

Número de registro del medicamento: 395M2008, SSA IV.