BONEFOS ORAL

Denominación genérica: Clodronato.

Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: clodronato disódico 800 mg, excipiente c.b.p. 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas. Tratamiento de la osteólisis secundaria a neoplasias malignas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: el clodronato se define químicamente como un bifosfonato y es un análogo del pirofosfato natural. Los bifosfonatos tienen una gran afinidad por tejidos mineralizados como el hueso. In vitro inhiben la precipitación del fosfato cálcico, bloquean su transformación en hidroxiapatita, retrasan la agregación de los cristales de apatita en cristales de mayor tamaño y retardan la disolución de estos cristales. Sin embargo, el principal mecanismo de acción del clodronato es la inhibición de la resorción ósea por parte de los osteoclastos. El clodronato inhibe la resorción ósea inducida de varias formas. En ratas en crecimiento, esta inhibición de la resorción ósea con dosis elevadas de clodronato provoca un ensanchamiento de las metáfisis de los huesos largos. En ratas ovariectomizadas, la resorción ósea se inhibe con dosis tan bajas como 3 mg/kg administradas subcutáneamente una vez a la semana. En dosis farmacológicas, el clodronato previene la reducción de la resistencia del hueso. Su eficacia farmacológica se ha demostrado en diferentes modelos experimentales preclínicos de osteoporosis, incluido el déficit de estrógenos. Se ha demostrado que el clodronato inhibe de manera dosis-dependiente la resorción ósea y no afecta negativamente a la mineralización ni a otros aspectos cualitativos del hueso. El clodronato también inhibe la resorción ósea en la osteodistrofia renal experimental. En los humanos, la capacidad del clodronato para inhibir la resorción ósea se ha establecido en estudios histológicos, cinéticos y bioquímicos. Sin embargo, no se conocen por completo los mecanismos de esa inhibición. El clodronato suprime la actividad de los osteoclastos, reduciendo la concentración sérica de calcio y la excreción urinaria de calcio e hidroxiprolina. El clodronato previene la pérdida ósea de la cadera y la columna lumbar que se asocia al cáncer de seno en las mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas. No se han observado efectos sobre la mineralización ósea normal en los humanos cuando el clodronato se administra en monoterapia a dosis que inhiben la resorción ósea. En pacientes con cáncer de seno y mieloma múltiple se ha observado una disminución del riesgo de fracturas. Se ha demostrado que el clodronato reduce la ocurrencia de metástasis óseas en mujeres con carcinoma primario de seno. En ensayos clínicos que investigan la prevención de metástasis esqueléticas en pacientes con carcinoma primario operable de seno, el tratamiento con clodronato también se ha asociado con reducción de la mortalidad. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: al igual que ocurre con otros bifosfonatos, la absorción gastrointestinal del clodronato es baja, aproximadamente del 2%. Se absorbe rápidamente, y tras una dosis oral única la concentración sérica máxima se alcanza en 30 minutos. Debido a la alta afinidad del clodronato por el calcio y otros cationes divalentes, su absorción es despreciable cuando se administra con alimentos o fármacos que contienen cationes divalentes. En un estudio en el que se administró clodronato 2 horas antes del desayuno como tratamiento de referencia, su biodisponibilidad disminuyó al reducir el intervalo entre la dosis y el desayuno a 1 hora o 0,5 horas, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas (biodisponibilidad relativa del 91% y del 69%, respectivamente). Además, existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual en la absorción gastrointestinal del clodronato. A pesar de esta gran variabilidad intraindividual en la absorción del clodronato, durante el tratamiento a largo plazo la exposición al clodronato permanece constante. Distribución y eliminación: el clodronato se une poco a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es de 20-50 litros. Su eliminación del suero se produce en dos fases claramente diferenciadas: la fase de distribución, con una vida media de unas 2 horas, y la fase de eliminación, que es muy lenta porque el clodronato se une fuertemente al hueso. La eliminación tiene lugar sobre todo a través de los riñones. Aproximadamente el 80% del clodronato absorbido se detecta en orina a los pocos días. La sustancia unida al hueso (casi un 20% de la cantidad absorbida) se excreta más lentamente, y la depuración renal es aproximadamente un 75% de la depuración plasmática. Características en los pacientes: el clodronato afecta a los huesos, por lo que no existe una relación clara entre sus concentraciones plasmáticas o sanguíneas y sus efectos terapéuticos o las reacciones adversas al fármaco. Salvo la insuficiencia renal, que reduce la depuración renal del clodronato, el perfil farmacocinético no es afectado por ningún factor relacionado con la edad, con el metabolismo del fármaco o con otras situaciones patológicas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Tratamiento concomitante con otros bifosfonatos.

Precauciones generales: Debe asegurarse una ingestión adecuada de líquidos durante el tratamiento con clodronato. Esto resulta especialmente importante cuando se administra el clodronato en infusión intravenosa y a pacientes con hipercalcemia o insuficiencia renal. El clodronato debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (véase el esquema para ajustar la dosis en la sección Dosis y vía de administración). La administración por vía intravenosa de dosis notablemente superiores a las recomendadas puede dar lugar a daño renal severo, especialmente si la velocidad de infusión es demasiado alta. En pacientes con cáncer que han recibido esquemas de tratamiento que incluyen bifosfonatos tanto orales como intravenosos se han reportado casos de osteonecrosis de la mandíbula, generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticoides. Debe considerarse la realización de procedimientos preventivos de odontología antes de efectuar un tratamiento con bifosfonatos en pacientes que presenten factores de riesgo concomitantes (p. ej., cáncer, empleo de quimioterapia, radioterapia, corticoides o con pobre higiene dental). Se debe evitar la realización de procedimientos dentales invasivos mientras los pacientes estén siendo tratados con bifosfonatos. En pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula mientras se encuentran recibiendo bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. Para pacientes que deban someterse a procedimientos dentales no hay datos disponibles que sugieran si la suspensión de los bifosfonatos reduce el riesgo de desarrollar osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico del médico tratante debe guiar el plan de manejo de cada paciente, con base en la evaluación individual de la relación beneficio/riesgo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Aunque en los animales el clodronato atraviesa la barrera placentaria, se desconoce si en el ser humano puede llegar al feto. Además, se desconoce si puede causar daños fetales o afectar la reproducción en los seres humanos. Por lo tanto, no debe administrarse clodronato a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios terapéuticos superen claramente los posibles riesgos. Se desconoce si en el ser humano el clodronato se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche materna y debido a las potenciales reacciones adversas clínicamente significativas que pueden presentarse con el clodronato en los lactantes, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con clodronato.

Reacciones secundarias y adversas: La reacción adversa que se registra con mayor frecuencia es la diarrea, la cual suele ser leve y ocurre más frecuentemente con las dosis más elevadas. En un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, realizado para investigar la prevención de metástasis óseas en el carcinoma primario operable de seno, se evaluaron un total de 1.079 pacientes en los aspectos de seguridad; el único efecto adverso significativamente más frecuente en el grupo clodronato (1.600 mg diarios durante 2 años) frente al grupo placebo fue la presencia de diarrea no severa. En un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo realizado en 5.592 pacientes, todos con edades superiores a los 75 años y quienes recibieron 800 mg diarios de clodronato durante 3 años para la prevención de fracturas por osteoporosis, únicamente la diarrea, la náusea y el vómito fueron más frecuentes en comparación con el placebo. Estas reacciones adversas pueden aparecer tanto con el tratamiento oral como con el tratamiento intravenoso, aunque la frecuencia de las reacciones puede ser distinta.

Se anota el término MedDRA más apropiado para describir determinada reacción y sus sinónimos o condiciones relacionadas. Experiencia poscomercialización: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales. Alteración de la función respiratoria en pacientes con asma sensible al ácido acetilsalicílico. Reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan en forma de trastornos respiratorios. Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal (elevación de la creatinina sérica y proteinuria), daño renal severo, especialmente tras la infusión intravenosa rápida de dosis elevadas de clodronato. Se han informado casos aislados de falla renal, en raras ocasiones con desenlace fatal, especialmente con el uso concomitante de AINES, más frecuentemente diclofenaco. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: se han informado casos aislados de osteonecrosis de la mandíbula, ante todo en pacientes que fueron tratados previamente con amino-bifosfonatos como zolendronato y pamidronato (véase también la sección Precauciones generales).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Está contraindicado el uso concomitante de otros bifosfonatos. Se ha informado que el clodronato se asocia a disfunción renal cuando se administra simultáneamente con analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), más frecuentemente diclofenaco. Deben extremarse las precauciones cuando se administre el clodronato con aminoglucósidos, por el aumento del riesgo de hipocalcemia. Se ha informado que el uso concomitante de fosfato de estramustina con clodronato aumenta las concentraciones séricas de fosfato de estramustina hasta en un 80%. El clodronato forma complejos poco solubles con cationes divalentes. Por ello, el clodronato no debe administrarse por vía intravenosa con soluciones que contengan cationes divalentes (p. ej., solución de Ringer). Adicionalmente, los comprimidos de BONEFOS no deben tomarse simultáneamente con alimentos o fármacos que contienen cationes divalentes, como los antiácidos o los preparados con hierro.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No existe evidencia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad aguda. En los estudios de dosis única en ratones y ratas se han obtenido los siguientes valores de DL50:

En ratones y ratas, la toxicidad aguda se manifestó clínicamente en forma de reducción de la actividad motora, convulsiones, pérdida de conocimiento y disnea. En cerdos enanos, la dosis intravenosa de 240 mg/kg resultó tóxica tras dos o tres administraciones.Tolerancia sistémica: se han realizado estudios de toxicidad por administración repetida con una duración de 2 semanas a 12 meses en ratas y cerdos enanos. En todos estos estudios se registraron unas pocas muertes. La administración intravenosa de dosis diarias de 140 a 160 mg/kg durante 1-7 días resultó letal en ratas. En cerdos enanos, una dosis intravenosa diaria de 80 mg/kg durante 7-13 días se asoció a vómitos y debilidad generalizada antes de provocar la muerte. Con dosis orales diarias de 100 a 480 mg/kg en ratas y de 800 mg/kg en cerdos enanos no se registraron muertes relacionadas con la sustancia de ensayo. En los estudios de toxicidad, el efecto del clodronato se observó en los siguientes órganos (los cambios detectados aparecen entre paréntesis): hueso (esclerosis relacionada con los efectos farmacológicos del clodronato), tracto gastrointestinal (irritación), sangre (linfopenia, efectos sobre la hemostasis), riñones (dilatación tubular, proteinuria) e hígado (elevación de las transaminasas séricas). Toxicidad reproductiva: el clodronato no causó daño fetal en los estudios realizados en animales, aunque las dosis elevadas redujeron la fertilidad de los machos. Tras administrar clodronato por vía subcutánea durante un mes a ratas recién nacidas, se detectaron alteraciones esqueléticas que semejaban la osteopetrosis, relacionadas con los efectos farmacológicos del clodronato. Potencial genotóxico, tumorigenicidad: el clodronato no ha demostrado potencial genotóxico. En los estudios con ratas y ratones no se han observado efectos tumorigénicos.

Dosis y vía de administración: El clodronato se elimina principalmente a través de los riñones. Por ello, debe asegurarse una ingestión adecuada de líquidos durante el tratamiento con clodronato. Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos. Ancianos: no hay recomendaciones posológicas especiales para los ancianos. En los estudios clínicos han participado pacientes mayores de 65 años y no se han comunicado efectos adversos específicos para este grupo de edad. El comprimido de 800 mg de BONEFOS se puede dividir en dos para facilitar la deglución, pero es necesario tomar las dos mitades a la vez. Los comprimidos de BONEFOS no deben aplastarse ni disolverse antes de su toma. Se recomienda una dosis diaria de 1,600 mg administrada en una única toma. Cuando se emplean dosis mayores, se recomienda administrar por separado (como una segunda dosis) la parte de la dosis que exceda los 1,600 mg, como se menciona a continuación. La dosis única diaria y la primera de las dos dosis deben administrarse preferentemente por la mañana, con el estómago vacío, con un vaso de agua. El paciente debe evitar comer, beber (otros líquidos distintos al agua) y tomar otros medicamentos orales durante una hora. Cuando se empleen dos dosis diarias, la primera deberá tomarse como se ha indicado anteriormente. La segunda dosis deberá tomarse entre comidas, más de dos horas después y una hora antes de comer, beber (otros líquidos distintos al agua) o tomar otros medicamentos orales. Nunca deberá tomarse el clodronato con leche, alimentos u otros fármacos que contengan calcio u otros cationes divalentes, ya que éstos alteran la absorción del clodronato. Pacientes adultos con función renal normal: Tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas: para el tratamiento de la hipercalcemia secundaria a neoplasias malignas se recomienda el clodronato intravenoso. Sin embargo, si se emplea el tratamiento oral, deberá administrarse una dosis inicial elevada de 2.400 mg o 3.200 mg diarios, la cual se podrá reducir gradualmente a 1.600 mg diarios, según la respuesta individual, para mantener la normocalcemia. Tratamiento de la osteólisis secundaria a neoplasias malignas: cuando se administra por vía oral para el tratamiento de la resorción ósea aumentada sin hipercalcemia, la dosis se debe ajustar individualmente. La dosis inicial recomendada es de 1.600 mg diarios. Si se considera necesario desde el punto de vista clínico, puede aumentarse la dosis, pero se recomienda no exceder los 3.200 mg diarios. Pacientes con insuficiencia renal: el clodronato se elimina principalmente a través de los riñones. Por ello debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal; no deben administrarse dosis diarias superiores a los 1.600 mg de forma continuada. Se reducirá la dosis administrada de clodronato de acuerdo al siguiente esquema:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas: tras la administración intravenosa de dosis elevadas de clodronato se han informado aumentos de la creatinina sérica y disfunción renal. Tratamiento: el tratamiento de la sobredosis será sintomático. Debe garantizarse una hidratación adecuada, controlando la función renal y los niveles de calcio en suero.

Presentación(es): Caja con 60 comprimidos.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Finlandia por: Schering Oy. Pansiontie 47, 20210 Turku, Finlandia. Distribuido por: Bayer de México, S.A. de C.V. Ojo de Agua, Ixtaczoquitlán. C-94450 Orizaba, Ver. ®Marca Reg.

Número de registro del medicamento: 624M2003 SSA IV

Clave de IPPA: GEAR-07330021990036/RM2007.