TEVOTEV

Denominación genérica: Levofloxacino.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: levofloxacino hemihidratado equivalente a 250 mg, 500 mg y 750 mg de levofloxacino. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Para reducir el desarrollo de resistencia bacteriana y mantener la efectividad del levofloxacino, ésta deberá ser utilizada únicamente para el tratamiento y prevención de infecciones en las cuales se haya comprobado o se tenga fuerte sospecha de que sean causadas por cepas bacterianas susceptibles. Cuando se tengan disponibles los resultados de cultivo bacteriano y pruebas de susceptibilidad, dichos resultados deberán ser considerados al momento de seleccionar o modificar la terapia antimicrobiana. En ausencia de dicha información, los datos epidemiológicos locales y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección de la terapia empírica. El levofloxacino está indicado para el tratamiento en adultos (≥18 años de edad) con infecciones leves, moderadas y severas causadas por ceptas susceptibles de los microorganismos que se enuncian a continuación:

Antes de iniciar el tratamiento, deberán realizarse cultivos y pruebas de susceptibilidad apropiadas a fin de aislar e identificar los organismos causantes de la infección y determinar su susceptibilidad al levofloxacino. La terapia con levofloxacino no deberá se iniciada antes de que los resultados de estas pruebas sean conocidas, una vez que los resultados se encuentres disponibles, se deberá seleccionar la terapia adecuada. Como otros medicamentos de esta clase, algunas cepas de Pseudomona aeruginosa pueden desarrollar rápidamente resistencia durante el tratamiento con levofloxacino. La realización de cultivos y pruebas de susceptibilidad en forma periódica durante la terapia con levofloxacino puede proveer información continua acerca de la susceptibilidad de los patógenos al agente antimicrobiano y vigilar la posibilidad del desarrollo de resistencia bacteriana.

Farmacocinética y farmacodinamia: Levofloxacino es un compuesto antibacteriano sintético de amplio espectro para administración oral. Químicamente, levofloxacino, una carboxiquinolona fluorinada quiral, es el (-) - (S) - enantiómero puro de la sustancia farmacológica racémica ofloxacina. El nombre químico es (-) - (S)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1, 2, 3-de]-1, 4 benzoxazina-6-ácido carboxílico hemihidrato. La fórmula estructural es:

El levofloxacino es un cristal blanco amarillento a amarillo pálido o polvo cristalino. Los datos demuestran que de un pH 0.6 a 5.8, la solubilidad de levofloxacino es esencialmente constante (aproximadamente 100 mg/ml). Levofloxacino es considerado soluble a libremente soluble en este rango de pH, según la definición de la nomeclatura USP. Por arriba de un pH 5.8, la solubilidad aumenta rápidamente a su máximo a un pH 6.7 (272 mg/ml), y es considerada libremente soluble en este rango. Por arriba de un pH 6.7, la solubilidad disminuye y alcanza un valor mínimo (casi 50 mg/ml) a un pH de aproximadamente 6.9. El levofloxacino tiene el potencial para formar compuestos de coordinación estable con muchos iones metálicos. Este potencial de quelación in vitrotiene el siguiente orden de formulación: Al+3>Cu+2>Zn+2>Mg+2>Ca+2. Farmacología clínica:la tabla 1 resume los parámetros farmacocinéticas promedio ± de levofloxacino, determinados bajo condiciones únicas y en estado estable después de dosis orales de levofloxacino. Absorción:el levofloxacino se absorbe completamente después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan usualmente 1 a 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg y una tableta de 750 mg de levofloxacino es aproximadamente de 99%, lo que demuestra una absorción oral completa de levofloxino. La farmacocinética de levofloxacino es lineal y predecible después de esquemas de administración oral con dosis únicas y dosis múltiples. Las condiciones de estado estable se alcanzan en las siguientes 48 horas después de un esquema de administración una vez al día de 500 mg o 750 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas promedio ± DE alcanzadas después de esquemas de administración oral una vez al día fueron aproximadamente 5.7 ± 1.4, y 0.5 ± 0.2 mcg/ml después de la dosis de 500 mg, y 8.6 ± 1.9, y 1.1 ± 0.4 mcg/ml después de la dosis de 750 mg respectivamente. La administración oral de una tableta de levofloxaxino 500 mg con alimentos prolonga ligeramente el tiempo en alcanzar la concentración máxima en aproximadamente 1 hora, y disminuye ligeramente la concentración máxima en aproximadamente 14%. Así, levofloxacino tabletas puede administrarse con alimentos. El perfil de la concentración plasmática de levofloxacino después de la administración IV es similar y comparable en grado de exposición (ABC) al observado para levofloxacino tabletas cuando se administran dosis equivalentes (mg/mg). Por lo tanto, las vías de administración orales e IV pueden considerarse intercambiables. Distribución: el volumen promedio de distribución de levofloxacino generalmente varía de 74 a 112 litros después de dosis únicas y múltiples de 50 mg o 750 mg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos del organismo. Levofloxacino alcanza sus niveles máximos en tejidos cutáneos y en líquidos de flictenas de sujetos sanos en aproximadamente 3 horas después de la administración. La relación del ABC en biopsia de tejido cutáneo o plasma es aproximadamente 2, y la relación del ABC de líquido de flictenas a plasma es aproximadamente 1 después de la administración oral una vez al día de levofloxacino 750 mg y 500 mg, respectivamente, a sujetos sanos. Levofloxacino también penetra bien en los tejidos pulmonares. Las concentraciones en tejido pulmonar fueron generalmente 2 a 5 veces más altas que las concentraciones plasmáticas y variaron aproximadamente de 2,4 a 11,3 mcg/g en un período de 24 horas después de una dosis única oral de 500 mg. In vitro, en un rango clínicamente relevante (1 a 10 mcg/ml) de concentraciones séricas/plasmáticas, levofloxacino se une aproximadamente 24 a 38% a proteínas séricas en todas las especies estudiadas, determinado por el método de diálisis de equilibrio. Levofloxacino se une principalmente a la albúmina sérica en humanos. La unión de levofloxacino a proteínas séricas es independiente de la concentración del fármaco. Metabolismo: levofloxacino es esteroquímicamente estable en plasma y orina, y no se invierte metabólicamente a su enantiómero, D-ofloxacina. Levoloxacino experimenta un metabolismo limitado en humanos, y es principalmente excretado sin cambios en orina. Después de una administración oral, se recupera aproximadamente 87% de una dosis administrada sin cambios en orina dentro de 48 hora, en tanto que menos del 4% de la dosis se recupera en heces en 72 horas. Menos del 5% de una dosis administrada fue recuperado en la orina como metabolitos desmetil y N-óxido, los únicos metabolitos identificados en el humano. Estos metabolitos tienen una actividad farmacológica poco relevante. Excreción: levofloxacino es excretado en gran medida sin cambios en la orina. La vida media de eliminación terminal plasmática promedio de levofloxacino varía de aproximadamente 6 a 8 horas después de dosis únicas o múltiples de levofloxacino administradas por vía oral. La depuración total promedio aparente en el organismo y la depuración renal varían de aproximadamente 144 a 226 ml/min, y de 96 a 142 ml/min, respectivamente. La depuración renal en exceso del índice de filtración glomerular indica que ocurre secreción tubular de levofloxacino además de su filtración glomerular. La administración concomitante ya sea de dimetidina o probenecid tiene como resultado una reducción aproximada de 24% y 35% en la depuración renal de levofloxacino, respectivamente, lo que indica que la secreción de levofloxacino ocurre en el túbulo proximal renal. En ninguna de las muestras de orina recientemente obtenidas de sujetos que recibieron levofloxacino encontraron cristales de levofloxacino. Poblaciones especiales: geriátrica: no existen diferencias significativas en la farmacocinética de levofloxacino entre sujetos varones y mujeres cuando se toman en consideración las diferencias de los sujetos en la depuración de creatinina. Después de una dosis oral de 500 mg de levofloxacino a sujetos sanos de edad avanzada (66 a 80 años de edad), la vida media de eliminación Terminal plasmática promedio de levofloxacino fue casi 7.6 horas, comparado con aproximadamente 6 horas en adultos más jóvenes. La diferencia fue atribuible a la variación en el estado de la función renal de los sujetos, y no se consideró clínicamente significativa. Al aparecer la absorción del fármaco no se ve afectada por la edad. No es necesario ajustar la dosis de levofloxacino basado sólo en la edad. Pediátrica: no se ha estudiado la farmacocinética de levofloxacino en sujetos pediátricos. Sexo: no existen diferencias significativas en la farmacocinética de levofloxacino entre sujetos varones y mujeres cuando se toman en consideración las diferencias de los sujetos en los valores de la depuración de creatinina. Después de una dosis oral de 500 mg de levofloxacino a sujetos varones sanos, la vida media de eliminación terminal plasmática promedio de levofloxacino fue casi 7.5 horas, comparado con aproximadamente 6.1 horas en mujeres. Esta diferencia fue atribuible a la variación en el estado de la función renal de los varones y las mujeres, y no se consideró clínicamente significativa. Al parecer la absorción del fármaco no se ve afectada por el sexo de los sujetos. No es necesario ajustar la dosis basado sólo en el sexo. Raza: el efecto de la raza en la farmacocinética de levofloxacino se analizó mediante un análisis de co-variables realizado sobre datos de 72 sujetos: 48 de raza blanca y 24 no de raza blanca. La aparente depuración total en el organismo y el volumen de distribución aparente no se vieron afectados por la raza de los sujetos. Insuficiencia renal:la depuración de levofloxacino es sustancialmente reducida y la vida media de eliminación plasmática es sustancialmente prolongada en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 50 ml/min), por lo que se requiere ajustar la dosis en dichos pacientes para evitar acumulación. Ni la hemodiálisis ni diálisis peritoneal crónica ambulatoria (DPCA) son eficaces para eliminar el levofloxacino del organismo, lo que indica que después de la hemodiálisis o DPCA no se requieren dosis complementarias de levofloxacino. Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática. Debido al grado limitado de metabolismo de levofloxacino no se vea afectada por insuficiencia hepatica. Infección bacteriana: la farmacocinética de levofloxacino en pacientes con infecciones bacterianas adquiridas en la comunidad serias, es comparable con la observada en sujetos sanos.

Microbiología: levofloxacino es el L-isómero del racemato, ofloxacina, un compuesto antimicrobiano del grupo de las guinolonas. La actividad antibacteriana de ofloxacina radica principalmente en el L-isómero. El mecanismo de acción de levofloxacino y otros antimicrobianos del grupo de las fluoroquinolonas incluye la inhibición de la topoisomerasa IV y la DNA-girasa bacteriana (ambas topisomerasas tipo II), enzimas necesarias para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del DNA. El levofloxacino tiene una actividad in vitrocontra una amplia gama de microorganismos gramnegativos y grampositivos. Levofloxacino es a menudo bactericida a concentraciones iguales o ligeramente mayor que las concentraciones inhibitorias. Las fluoroquinolonas, incluyendo al levofloxacino, difieren en estructura química y mecanismo de acción de los aminoglucósidos, macrólidos y antibióticos b-lactámicos, incluyendo penicilinas. Por lo tanto, las fluoroquinolonas pudieran ser activas contra bacterias resistentes a estos antimicrobianos. La resistencia a levofloxacino por mutación espontánea in vitroocurre raramente (rango: 10-9a 10-10). Pese a que se ha observado resistencia cruzada entre levofloxacino y algunas otras fluoroquinolonas, algunos microorganismos resistentes a otras fluoroquinolonas pudieran ser susceptibles a levofloxacino. Levofloxacino ha mostrado ser activo contra la mayoría de cepas de los siguientes microorganismos tanto in vitrocomo en infecciones clínicas. Microorganismos grampositivos aerobios:Enterococcus faecalis (muchas cepas son sólo moderadamente sensibles). Staphylococcus aureus (cepas sensibles a meticilina). Staphylococcus saprohyticus. Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a penicilina*). Streptococcus pyogenes. *Nota: S. pneumoniaeresistente con un valor CIM a penicilina ≥ 2 mcg/ml. Microorganismos gramnegativos aerobios: Enterobacter cloacae; Legionella pneumophila; Escherichia coli; Moraxella catarrhalis; Haemophilus influenzae; Proteus mirabilis; Haemophilus parainfluenzae; Pseudomonas aeruginosa; Kebsiella pneumoniae; Serratia marscenscens. Otros microorganismos:Chlamydia pneumoniae: Mycoplasma pneumoniae: están disponibles los siguientes datos in vitro, pero se descononoce sus significancia clínica. El levofloxacino muestra concentraciones inhibitorias mínimas in vitro(valores CIM) de 2 mcg/ml o menores contra la mayoría (≥90%) de las cepas de los siguientes microorganismos; sin embargo, no se han establecido la seguridad y eficacia de levofloxacino en el tratamiento de infecciones clínicas a estos microorganismos en estudios adecuados y bien controlados. Microorganismos grampositivos aerobios:Staphylococcus epidermis (cepas sensibles a meticilina). Streptococcus (Grupo C/F). Streptococcus (Grupo G). Streptococcus agalactiae. Streptococcus milleri. Estreptococos del grupo Viridans. Microorganismos gramnegativos aerobios: Enterobacter cloacae; Legionella pneumophila; Acinetobacter iwofii; Pantoea (Enterobacter) agglomerans; Bordetella pertussis; Proteus vuglaris; Citrobacter (diversus) koseri; Providencia rettgeri; Citrobacter freundii; Providencia stuartii; Enterobacter aerogenes; Pseudomonas fluorescens; Enterobacter sakazakii; Klebsiella oxytoca. Microorganismos grampositivos anaerobios: Clostridium perfringens.Pruebas de sensibilidad: las pruebas de sensibilidad para levofloxacino deben realizarse, debido a que representan en factor pronóstico óptimo de actividad. Técnicas de dilución: para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (valores CIM) animicrobianas se utilizan métodos cuantitantivos. Estos valores CIM proporcionan estimados de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Los valores CIM deberán determinarse utilizando un procedimiento estandarizado. Los procedimientos estandarizados se basan en un método de dilución 1(caldo o agar) o equivalente con concentraciones estandarizadas del inóculo y concentraciones estandarizadas de levofloxacino polvo. Los valores CIM deberán interpretarse de acuerdo a los siguientes criterios:

La falta de datos actuales sobre cepas resistentes impide definir cualquier categoría que no sea "sensible". Las cepas que arrojan resultados CIM indicativos de una categoría "no sensible" deberán enviarse a un laboratorio de referencia para prueba adicional.

Un reporte de "sensibilidad" indica que el patógeno probablemente sea inhibido si el compuesto antimicrobiano en la sangre alcanza las concentraciones generalmente alcanzables. Un reporte de "intermedio" indica que el resultado deberá considerarse equívoco, y, si el microorganismo no es completamente sensible a fármacos clínicamente viables, alternativo, la prueba deberá repetirse. Esta categoría implica una posible aplicación clínica en los sitios en los cuales el fármaco se concentra fisiológicamente o en situaciones en las cuales pueda utilizarse una dosis ala del fármaco. Esta categoría también proporciona una barrera que evita que pequeños factores técnicos no controlados causen mayores discrepancias en la interpretación. Un reporte de "resistencia" indica que el patógeno probablemente no sea inhibido si el compuesto antimicrobiano en la sangre alcanza las concentraciones usualmente alcanzables; deberá seleccionarse otro tratamiento. Los procedimientos estandarizados de la prueba de sensibilidad requieren el uso de microorganismos bajo control en laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio. Levofloxacino estándar polvo arroja los siguientes valores CIM:

Técnicas de difusión: los métodos cuantitativos que requieren medición de diámetros de la zona también proporcionan estimados reproducibles de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Uno de dichos procedimientos estandarizados2requiere el uso de concentraciones estandarizados del inóculo. Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados de 5 mcg de levofloxacino para analizar la sensibilidad de los microorganismos a levofloxacino. Reportes de laboratorio que proporcionen resultados de la prueba de sensibilidad en un solo disco estándar con un disco de 5 cmg de levofloxacino deberán interpretarse de acuerdo a los siguientes criterios:

La falta de datos actuales sobre cepas resistentes impide definir cualquier categoría que no sea "sensible". Las cepas que arrojan resultados de zona de diámetro indicativo de una categoría "no sensible" deberán enviarse a un laboratorio de referencia para prueba adicional.

La interpretación debe hacerse comos e menciona anteriormente para resultados que utilizan técnicas de dilución. La interpretación incluye la correlación del diámetro en la prueba de discos con la CIM para levofloxacino. Al igual que con las técnicas estandarizadas de dilución, los métodos de difusión requieren el uso de microorganismos bajo control en laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio. Para la técnica de difusión, el disco de 5 mcg de levofloxacino deberá proporcionar los siguientes diámetros de zona en estas cepas de control de calidad para la prueba de laboratorio:

Contraindicaciones: El uso de levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a levofloxacino o alguno de los componentes de la fórmula. El uso de levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a quinolonas.

Precauciones generales: La prescripción de levofloxacino tabletas en ausencia de una infección bacteriana comprobada o de la cual se sospeche contundentemente o una indicación profiláctica, probablemente no confiera ningún beneficio al paciente y aumente el riesgo de desarrollar bacterias resistentes al fármaco. Pese a que levofloxacino es más soluble que otras quinolonas, con el fin de evitar la formación de una orina sumamente concentrada, deberá mantenerse una hidratación adecuada de los pacientes que reciben levofloxacino. Se debe observar especial precaución durante la administración de levofloxacino en presencia de insuficiencia renal. Antes y durante el tratamiento deberá realizarse la observación clínica cuidadosa y estudios de laboratorio apropiados debido a que la eliminación de levofloxacino puede disminuir en dichos pacientes. En paciente con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50 ml/min), es necesario ajustar el esquema de administración para evitar la acumulación de levofloxacino debido a una depuración reducida. En pacientes expuestos a luz solar directa mientras reciben fármacos de esta clase se han observado reacciones de fototoxicidad de moderadas a severas. Deberá evitarse la exposición excesiva a la luz solar. Sin embargo, en estudios clínicos con levofloxacino, se ha observado fototoxicidad en menos de 0,1% de pacientes. El tratamiento deberá suspendenser si ocurre fototoxicidad (ejemplo, una erupción cutánea). Al igual que con otras quinolonas, levofloxacino deberá utilizarse con precaución en cualquier paciente con un trastorno del SNC conocido o sospechado que pudiera predisponer a crisis convulsivas o reducir el umbral de las crisis convulsivas (ejemplo, arteriosclerosis cerebral severa, epilepsia) o en presencia de otros factores de riesgo que pudieran predisponer a crisis convulsivas o reducir el umbral de la crisis convulsiva (ejemplo, cierta farmacoterapia, disfunción renal). Al igual que con otras quinolonas, se han reportado trastornos como hiper e hipoglucemia sintomáticas, generalmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con un medicamento hipoglucémico oral (ejemplo, gliburida/glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes, se recomienda un monitoreo cuidadoso. Si ocurre una reacción hipoglucémica en un paciente que está siendo tratado con levofloxacino, deberá suspenderse inmediatamente e iniciar al instante un tratamiento apropiado. Algunas quinolonas, incluyendo levofloxacino, se han asociado con prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y casos infrecuentes de arritmia. Durante la vigilancia posterior a la comercialización se han reportado casos raros de taquicardia ventricular helicoidal en pacientes que toman levofloxacino. Estos reportes generalmente incluyeron pacientes con padecimientos médicos concurrentes o medicamentos concomitantes que pudieron haber contribuido. El riesgo de arritmias pudiera reducirse evitando el uso concurrente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT incluyendo compuestos antiarrítmicos clase la o clase III; además, deberá evitarse el uso de levofloxacino en presencia de factores de riesgo para taquicardia ventricular helicoidal como hipocalemia, bradicardia significativa y cardiomiopatía. Al igual que con cualquier fármaco antimicrobiano potente, se recomienda la evaluación periódica de las funciones de sistema del organismo, incluyendo renal, hepática y hematopoyética durante la terapia. No se han establecido la seguridad y eficacia del uso de levofloxacino en pacientes pediátricos y adolescentes menores de 18 años de edad. Las quinolonas, incluyendo levofloxacino, causas atropatía y osteocondrosis en animales jóvenes de diversas especies.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis orales de hasta 810 mg/kg/día que corresponde a 9.4 veces la dosis más alta recomendada en humanos con base en el área de superficie corporal relativa, o a dosis intravenosas de hasta 160 mg/kg/día correspondientes a 1.9 veces la dosis más alta recomendada en humanos con base en el área de superficie corporal relativa. La dosis oral de 810 mg/kg/día administrada a ratas causó reducción en el peso corporal fetal y una modalidad fetal elevada. No se observó teratogenicidad cuando se administraron por vía oral dosis de hasta 50 mg/kg/día en conejos que corresponde a 1.1 veces la dosis más alta recomendada en humanos con base en el área de superficie corporal relativa, o dosis por vía intravenosa de hasta 25 mg/kg/día, correspondientes a 0.5 veces la dosis más alta recomendada en humanos con base en el área de superficie corporal relativa. No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de levofloxacino en mujeres embarazadas. El levofloxacino deberá utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: no se ha determinado la cantidad de levofloxacino que se excreta en la leche materna. Con base en los datos provenientes de ofloxacino, pudiera suponerse que levofloxacino puede excretarse en la leche humana. Debido al potencial para desarrollar reacciones adversas serias de levofloxacino en lactantes, la decisión de interrumpir el tratamiento con levofloxacino o suspender la lactancia deberá realizarse tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: La incidencia de reacciones adversas y relacionadas con el fármaco en pacientes durante estudios clínicos fase 3 realizados en Norteamérica fue 6,2%. Entre los pacientes que recibieron tratamiento con levofloxacino, 4,1% suspendió el tratamiento con levofloxacino debido a los eventos adversos. La incidencia, tipo y distribución globales de los eventos adversos fueron similares en pacientes que recibieron dosis de levofloxacino de 750 mg una vez al día comparado con pacientes que recibieron dosis desde 250 mg una vez al día hasta 500 mg dos veces al día. En estudios clínicos, los siguientes eventos se consideraron probablemente relacionados con el fármaco en pacientes que recibieron levofloxacino: náusea 1,3%, diarrea 1,0%, vaginitis 0,7%, insomnio 0,4%, dolor abdominal 0,4%, flatulencia 0,3%, prurito 0,3%, mareo 0,3%, dispepsia 0,3%, erupción cutánea 0,3%, moniliasis genital 0,2%, perversión del gusto 0,2%, vómito 0,2%, estreñimiento, 0,1%, infección micótica 0,1%, prurito genital 0,1%, cefalea 0,1%, monialisis 0,1%, nerviosismo 0,1%, erupción cutánea eritematosa 0,1%, urticaria 0,1%. En estudios clínicos, los siguientes eventos ocurrieron en >3% de pacientes, independientemente de la relación con el fármaco: náusea 7,0%, cefalea 6,1%, diarrea 5,7%, insomnio 4,5%, estreñimiento 3,3%. En estudios clínicos, los siguientes eventos ocurrieron en 1 a 3% de pacientes, independientemente de la relación con el fármaco: mareo 2,6%, dolor abdominal 2,5%, dispepsia 2,3%, vómito 2,4%, vaginitis 1,8%, flatulencia 1,4%, dolor 1,4%, prurito 1,3%, sinusitis 1,3%, dolor torácico 1,2%, fatiga 1,3%, erupción cutánea 1,4%, dolor de espalda 1,1%, rinitis 1,0%, alteración del sentido del gusto 1,0%. En estudios clínicos, los siguientes eventos, de importancia médica potencial, ocurrieron a una tasa del 0,1% a 1,0%, independientemente de la relación con el fármaco.

En estudios clínicos que utilizaron tratamiento de dosis múltiple, se ha observado anomalías oftalmológicas, incluyendo catarata y opacidades lenticulares punteadas múltiples en pacientes que se someten a tratamiento con otras quinolonas. Por el momento no se ha establecido la relación con los fármacos con estos eventos. Con otras quinolonas se han reportado cristaluria y cilindruria. Los siguientes valores de laboratorio marcadamente anormales aparecieron en >2% en pacientes que recibieron levofloxacino. Se desconoce si estas anomalías fueron causadas por el fármaco o el padecimiento subyacente bajo tratamiento. Química sanguínea:glucosa baja (2,2%). Hematología:linfocitos disminuidos (2,4%). Reacciones adversas posteriores a la comercialización:eventos adversos adicionales reportados de la experiencia mundial posterior a la comercialización con levofloxacino, incluyen; neumonitis alérgica, choque anafiláctico, rección anafilactoide, disfonía, EEG anormal, encefalopatía, eosinofilia, eritema multiforme, anemia hemolítica, insuficiencia en múltiples sistemas del organismo. INR tiempo de protrombina elevado, síndrome de Stevens-Johnson, ruptura de tendón, taquicardia ventricular helicoidal, vasodilatación.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Antiácido, sucralfato, cationes metálicos, multivitamínicos:mientras que la quelación por cationes divalentes es menos marcada que con otras quinolonas, la administración concurrente de levofloxacino tabletas con antiácidos que contienen magnesio o aluminio, así como sucralfato, cationes metálicos como el hierro, y preparaciones multivitamínicas con zinc, pudieran interferir con la absorción gastrointestinal de levofloxacino, teniendo como resultado niveles sistémicos considerablemente más bajos de los deseados. Las tabletas con antiácidos que contienen magnesio, así como sucralfato, cationes metálicos como el hierro, y preparaciones multivitamínicas con zinc o didanosina, tabletas masticables/amortiguadoras o el polvo pediátrico para solución oral, pudieran interferir sustancialmente con la absorción gastrointestinal de levofloxacino, teniendo como resultado niveles sistémicos considerablemente más bajos de los deseados. Estos compuestos deberán tomarse por lo menos 2 horas antes o después de la administración de levofloxacino. Teofilina: en un estudio clínico que incluyó 14 voluntarios sanos no se detectó ningún efecto significativo de levofloxacino sobre las concentraciones plasmáticas, ABC y otros parámetros de disposición. De igual manera, no se observó ningún efecto aparente de la teofilina sobre la absorción y disposición de levofloxacino. Sin embargo, la administración concomitante de otras quinolonas con teofilina ha tenido como resultado una vida media de eliminación prolongada, niveles séricos elevados de teofilina, y un incremento subsecuente en el riesgo de reacciones adversas relacionadas con teofilina en la población de pacientes. Por lo tanto, deberán monitorearse cuidadosamente los niveles de teofilina, y realizar ajustes de dosis apropiados al coadministrar levofloxacino. Pudieran ocurrir reacciones adversas, incluyendo crisis convulsivas con o sin un incremento en los niveles séricos de teofilina. Warfarina: en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos no se detectó ningún efecto significativo de levofloxacino sobre las concentraciones plasmáticas máximas, ABC y otros parámetros de disposición para R- y S- warfarina. De igual manera, no se observó ningún efecto aparente de la warfarina sobre la absorción y disposición de levofloxacino. Durante la experiencia posterior a la comercialización ha habido reportes en pacientes respecto a que levofloxacino aumenta los efectos de la warfarina. Las elevaciones del tiempo de protrombina en el entorno del uso concurrente de warfarina y levofloxacino se han asociado con episodios de sangrado. Si se administra concomitantemente levofloxacino con warfarina, deberán monitorearse cuidadosamente el tiempo de protrombina INR, u otras pruebas de anticoagulación apropiadas. Los pacientes también deberán monitorearse para evidencia de sangrado. Ciclosporina: en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos no se detectó ningún efecto significativo de levofloxacino sobre las concentraciones plasmáticas máximas, ABC y otros parámetros de disposición para ciclosporina. Sin embargo, en la población de pacientes se han reportado niveles séricos elevados de ciclosporina cuando se coadministra con algunas otras quinolonas. La Cmáxy Kefueron significativamente más bajas, en tanto que Tmáxy T1|2fueron ligeramente más prolongados en presencia de ciclosporina que los observados en otros estudios sin medicamentos concomitantes. Sin embargo, las diferencias no se consideran clínicamente significativas. Así, no es necesario ajustar la dosis de levofloxacino o ciclosporina cuando se administran concomitantemente. Digoxina: en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos no se detectó ningún efecto significativo sobre las concentraciones plasmáticas máximas, ABC y otros parámetros de disposición para digoxina. Las cinéticas de absorción y disposición de levofloxacino fueron similares en presencia o ausencia de digoxina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de levofloxacino o digoxina cuando se administran concomitantemente. Probenecid y cimetidina: en un estudio clínico que incluyó voluntarios sanos no se detectó ningún efecto significativo de probenecid o cimetidina sobre la tasa y grado de absorción de levofloxacino. El ASC y t12de levofloxacino fueron 27 a 38% y 30% más altos, respectivamente, en tanto que la CL/F y CLRfueron 21 a 35% más bajos durante el tratamiento concomitante con probenecid o cimetidina, comparado con levofloxacino solo. Pese a estas diferencias fueron estadísticamente significativas, los cambios no fueron suficientemente altos para justificar el ajuste de dosis de levofloxacino cuando se coadministra probenecid o cimetidina. Antiinflamatorios no esteroideos:la administración concomitante de un fármaco antiiflamatorio no esteroideo con una quinolona, incluyendo levofloxacino, pudiera aumentar el riesgo de estimulación del SNC y crisis convulsivas. Compuestos hipoglucemiantes: trastornos de la glucemia, entre ellos, hiperglucemia e hipoglucemiantes. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo cuidadosa del paciente al coadministrar estos compuestos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Los siguientes valores de laboratorio marcadamente anormales aparecieron en >2% de pacientes que recibieron levofloxacino. Se desconoce si estas anomalías fueron causadas por el fármaco o el padecimiento subyacente bajo tratamiento. Química sanguínea:glucosa baja (2,2%). Hematología:linfocitos disminuidos (2,4%).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En un bioensayo relaizado en ratas, levofloxacino no mostró potencial carcinogénico después de la administración en la dieta diaria durante 2 años; la dosis más alta (100 mg/kg/día) fue 1.4 veces la dosis humana más alta recomendada (750 mg) con base en el área de superficie corporal relativa. Levofloxacino no acortó el tiempo hasta el desarrollo de tumores de piel inducidos por UV en ratones albinos lampiños (Skh-1) a cualquier nivel de dosis de levofloxacino y, por lo tanto, no fue fotocarcinogénico bajo las condiciones de este estudio. Las concentraciones dérmicas de levofloxacino en los ratones lampiños varían de 25 a 42 mcg/g al nivel de dosis más alta de levofloxacino (300 mg/kg/día) utilizado en el estudio de fotocarcinogenicidad. Por comparación, las concentraciones dérmicas de levofloxacino en humanos que recibieron 750 mg de levofloxacino promediaron aproximadamente 11,8 mcg/g a Cmáx. En los siguientes ensayos levofloxacino no fue mutagénico:ensayo de mutación bacteriana Ames (S. typhimuriumy E. coli) ensayo de mutación frontal (directa) CHO/HGPRT, prueba de micronúcleo en ratón y ensayo de síntesis no programada de DNA. Fue positiva en la aberración cromosómica in vitro(línea de células CHL) y ensayos de intercambio de cromátides hermanas (línea de células CHL/IU). Levofloxacino no causó alteración en la fertilidad o desarrollo reproductivo en ratos a dosis orales tan altas como 360 mg/kg/día, correspondientes a 4.2 veces la dosis más alta recomendada en humanos con base en el área de superficie corporal relativa y dosis intravenosas tan altas como 100 mg/kg/día, correspondientes a 1.2 veces la dosis más alta recomendada en humanos con base en el área de superficie corporal relativa.

Dosis y vía de administración: La dosis usual de levofloxacino tabletas es de 250 mg o 500 mg administrada por vía oral, según lo indique la infección, y como se describe en la siguiente tabla de administración. Estas recomendaciones aplican a pacientes con una función renal normal (es decir, depuración de creatinina >80 ml/min). Para pacientes con alteración de la función renal ver la subsección Pacientes con alteración de la función renal. Las dosis orales deberán administrarse por lo menos 2 horas antes o después de antiácidos que contiene magnesio, aluminio, así como sucralfato, cationes metálicas como el hierro, y preparaciones multivitamínicas con zinc o didanosina, tabletas masticables/amortiguadoras o el polvo pediátrico para solución oral.

Cuando sólo se conoce la creatinina sérica, podrá utilizarse la siguiente fórmula para estimar la depuración de creatinina:

La creatinina sérica deberá representar un estado estable de función renal.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Levofloxacina muestra un bajo potencial para toxicidad aguda. Ratones, ratas, perros y monos mostraron los siguientes signos clínicos tras recibir una única dosis alta de levofloxacina: ataxis, ptosis, actividad locomotora reducida, disnea, postración, tremor y crisis convulsivas. Dosis de 1.500 mg/kg por vía oral causaron mortalidad excesiva en los roedores. En caso de una sobredosis aguda, el estómago deberá vaciarse. El cierre deberá ser observado y mantener una hidratación apropiada. El levofloxacino no es eliminado eficientemente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Presentación(es): Caja con 5, 7, 10 y 14 tabletas de 250 mg, 500 mg y 750 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Lemery, S.A. de C.V. Mártires de Río Blanco No. 54 Col. Huichapan, 16030, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 313M2005 SSA IV.

Clave de IPPA: JEAR-06330022010009/RM2006