EQUORAL

Denominación genérica: Ciclosporina A modificada.

Forma farmacéutica y formulación: Cada capsula de gelatina blanda contiene: Ciclosporina A modificada 25, 50 y 100 mg. Excipiente, c.b.p 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: EQUORAL®es un agente inmunosupresor que está indicado en: Trasplantes de órganos sólidos: Riñón, corazón, hígado, páncreas, pulmón. Para el manejo de cuadros autoinmunitarios específicos. Tratamiento del rechazo de injertos contra el huésped en pacientes tratados con otros inmunosupresores. Trasplante de médula ósea y prevención del rechazo de injerto después de un trasplante de médula ósea. En la enfermedad de Behcet acompañado de ataques inflamatorios repetidos que afectan la retina. EQUORAL®también está indicado en aquellas entidades en las que existe la sospecha de trastornos de la inmunorregulación. La ciclosporina A modificada ha demostrado su utilidad en diversas patologías como: artritis reumatoide, síndrome nefrótico, dermatitis atópica, psoriasis, enfermedad de Crohn, uveítis endógena. En el síndrome nefrótico resistente a esteroides y dependiente de esteroides, en adultos y niños, se presenta como resultado de un deterioro glomerular por nefropatía con alteración mínima, por glomeruloesclerosis segmental o glomerulonefritis membranosa. EQUORAL®puede ser utilizado para alcanzar y mantener una remisión provocada por el tratamiento con esteroides, lo cual hace imposible suspender a los esteroides. EQUORAL®está indicado como adyuvante en la administración de paclitaxel oral en el tratamiento del cáncer avanzado de pulmón y cáncer avanzado de mama. Estudios clínicos controlados han demostrado que ciclosporina A modificada facilita y mejora la absorción y la biodisponibilidad de paclitaxel oral.

Farmacocinética y farmacodinamia: La ciclosporina A modificada es parte de una familia de polipéptidos cíclicos que se obtienen del hongo Tolypocladium inflatum gams. La molécula está formada por 11 residuos de aminoácidos que conforman una estructura cíclica. La ciclosporina A modificada es Iipófila e hidrófoba, por lo que para su administración es necesario solubilizarla. La ciclosporina A modificada administrada por vía oral en cápsulas de gelatina blanda se absorbe lenta y parcialmente. La biodisponibilidad del producto varía de 20 a 50%. Después de su administración oral, la hemoconcentración pico se detecta 1.3 a 4 horas. Los alimentos, sobre todo las grasas, retrasan la absorción de la ciclosporina A modificada. Posterior a su absorción, la ciclosporina A modificada se distribuye en forma amplia en el organismo, lo cual se expresa en el volumen de distribución elevado (13 L/kg). De 50 a 60% del fármaco se acumula en los eritrocitos y de 10 a 20% es captado por los leucocitos. La vida media del fármaco es de 6 horas. La ciclosporina A modificada se metaboliza en hígado, originando más de 30 metabolitos. La excreción del fármaco es por vía biliar; sólo 6% de la dosis oral se excreta por orina, y solamente 0.1% se excreta en la orina como fármaco inalterado. La ciclosporina A modificada posee un efecto inhibidor selectivo sobre los linfocitos T. Disminuye la respuesta celular temprana a estímulos antigénicos y reguladores. La ciclosporina A modificada se liga a una proteína receptora en el citoplasma, denominada ciclofilina, posteriormente el complejo se une a la calcineurina e inhibe la actividad de la fosfatasa de serina-treonina estimulada por calcio. Este último proceso es fundamental para la desfosforilación de proteínas reguladoras, las que funcionan como subunidades del complejo de factor de transcripción. Al activarse las células T se aumenta la transcripción de algunos genes en esas células, que codifican citocinas específicas, principalmente la interleucina-2 y algunos prooncogenes en receptores de citocina seleccionados. Al unirse la ciclosporina A modificada con su receptor ciclofilina provoca la inhibición de la actividad de la calcineurina y, en consecuencia, se suprimen los fenómenos estimulados por esta última. Así mismo, la ciclosporina A modificada también disminuye la producción de Interleucina-2, debido a que se permite expresar en mayor cantidad el factor transformante de crecimiento ß, el cual es un inhibidor de la reproducción de células T estimuladas por la IL-2 y la proliferación de linfocitos T citotóxicos con especificidad de antígenos. La mayor expresión del factor transformante de crecimiento ß, contribuye al efecto inmunosupresor global originado por la ciclosporina A modificada.

Contraindicaciones: La ciclosporina A modificada está contraindicada en aquellos pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de sus componentes.En indicaciones que no sean para trasplante, la preparación no debe ser administrada a pacientes con función renal anormal (excepto síndrome nefrótico), con función hepática deteriorada, con hipertensión sin respuesta suficiente al tratamiento, con infecciones no controladas (especialmente pacientes con herpes zóster debido al riesgo de generalización y a pacientes con varicela) o con tumores malignos.Está contraindicado el uso concomitante de tacrolimus y ciclosporina.Como agente inmunosupresor (uso en trasplante renal o cuadros autoinmunitarios específicos), EQUORAL®está contraindicado en cualquier tipo de neoplasia.Como agente adyuvante a dosis semanales (un día por semana), que no producen estados de inmunosupresión sostenida, EQUORAL®se puede coadministrar con paclitaxel oral a pacientes con cáncer avanzado de pulmón y de mama: con subsiguiente incremento de la biodisponibilidad del paclitaxel como efecto deseado.

Precauciones generales: La ciclosporina A modificada debe ser manejada sólo por especialistas con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y en pacientes en los que se pueda realizar un seguimiento continuo y adecuado. Los enfermos que sean trasplantados deberán estar en un hospital que cuente con todas las instalaciones necesarias y de soporte médico, así como adecuados recursos de laboratorio.Si el producto es utilizado conjuntamente con otros inmunosupresores se corre el riesgo de provocar una sobre inmunosupresión, lo cual puede conducir a infecciones oportunistas de difícil manejo y al desarrollo de linfoma.La ciclosporina incrementa el riesgo de malignidades incluyendo a linfomas, tumores cutáneos y otros. El incremento de riesgo parece estar relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión más que el uso específico de la ciclosporina. Por lo que, un régimen de tratamiento que contenga inmunosupresores deberá ser utilizado con cautela, ya que pudiera conducir a trastornos Iinfoproliferativos y de tumores de órganos sólidos, algunos reportados como fatalidades.Deberá observarse que durante las primeras semanas del tratamiento, existe la posibilidad de un incremento importante de creatinina y urea séricas, lo cual se sabe que es dependiente de la dosis, ello obliga a disminuir la cantidad de fármaco administrado hasta la adecuada respuesta renal.En los tratamientos prolongados, el riñón del paciente podría experimentar cambios orgánicos (por ejemplo fibrosis intersticial), que en los pacientes con trasplante renal debe distinguirse de los cambios debidos al rechazo crónico.Ya se mencionó que EQUORAL®puede deteriorar la función renal y por lo tanto, se aconseja la determinación del nivel de creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento por al menos dos mediciones. En los primeros 3 meses de terapia, la creatinina sérica deberá ser monitoreada a intervalos cada dos semanas. Si los niveles de creatinina permanecen estables durante el periodo de seguimiento y continúan dentro de niveles aceptables, los intervalos del monitoreo pueden ser más espaciados. En pacientes con síndrome nefrótico con un deterioro parcial de la función renal, los niveles de creatinina deben ser monitoreados a intervalos semanales.Si más de una medición muestra que el nivel de creatinina ha presentado un incremento mayor a 30% comparado con el estado original, deberá reducirse la dosis en 25 a 50%. Esta recomendación aplica aun si los valores de creatinina continúan dentro del rango normal de laboratorio. Si la reducción a la dosis no muestra algún efecto al mes, deberá suspenderse el tratamiento con EQUORAL®.Es necesario también realizar un seguimiento estrecho de la función hepática, puesto que los valores anormales requerirán ajuste de la dosis de ciclosporina A modificada.Se ha observado el desarrollo de hipertensión arterial en algunos pacientes, lo cual se maneja con la instalación del tratamiento antihipertensivo adecuado.Los pacientes en tratamiento con ciclosporina A modificada no deben ingerir alimentos ricos, en potasio ni medicamentos que contengan potasio, ya que aumenta el riesgo de hiperpotasemia sobre todo en aquellos pacientes con disfunción renal. También se requiere cuidado al administrar ciclosporina con diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II y fármacos que contengan potasio.Se debe evitar la ingesta de toronja o jugo de toronja durante el tratamiento con ciclosporina, ya que los niveles de ciclosporina en sangre o plasmáticos podrían incrementarse.No se debe ingerir la hierba o Flor de San Juan durante la duración del tratamiento con ciclosporina.EQUORAL®no deberá ser administrado junto con otros inmunosupresores excepto por corticosteroides.Ocasionalmente se han reportado pacientes en tratamiento con ciclosporina A modificada con aumento ligero en los Iípidos séricos, por lo que se recomienda cuantificar Iípidos antes de iniciar y durante el tratamiento, debiendo tomar las medidas restrictivas necesarias en cuanto a grasas de la dieta o considerar la posibilidad de reducir la dosis de ciclosporina A modificada.Los pacientes en tratamiento con ciclosporina no deben recibir fototerapia UVB ni fotoquimioterapia PUVA al mismo tiempo.Precauciones adicionales en dermatitis atópica:Las infecciones activas por herpes simple deberán ser eliminadas antes de iniciar el tratamiento con ciclosporina, pero no necesariamente son una razón para suspender el fármaco si éstas se presentan durante el tratamiento, a no ser que la infección sea severa. Las infecciones cutáneas por Stpahylococcus aureusno son una contraindicación absoluta para la terapia con ciclosporina, pero deberán ser controladas con agentes antibacterianos apropiados. Deberá evitarse el uso de eritromicina oral, que se sabe posee potencial para incrementar la concentración sanguínea de la ciclosporina o, si no existe alternativa, su uso concomitante debe estar acompañado por un monitoreo estrecho del nivel sanguíneo de la ciclosporina.Se recomienda la administración de metronidazol en hiperplasia gingival refractaria a la reducción de dosis.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: A la fecha no hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de la ciclosporina A modificada durante el embarazo, la información que se tiene en estos casos indica que los riesgos de efectos adversos sobre el desarrollo del embarazo no están incrementados en comparación con otras terapias inmunosupresoras, sin embargo, sólo podrá utilizarse en estas circunstancias si el beneficio potencial supera, a criterio del médico, los riesgos potenciales para la madre y el producto.La ciclosporina pasa a la leche materna. Por lo tanto, las madres que reciben tratamiento con ciclosporina no deberán amamantar a sus infantes.

Reacciones secundarias y adversas: La principal reacción adversa y la más frecuente de la ciclosporina A modificada es la toxicidad renal (disfunción renal).La mayoría de los efectos indeseables son dosis-dependiente y responden positivamente a la reducción de la dosis. Entre los efectos indeseables más frecuentes se tiene hipertricosis, tremor, disminución de la función renal, hipertensión (especialmente en pacientes después del trasplante de corazón), disfunción hepática, fatiga, hiperplasia gingival, trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea) y sensación de ardor en manos y pies (usualmente durante la primera semana con la terapia), aumento de peso, parestesias, convulsiones. En algunas mujeres se puede presentar amenorrea o dismenorrea reversible y ginecomastia.La hipertensión es un efecto cardiovascular muy frecuente (10%).A nivel del sistema nervioso central se puede presentar: temblor, cefalalgia (10%), parestesia < 10%) y en menor proporción < 1%) signos de encefalopatía como convulsiones, confusión, desorientación, menor sensibilidad, agitación, insomnio, coma, ataxia cerebelosa.A nivel del tracto gastrointestinal e hígado se presentan anorexia, náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival, disfunción hepática. Raramente puede ocurrir pancreatitis.A nivel metabólico se puede presentar hiperlipidemia, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperglucemia.A nivel musculosquelético: calambres musculares, mialgia (10%). Rara vez se puede presentar debilidad muscular y miopatía.Nivel hematológico los efectos que se pueden presentar son: anemia, trombocitopenia, aunque son pocos frecuentes; anemia hemolítica microangiopática, síndrome urémico hemolítico.A nivel psiquiátrico:Poco comunes: confusión, desorientación, agitación, insomnio (signos de encefalopatía o desmielinización).A nivel ocular:Poco comunes: trastornos visuales, ceguera cortical (signos de encefalopatía o desmielinización). Muy raros: edema del globo óptico incluyendo papiloedema con posible deterioro visual.A nivel del sistema reproductivo y en mamas son raros: trastornos menstruales, ginecomastia. Se ha reportado la presencia de pancreatitis, hipomagnesemia e hiperuricemia. En pacientes con trasplante hepático se ha reportado la presencia de encefalopatía, deterioro de la conciencia y trastornos oculares.Se ha observado ocurrencia de malignidades y trastornos Iinfoproliferativos (especialmente de linfomas en 1-6%), pero su frecuencia y diferenciación son similares a las mostradas por pacientes con terapia convencional. Los pacientes con terapia de ciclosporina también pudieran presentar una incidencia mayor de malignidades cutáneas incluyendo carcinoma escamoso, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma y melanoma maligno. Sin embargo, los pacientes psoriáticos que desarrollan trastornos linfoproliferativos responden bien después de suspender la terapia.La ciclosporina predispone a los pacientes a infecciones de una variedad de patógenos incluyendo bacterias, parásitos, virus y otros patógenos oportunistas. Esto parece estar relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión más que con el uso específico de ciclosporina.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La administración conjunta de ciclosporina A modificada con algunos medicamentos, puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas o sanguíneas de ciclosporina A modificada por inhibición o inducción de enzimas involucradas en el metabolismo de la ciclosporina, en especial las relacionadas con el citocromo P-450. Fármacos que aumentan la concentración de ciclosporina y por lo tanto su toxicidad: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina vía intravenosa; rifampicina; octreotida; probucol; orlistat; Hypericum perforatum(hierba de San Juan); troglitazona, ticlopidina.Los antibióticos macrólidos como la eritromicina y claritromicina; ketoconazol, fluconazol, itraconazol; diltiazem, nicardipino, verapamilo; metoclopramida; anticonceptivos orales; danazol; metilprednisolona (dosis altas); alopurinol; amiodarona; ácido fólico y sus derivados y los inhibidores de las proteasas.Se debe ejercer cautela cuando la ciclosporina se utiliza con otros fármacos que presentan sinergia nefrotóxica, como los aminoglucósidos, anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametoxazol); antiinflamatorios no esteroideos y melfalán.Las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con la ciclosporina, de modo que se debe evitar la aplicación de las vacunas a base de cepas atenuadas.El uso simultáneo del diclofenaco y la ciclosporina aumenta significativamente la biodisponibilidad del diclofenaco, lo cual puede acarrear una insuficiencia renal reversible.La fenitoína, trimetroprim-sulfametoxazol y rifampicina provocan que la ciclosporina A modificada se elimine rápidamente. El médico deberá tener en cuenta esta posibilidad, ya que al administrarse el tratamiento se podría producir rechazo de los órganos trasplantados.La ciclosporina puede reducir asimismo la depuración de digoxina, colchicina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina y prednisolona, y causa, en consecuencia, toxicidad digoxínica o fomenta el potencial de los hipolipemiantes anteriormente mencionados para inducir miotoxicidad, incluso mialgia y debilidad muscular, miositis y, a veces, rabdomiólisis.Se ha observado que la administración de ciclosporina A modificada simultáneamente con anfotericina B, eritromicina o ketoconazol, incrementa el riesgo de intoxicación porque disminuye la depuración de ciclosporina A modificada.La ciclosporina A modificada en coadministración con paclitaxel oral resulta en un considerable aumento en la exposición sistémica del paclitaxel de por lo menos 7 veces, comparada con la administración del paclitaxel oral sin ciclosporina A. La ingestión simultánea de jugo de toronja aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina.Recomendaciones:Si no se puede evitar el uso simultáneo de fármacos que interaccionan con la ciclosporina, se deben observar las siguientes recomendaciones básicas. Durante el uso concurrente de un fármaco que pueda presentar sinergia nefrotóxica debe vigilarse estrechamente la función renal (especialmente la creatinina sérica). Si se observa una notoria alteración de la función renal, se debe reducir la posología del fármaco coadministrado o se debe pensar en administrar otro tratamiento.En los pacientes sin trasplante la importancia del control de la concentración sanguínea de la ciclosporina es discutible. Si se administran simultáneamente fármacos que aumentan las concentraciones de la ciclosporina, las evaluaciones frecuentes de la función renal y la vigilancia cuidadosa de los efectos colaterales asociados con la ciclosporina pueden ser más adecuados que la valoración de la concentración sanguínea.Debe evitarse la administración simultánea de nifedipino en los pacientes que acusen hiperplasia gingival como efecto secundario de la ciclosporina.Las flavonas presentes en el jugo de uva afectan al citocromo P-450 IIIA. Se ha reportado que la ingesta concomitante de jugo de uva incrementa la biodisponibilidad de ciclosporina.Si la ciclosporina es administrada simultáneamente con alimentos, la concentración sanguínea de ciclosporina pudiera tener una disminución o incremento, debido a la interacción en la absorción. En algunos casos, la absorción no es afectada. Es necesario administrar la preparación en la misma relación a los alimentos para poder mantener una absorción idéntica a lo largo de todo el tratamiento.Los alimentos con alto contenido de grasas pudieran inducir Iipasas hepáticas, lo cual pudiera tener como resultado un incremento en la concentración de ciclosporina en sangre.La ingesta en grandes cantidades de bebidas alcohólicas concentradas pudiera incrementar la concentración de ciclosporina en sangre en aquellos pacientes con trasplante de riñón.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En la administración a largo plazo de EQUORAL®, es necesario monitorear los parámetros de la función renal (creatinina, urea, ácido úrico en plasma), función hepática, presión sanguínea y concentración sérica del potasio y de magnesio.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Hasta el momento, no se han presentado efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos o sobre la fertilidad.La incidencia elevada de neoplasias malignas es una conocida complicación de la inmunosupresión en pacientes con trasplantes de órganos. Las neoplasias más frecuentes suelen ser los linfomas de Hodgkin y los carcinomas cutáneos. El riesgo de neoplasias malignas durante el tratamiento ciclosporínico es mayor que en la población sana, pero similar al de los pacientes tratados con otros inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o la interrupción de la inmunosupresión puede revertir las lesiones.

Dosis y vía de administración: Oral, la cual siempre deberá dividirse en dos tomas al día.La dosis de EQUORAL®en el caso de trasplante de órganos sólidos es de 10-15 mg/kg, divididos en dos dosis, debiendo iniciar la administración 24 horas antes del trasplante.En el posoperatorio se sostendrá la dosis de una a dos semanas y posteriormente se reduce paulatinamente hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 2-6 mg/kg al día, que también se ha de administrar en 2 tomas.Para trasplante de médula ósea se recomienda la dosis de 3-5 mg/kg/día, por infusión I.V., inmediatamente después del trasplante y durante las 2 semanas siguientes se mantendrá por infusión a esa dosis para pasar luego a tratamiento oral aplicando una dosis diaria de 12.5 a 15 mg/kg administrados en dos tomas, iniciando un día antes del trasplante.La uveítis endógena ha tenido respuesta satisfactoria con la administración de 5 mg/kg/día, hasta que se logre desinflamar la úvea y la agudeza visual mejore. En casos refractarios se puede aumentar la dosis hasta 7 mg/kg/día.En el síndrome nefrótico se pueden administrar 5 mg/kg en adultos y 6 mg/kg en niños siempre y cuando la función renal sea normal. En caso de insuficiencia renal se aplica la mitad de la dosis, o sea, 2.5 mg/kg/día.En la artritis reumatoide se utiliza una dosis de 3 mg/kg/día en las primeras 6 semanas de tratamiento, pudiendo alcanzar hasta 5 mg/kg/día en función de la respuesta del paciente.La ciclosporina se puede administrar asociado con bajas dosis de corticosteroides y/o fármacos antiinflamatorios no esteroideos. También se puede administrar con una pequeña dosis semanal de metotrexato si el paciente no responde adecuadamente a la monoterapia con metotrexato, usando inicialmente 2.5 mg/kg diarios administrado en dos tomas, con la opción de aumentar la dosis si la tolerabilidad lo permitePara la psoriasis se ha utilizado una dosis de 2.5 mg/kg/día hasta un lapso de 6 semanas, pudiendo aumentar la dosis hasta 5 mg/kg/día si no hay respuesta adecuada.En la dermatitis atópica se utiliza el mismo esquema de tratamiento para la psoriasis, pero se puede administrar hasta por 8 semanas.Si se intercambia con otras ciclosporinas podría ser necesario modificar la dosis.Las dosis diarias de ciclosporina deben administrarse en 2 tomas diarias y las cápsulas de gelatina blanda deben ingerirse enteras.Su uso en niños es muy escaso, al igual que en ancianos, sin embargo, se han dado dosis convencionales en niños de 1 año sin ningún problema.Adyuvante en el tratamiento con paclitaxel oral:la dosis de EQUORAL®en el tratamiento combinado con paclitaxel oral debe ser de 10 mg/kg de peso. Esta dosis debe ser administrada 30 minutos antes de cada administración de paclitaxel oral.El régimen de administración recomendado (un día por semana) para el uso como adyuvante en el tratamiento con paclitaxel oral no produce el mismo estado de inmunosupresión sostenida, cuando se compara con su uso habitual diario cuando es indicado como inmunosupresor.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia de casos de sobredosificación con ciclosporina A modificada es muy limitada, sin embargo, se podría esperar disfunción renal, que debería desaparecer al suspender el tratamiento, pero si es necesario deberán instalarse medidas generales de soporte entre las que se incluye el lavado gástrico.

La ciclosporina A modificada no es dializable, ni eliminado por hemoperfusión de carbón. Se ha reportado hipertensión y convulsiones en pacientes que reciben terapia con ciclosporina con dosis mayores al rango recomendado y en otros con niveles sanguíneos altos de ciclosporina. Por lo tanto, pudiera esperarse ser una característica en sobredosis.

Presentaciones: EQUORAL®se presenta en cajas con 50 cápsulas de 25, 50 y 100 mg y en cajas con 20 cápsulas de 100 mg. Esta última presentación de EQUORAL®(cajas con 20 cápsulas de 100 mg) es la presentación exclusiva para el uso concomitante con Xorane.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Su prescripción debe ser por especialista. Léase instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: LEMERY, S. A. de C. V. Miembro del Grupo TEVA

Número de registro del medicamento: 466M2001, SSA IV.