RIVILIO

Denominación genérica: Fluticasona, Salmeterol.

Forma farmacéutica y formulación: Cada gramo contiene: Propionato de fluticasona, Xinafoato salmeterol. 50 mcg/25 mcg, 125 mcg/25 mcg y 250 mcg/25mcg.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento regular de la enfermedad obstructiva reversible de la vía aérea (EORVA), incluyendo el asma en niños y adultos, así como cuando la combinación de un broncodilatador y un esteroide inhalado sea apropiado. Esto puede incluir:Pacientes con baja dosis de mantenimiento efectiva de agonistas ß2de acción prolongada y corticoesteroides inhalados administrados en inhaladores separados. Pacientes que continúan sintomáticos a pesar de estar recibiendo corticoesteroides inhalados. Pacientes tratados regularmente con broncodilatadores y que requieren adicionar corticoesteroides inhalados. Tratamiento regular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como bronquitis crónica y enfisema, en la que se ha demostrado que reduce la tasa de mortalidad.

Farmacocinética y farmacodinamia: RIVILIO®contiene dos medicamentos con diferente mecanismo de acción.Salmeterol:El salmeterol actúa localmente a nivel pulmonar, por tanto, las concentraciones plasmáticas no son una indicación de sus efectos terapéuticos. Existe información limitada de la farmacocinética de salmeterol debido a la dificultad técnica para analizar el fármaco en el plasma por sus bajas concentraciones después de la administración de dosis terapéuticas por vía inhalada (aproximadamente 200 pg/ml o menores). Después de la dosificación regular, puede detectarse ácido hidroxinaftoico a una concentración en estado estable de aproximadamente 100 ng/ml. Concentraciones hasta 1,000 veces más bajas que los niveles observados en los estudios de toxicidad. No se han observado efectos perjudiciales después de la administración regular de salmeterol a largo plazo (más de 12 meses) en pacientes con obstrucción de las vías aéreas. En un estudio in vitro, se demostró que el salmeterol se metaboliza ampliamente a ahidroxisalmeterol (oxidación alifática), a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4).Propionato de fluticasona:La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona administrado por vía inhalada en sujetos sanos, varía entre 10-30% aproximadamente de la dosis base dependiendo del dispositivo utilizado para la inhalación. En los pacientes con enfermedad obstructiva reversible de la vía aérea o con EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), se ha observado un grado menor de exposición sistémica al propionato de fluticasona inhalado. La absorción ocurre principalmente a nivel pulmonar y es inicialmente rápida, posteriormente prolongada. Una parte de la dosis inhalada puede ser deglutida; sin embargo, su contribución es mínima para que haya una exposición sistémica debido a su baja solubilidad acuosa y metabolismo presistémico, resultando en una biodisponibilidad menor de 1%. Hay un incremento lineal en la exposición sistémica con el incremento de la dosis inhalada. Propionato de fluticasona tiene un alto aclaramiento plasmático (1,150 ml/min), un amplio volumen de distribución en estado estable (aproximadamente de 300 L) y una vida media de aproximadamente 8 horas. La fijación a proteínas plasmáticas es de 91%. Se elimina rápidamente de la circulación sistémica, principalmente por metabolismo, a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P-450. La depuración renal de propionato de fluticasona es insignificante ( < 0.2%) y menos de 5% como metabolito. Debe tenerse cuidado cuando se coadministren inhibidores CYP3A4 conocidos, ya que existe un potencial de aumento a la exposición sistémica a propionato de fluticasona. Aunque las concentraciones plasmáticas de fluticasona/salmeterol son muy bajas, no puede excluirse una posible interacción con otros sustratos o inhibidores del sistema CYP3A4.Farmacodinamia:Salmeterol:El salmeterol es un ß2-agonista selectivo de acción prolongada (12 horas), el cual posee una larga cadena que se une al exositio del receptor. Ofrecen una mayor protección contra la broncoconstricción inducida por la histamina y producen una broncodilatación de mayor duración, por lo menos de 12 horas, que las dosis recomendadas de ß2-agonistas convencionales de acción corta. Diversas pruebas in vitrohan demostrado que salmeterol es un inhibidor potente y de larga duración, en el pulmón humano, de mediadores químicos liberados de los mastocitos como son la histamina, los leucotrienos y prostaglandina D2. En el humano, el salmeterol inhibe las fases temprana y tardía de la respuesta a un alergeno inhalado; esta última con una persistencia de más de 30 horas después de una sola dosis cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. La administración de dosis únicas de salmeterol atenúa la hiperreactividad bronquial. Estas propiedades indican que salmeterol tiene un efecto adicional no broncodilatador, pero el significado clínico completo aún no es claro. Este mecanismo es diferente de los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides.Propionato de fluticasona:El propionato de fluticasona por inhalación en las dosis recomendadas, tiene una potente acción antiinflamatoria glucocorticoide a nivel pulmonar, resultando en una reducción de los síntomas y exacerbaciones del asma, sin los efectos secundarios de los corticoesteroides administrados por vía sistémica. La producción diaria de hormonas corticosuprarrenales permanece dentro de los límites normales durante el tratamiento prolongado con propionato de fluticasona administrado por vía inhalada, aun a la máxima dosis recomendada en niños y/o adultos. Después de la transferencia de otros esteroides inhalados, la producción diaria mejora gradualmente, a pesar del uso pasado y presente intermitente de esteroides orales, con lo que demuestra el retorno de la función suprarrenal normal bajo propionato de fluticasona inhalado. La reserva suprarrenal también permanece normal durante el tratamiento crónico, según se mide por el incremento normal en una prueba de estimulación. Sin embargo, es posible que durante un tiempo considerable persista algún deterioro residual de la reserva suprarrenal por un tratamiento previo y debe tenerse presente.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, menores de 4 años.

Precauciones generales: El tratamiento de la EORVA normalmente debería seguir un programa escalonado y la respuesta de los pacientes debería ser monitoreada clínicamente y por medio de pruebas de la función pulmonar. RIVILIO®no es para el alivio de los síntomas agudos, para el cual se requiere un broncodilatador de acción rápida y de corta duración (por ejemplo, salbutamol). Se les debe recomendar a los pacientes que siempre tengan a la mano su medicación de rescate. El uso creciente de broncodilatadores de corta acción para aliviar los síntomas indica deterioro del control y los pacientes deben ser examinados por un médico. El deterioro repentino y progresivo del control del asma representa un riesgo potencial para la vida y el paciente debe ser examinado por un médico. Se debería considerar el incremento de la terapia con corticoesteroides. Cuando la dosis actual de RIVILIO®no haya proporcionado un control adecuado de la EORVA, el paciente debe ser examinado por un médico. Para los pacientes con asma o EPOC se deberían considerar el tratamiento con corticoesteroides adicionales y la administración de antibióticos si una exacerbación está asociada con infección. El tratamiento con RIVILIO®no debe ser interrumpido bruscamente en los pacientes con asma, debido al riesgo de exacerbación; el tratamiento debe ser disminuido en forma gradual bajo la supervisión de un médico. Para los pacientes con EPOC, la interrupción del tratamiento puede estar asociada con descompensación sintomática y debe ser supervisada por un médico. Igual que con toda la medicación inhalada que contiene corticoesteroides, RIVILIO®debe administrarse con precaución a los pacientes con tuberculosis pulmonar activa o quiescente. RIVILIO®debe administrarse con precaución a los pacientes con tirotoxicosis. Con cualquier corticoesteroide inhalado, especialmente en dosis altas prescritas durante periodos prolongados, pueden presentarse efectos sistémicos; con RIVILIO®es mucho menos probable que se presenten estos efectos en comparación con los corticoesteroides orales (véase Sobredosis). Entre los posibles efectos sistémicos se encuentran: síndrome de Cushing, rasgos cushinoides, supresión adrenal, retardo del crecimiento en niños y adolescentes, decremento de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, para los pacientes con EORVA es importante que la dosis del corticoesteroide inhalado sea ajustada a la dosis más baja con la que se mantenga un control eficaz. La posibilidad del deterioro de la respuesta adrenal siempre debe tenerse presente en las situaciones de urgencia y electivas con probabilidad de producir estrés, y se debe considerar el tratamiento apropiado con corticoesteroides (véase Sobredosis). Se recomienda monitorear regularmente la estatura de los ninos que reciban tratamiento prolongado con un corticoesteroide inhalado. Algunos individuos pueden exhibir mayor susceptibilidad a los efectos del corticoesteroide inhalado que la mayoría de los pacientes. Debido a la posibilidad de deterioro de la respuesta adrenal, los pacientes que sean cambiados del tratamiento con esteroides orales al tratamiento con propionato de fluticasona inhalado deberían ser tratados con especial cuidado, y su función corticosuprarrenal debería ser monitoreada regularmente. Después de la instauración del propionato de fluticasona inhalado, la descontinuación del tratamiento sistémico debe ser gradual y se les debe recomendar a los pacientes que lleven consigo una tarjeta de advertencia sobre esteroides que indique la posible necesidad de tratamiento adicional en periodos de estrés. En muy raras ocasiones, han habido reportes de incrementos de las concentraciones sanguíneas de glucosa (véase Reacciones adversas) y esto debería ser considerado cuando se prescriba RIVILIO®a pacientes con historia de diabetes mellitus. Un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos ha demostrado que el ritonavir (un inhibidor sumamente potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450) puede aumentar considerablemente las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona, lo cual resulta en un decremento notable de las concentraciones séricas de cortisol. Durante el uso poscomercialización, han habido reportes de interacciones fármaco-fármaco clínicamente significativas en pacientes que recibían propionato de fluticasona y ritonavir, produciendo efectos sistémicos del corticoesteroide como el síndrome de Cushing y supresión adrenal. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea más importante que el riesgo de los efectos secundarios sistémicos del corticoesteroide.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La administración de fármacos durante el embarazo y la lactancia sólo debe considerarse si el beneficio previsto para la madre es mayor que cualquier riesgo posible para el feto o bebé. No hay suficiente experiencia con el uso de salmeterol y propionato de fluticasona en el embarazo y la lactancia en humanos. Las concentraciones de salmeterol y propionato de fluticasona en el plasma posterior a la inhalación de dosis terapéuticas son muy bajas y, por lo tanto, es probable que las concentraciones en la leche materna humana sean correspondientemente bajas. Esto es confirmado por estudios en animales lactantes, en los que se midieron bajas concentraciones de los fármacos en la leche. No hay datos disponibles sobre la leche materna humana. La administración de RIVILIO®durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico tratante.

Reacciones secundarias y adversas: Igual que con otra terapia de inhalación, puede presentarse broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato del jadeo después de la administración de la dosis; si ocurre esto, el paciente debe ser tratado inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida y de corta duración, suspendiendo RIVILIO®inmediatamente, siendo evaluado continuamente y, si es necesario, se deberá hospitalizarse para recibir el tratamiento alternativo apropiado. A continuación se presentan los eventos adversos que han estado asociados con el salmeterol o el propionato de fluticasona. Salmeterol:Se han reportado los efectos secundarios farmacológicos del tratamiento con agonistas ß2, como: temblor fino, palpitaciones y cefalea, tienden a ser transitorios y a disminuir con la continuación regular del tratamiento. Pueden presentarse arritmias cardiacas (incluyendo fibrilación auricular, taquicardia y extrasístoles supraventriculares), generalmente en pacientes susceptibles. Ha habido reportes de artralgia y reacciones de hipersensibilida, como erupción cutánea, edema y angioedema, irritación orofaríngea. En raras ocasiones, ha habido reportes de calambres musculares. Propionato de fluticasona:En algunos pacientes pueden presentarse disfonía y candidiasis orofaringea. Con poca frecuencia, han habido reportes de reacciones cutáneas de hipersensibilidad. En raras ocasiones también han habido reportes de reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan como angioedema (principalmente edema facial y orofaríngeo), síntomas respiratorios (disnea y/o broncoespasmo) y, en muy raras ocasiones, reacciones anafilácticas. Tanto la disfonía como la frecuencia de candidiasis pueden remitir o prevenirse si previamente a la aplicación se realizan gárgaras con agua después del uso de RIVILIO®. La candidiasis sintomática puede ser tratada con terapia antimicótica tópica, al mismo tiempo que se continúa el tratamiento con RIVILIO®. Entre los posibles efectos sistémicos figuran el síndrome de Cushing, rasgos cushinoides, supresión adrenal, retardo del crecimiento en niños y adolescentes, decremento de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma (véase Precauciones generales). En muy raras ocasiones se han reportado datos de hiperglucemia, ansiedad, trastornos del sueño y alteraciones del comportamiento, como hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en niños). Estudios clínicos:Se han reportado comúnmente los siguientes efectos adversos: disfonía, hiperemia faríngea, cefalea, candidiasis orofaríngea y palpitaciones cardiacas. Reportes de eventos adversos en el periodo poscomercialización: Con poca frecuencia, se han reportado reacciones cutáneas de hipersensibilidad, que se manifiestan como angioedema (principalmente edema facial y orofaríngeo), síntomas respiratorios (disnea y/o broncoespasmo). En muy raras ocasiones se han presentado reacciones anafilácticas, ansiedad, trastornos del sueño y alteraciones del comportamiento, como hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en niños) así como hiperglucemia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se debería evitar el uso de beta-bloqueadores, tanto selectivos como no selectivos, a menos que haya razones apremiantes para usarlo. En circunstancias normales, después de la administración de dosis inhaladas se obtienen bajas concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona, debido al extenso metabolismo de primer paso y a la alta eliminación sistémica mediada por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 en el intestino y el hígado. En consecuencia, es improbable que se presenten interacciones fármaco-fármaco clínicamente significativo, mediado por el propionato de fluticasona. Un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos ha demostrado que el ritonavir (un inhibidor sumamente potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450) puede aumentar considerablemente las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona, lo cual resulta en un decremento notable de las concentraciones séricas de cortisol. Durante el uso poscomercialización, han habido reportes de interacciones fármaco-fármaco clínicamente significativas en pacientes que recibían propionato de fluticasona y ritonavir, produciendo efectos istémicos del corticoesteroide como el síndrome de Cushing y supresión adrenal. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea más importante que el riesgo de los efectos secundarios sistémicos del corticoesteroide. Los estudios han demostrado que otros inhibidores de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 producen aumentos insignificantes (eritromicina) y leves (ketoconazol) de la exposición sistémica al propionato de fluticasona sin reducciones notables de las concentraciones séricas de cortisol. Sin embargo, se recomienda proceder con cuidado cuando se coadministren inhibidores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (por ejemplo, ketoconazol) pues existe la posibilidad de que aumente la exposición sistémica al propionato de fluticasona.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado alteraciones.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios de toxicidad reproductiva en animales con salmeterol y fluticasona o en combinación, indican que los efectos fetales pueden esperarse sólo con exposiciones sistémicas altas. Ambos fármacos tampoco han demostrado causar toxicidad genética.

Dosis y vía de administración: Bucal (para inhalación). Se debe concientizar a los pacientes de que RIVILIO®debe ser usado con regularidad para obtener el beneficio óptimo, incluso cuando se encuentren asintomáticos. Los pacientes deben ser reevaluados regularmente por un médico, de modo que la potencia de RIVILIO®que estén recibiendo siga siendo la óptima, y que sólo se cambie de acuerdo con el asesoramiento del médico. Dosis recomendada:Adultos y adolescentes mayores a 12 años:Dos inhalaciones de 25 mcg de salmeterol y 50 mcg de propionato de fluticasona dos veces al día. Dos inhalaciones de 25 mcg de salmeterol y 125 mcg de propionato de fluticasona dos veces al día. Dos inhalaciones de 25 mcg de salmeterol y 250 mcg de propionato de fluticasona dos veces al día. Adultos mayores a 18 año de edad: En los adultos, duplicar la dosis de todas las concentraciones mencionadas de RIVILIO®hasta por 14 días tiene seguridad y tolerabilidad comparables a las de la administración regular dos veces al día y podría ser considerada cuando los pacientes requieran terapia adicional con un corticoesteroide inhalado a corto plazo (hasta por 14 días) como lo explican las guías de tratamiento para asma. Niños mayore de 4 años: Dos inhalaciones de 25 mcg de salmeterol y 50 mcg de propionato de fluticasona dos veces al día. No hay datos disponibles acerca del uso de salmeterol/fluticasona en niños menores de 4 años de edad. Enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas (EORVA):La dosis debe ser ajustada a la más baja con la que se mantenga el control eficaz de los síntomas. Si el control de los síntomas se mantiene con RIVILIO®dos veces al día, el ajuste a la mínima dosis eficaz podría incluir la administración de RIVILIO®una vez al día. Es importante mencionar que este tipo de pacientes, debe recibir dosis de RIVILIO®que contenga la concentración de propionato de fluticasona apropiada de acuerdo a la severidad de su enfermedad. Si un paciente está controlado inadecuadamente con la monoterapia con un corticoesteroide inhalado, la sustitución por RIVILIO®debe contemplar la dosis de corticoesteroide terapéuticamente equivalente para que se presente una mejoría en el control del asma. Para los pacientes cuyo control del asma sea aceptable bajo la monoterapia con el corticoesteroide inhalado, la sustitución por RIVILIO®podría permitir una reducción en la dosis del corticoesteroide y mantener de igual forma un control efectivo del asma.Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC):La dosis recomendada es de dos inhalaciones de 25 mcg de salmeterol y de 125 a 250 mcg de propionato de fluticasona de RIVILIO®dos veces al día. Grupos especiales de pacientes:No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ni en aquellos con deterioro renal o hepático.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los signos y síntomas de la sobredosis con salmeterol son temblor fino, cefalea y taquicardia. Los antídotos preferidos son agentes ß-bloqueadores cardioselectivos, los cuales deben usarse con precaución en pacientes con historia de broncoespasmo. Si el tratamiento con RIVILIO®debe ser descontinuado a causa de la sobredosis del componente ß-agonista del fármaco, se debe considerar proveer al paciente con el tratamiento de reemplazo corticoesteroideo apropiado. La inhalación aguda de dosis de propionato de fluticasona superiores a las aprobadas puede resultar en supresión temporal del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Esto generalmente no requiere ninguna acción de urgencia, pues la función adrenal normal típicamente se restablece en cuestión de días. Si se continúa la administración de dosis de RIVILIO®más altas que las aprobadas durante periodos prolongados, es posible que se presente supresión cortico-suprarrenal significativa. En muy raras ocasiones han habido reportes de crisis adrenal aguda, la cual se ha presentado principalmente en niños expuestos a dosis más altas que las aprobadas durante periodos prolongados (meses o años); entre las características observadas han figurado hipoglucemia asociada con deterioro del estado de conciencia y/o convulsiones. Entre las situaciones que posiblemente podrían desencadenar la crisis adrenal aguda figuran la exposición a traumatismo, cirugía, infección o cualquier reducción rápida en la dosis del componente propionato de fluticasona inhalado. No se recomienda que los pacientes reciban dosis de RIVILIO®más altas que las aprobadas. Es importante revisar la terapia regularmente y ajustar la dosis a la más baja aprobada con la que se mantenga el control eficaz de la enfermedad (véase Posología y administración).

Presentaciones: Caja con 1 frasco de aluminio presurizado con válvula dosificadora y adaptador bucal con 9.4 g de salmeterol/fluticasona con 50 mg/100 mg, 50 mg/250 mg o 50 mg/500 mg respectivamente y que proporcionan 120 dosis para inhalar e instructivo para el paciente.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el envase bien tapado. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Peligro-Inflamable. No se use cerca del fuego o flama. No fume o encienda flama cuando se aplique. No exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes ni los perfore o los arroje al fuego. Evite el contacto con los ojos. No se use en el embarazo y la lactancia ni en menores de 12 años. Literatura exclusiva para médicos. Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: [email protected] y [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: LEMERY, S.A. de C.V. Mártires de Río Blanco Núm. 54 Col. Huichapan, C.P. 16030 Deleg. Xochimilco, D.F., México

Número de registro del medicamento: 424M2014, SSA