INVOKANA DUO

Denominación genérica: Canagliflozina, Metformina

Indicaciones terapéuticas: INVOKANA®DUO está indicado como tratamiento adjunto a dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2 que no están adecuadamente controlados con un régimen que contiene metformina o canagliflozina. INVOKANA®DUO también se puede utilizar en pacientes que ya están siendo tratados con canagliflozina y metformina.

Farmacocinética y farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes. Otros medicamentos para reducir la glucosa en la sangre, excluyendo insulina, código ATC: (aún no asignado). Mecanismo de acción: INVOKANA®DUO combina dos agentes antihiperglucémicos orales con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: canagliflozina, un inhibidor de cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase biguanida. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa, la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina aumentando la captación y utilización de la glucosa periférica. Canagliflozina: El cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), expresado en los túbulos renales proximales, es el responsable de la mayoría de la reabsorción de glucosa filtrada hacia el lumen tubular. Los pacientes con diabetes han mostrado tener un aumento en la reabsorción renal de glucosa que podría contribuir a concentraciones elevadas de glucosa de manera persistente. Canagliflozina es un inhibidor oralmente activo de SGLT2. Al inhibirlo, éste reduce la reabsorción de glucosa filtrada y el umbral renal de glucosa (URG) y, por lo tanto, aumenta la excreción urinaria de glucosa (EUG) y reduce las concentraciones elevadas de glucosa plasmática mediante este mecanismo independiente de la insulina en pacientes con diabetes tipo 2. El incremento en la excreción urinaria de glucosa por la inhibición de SGLT2 también se traduce en una diuresis osmótica, con un efecto diurético que conduce a la reducción en la presión arterial sistólica; el incremento en la excreción urinaria de glucosa resulta en pérdida de calorías y, por lo tanto, en una reducción en el peso corporal, como se ha demostrado en estudios de pacientes con diabetes tipo 2. La acción de canagliflozina en el incremento de la EUG está mediada por la reducción directa de la glucosa en plasma, y es independiente de la insulina. Se ha observado mejoría en la evaluación del modelo de homeostasis para el funcionamiento de la célula beta (HOMA célula beta) y una mejoría de la respuesta de secreción de insulina de la célula beta ante la administración de alimentos mixtos en estudios clínicos con canagliflozina. Metformina: Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce la glucosa plasmática basal y posprandial. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia. Metformina podría actuar mediante tres mecanismos: Por reducción en la producción hepática de glucosa inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis. En el músculo, aumentando modestamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización de glucosa periférica. Retrasando la absorción de glucosa intestinal. Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando sobre glucógeno sintasa. Asimismo, aumenta la capacidad transportadora de tipos específicos de transportadores de glucosa de la membrana (GLUT-1 y GLUT-4). En estudios clínicos, metformina se asoció con un peso corporal estable o una pérdida modesta de peso. En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, tiene efectos favorables sobre el metabolismo de lípidos. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a mediano o largo plazo, reduce el colesterol total, los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y de triglicéridos.

Contraindicaciones: INVOKANA®DUO está contraindicado en pacientes con: Insuficiencia renal (por ejemplo, de acuerdo con lo sugerido por niveles de creatinina en suero ≥ 1.5 mg/dL [hombres], ≥ 1.4 mg/dL [mujeres] o depuración de creatinina anormal) que también podría resultar de afecciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto al miocardio agudo, y septicemia (consultar Precauciones generales) Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma (consultar Precauciones generales). Antecedentes de hipersensibilidad a canagliflozina, metformina o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES GENERALES: General: INVOKANA®DUO no se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 1 y, por lo tanto, no se recomienda su uso. Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria (alta mortalidad en la ausencia de tratamiento inmediato), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes bajo tratamiento con metformina principalmente en diabéticos con insuficiencia renal. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados tales como diabetes descontrolada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, deterioro hepático y cualquier afección asociada con hipoxia. Diagnóstico: El riesgo de acidosis láctica debe considerarse en el caso de signos no específicos; calambres musculares y trastornos digestivos; dolor abdominal y astenia severa. La acidosis láctica está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal, hipotermia, y coma. Los criterios diagnósticos por exámenes de laboratorio son disminución del pH en sangre, niveles de lactato en plasma por encima de 5 mmol/l, y un incremento en la brecha aniónica y de la proporción de lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe descontinuar el tratamiento farmacológico y deberá de hospitalizarse de inmediato al paciente (consultar Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Disminución del volumen intravascular: Debido a su mecanismo de acción, canagliflozina aumenta la excreción urinaria de glucosa (EUG) e induce diuresis osmótica que podría reducir el volumen intravascular. Los pacientes más susceptibles a reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática, o hipotensión) son aquellos bajo tratamiento con diuréticos de asa, pacientes con deterioro renal moderado, y ≥ 75 años de edad (consultar Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas). En estudios clínicos controlados con placebo de canagliflozina, el incremento en las reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular fue más común con la dosis de 300 mg y ocurrieron con mayor frecuencia en los primeros tres meses (consultar Reacciones secundarias y adversas). Debido a la disminución del volumen intravascular, se observaron incrementos promedio dependientes de la dosis, generalmente pequeños, en creatinina sérica y disminuciones concomitantes en TFGe dentro de las primeras seis semanas del inicio del tratamiento con canagliflozina. En pacientes susceptibles a mayores reducciones del volumen intravascular de acuerdo con lo descrito, en ocasiones se registraron disminuciones mayores en la TFGe ( >30%) la cual mejoró subsecuentemente, e infrecuentemente requirió interrupción del tratamiento con canagliflozina (consultar Reacciones secundarias y adversas). Se debe orientar a los pacientes para que reporten síntomas relacionados con la reducción del volumen intravascular. Estas reacciones adversas infrecuentemente condujeron a la descontinuación de canagliflozina y en general se manejaron mediante la modificación del régimen farmacológico antihipertensivo (incluyendo diuréticos) mientras se continuaba la terapia con canagliflozina. En pacientes con depleción de volumen, se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA®DUO. La función renal debe evaluarse antes del inicio de INVOKANA®DUO. Se recomienda el monitoreo de la función renal más frecuente en pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1.73 m2[ClCr < 60 ml/min]. INVOKANA®DUO no debe utilizarse en pacientes con una TFGe < 45 ml/min/1.73 m2[ClCr < 45 ml/min]. Función renal: Debido a que metformina se excreta a través del riñón, la función renal debe evaluarse antes del inicio de la terapia con INVOKANA®DUO y, al menos, anualmente después de este punto (consultar Contraindicaciones). En pacientes con riesgo de desarrollo de insuficiencia renal (por ejemplo, edad avanzada), o en pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1.73 m2, la función renal debe evaluarse más frecuentemente. INVOKANA®DUO debe descontinuarse si hay evidencia de insuficiencia renal (por ejemplo, niveles de creatinina ≥ 1.5 mg/dL para hombres, ≥ 1.4 mg/dL para mujeres o depuración de creatinina anormal). INVOKANA®DUO no debe iniciarse en pacientes con una TFGe < 45 ml/min/1.73 m2[ClCr < 45 ml/min] y debe descontinuarse cuando la TFGe sea persistentemente < 45 ml/min/1.73 m2[ClCr < 45 ml/min]. El deterioro de la función renal ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y puede ser asintomática. Se debe tener precaución ante situaciones en las que la función renal pudiera deteriorarse, por ejemplo, cuando se inicia terapia antihipertensiva o diurética o cuando se inicia tratamiento con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los medicamentos concomitantes que podrían afectar la función renal o resultar en un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disposición de metformina, deberán utilizarse con precaución (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género y Propiedades farmacológicas). Canagliflozina, como componente individual, puede utilizarse en pacientes con TFGe de >45 ml/min/1.73 m2[ClCr >45 ml/min] si INVOKANA®DUO está contraindicado debido a la insuficiencia renal. Administración de medios de contraste yodado: La administración intravascular de medios de contraste yodado en estudios radiológicos, puede llevar a la insuficiencia renal, la cual se ha asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, INVOKANA®DUO deberá de descontinuarse antes de, o al momento de la prueba y no reinstituirse hasta 48 horas después, y sólo después de que se haya reevaluado la función renal y ésta resulte normal (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género). Cirugía: Debido a que INVOKANA®DUO contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe descontinuarse 48 horas antes de cirugía electiva con anestesia general, espinal o epidural. INVOKANA®DUO no debe reanudarse antes de 48 horas, y debe utilizarse sólo después de que se haya reevaluado la función renal y esta resulte normal. Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con INVOKANA®DUO que desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente vaga e indefinida) debe evaluarse de inmediato en busca de evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucosa plasmática y, si se indica, pH en sangre, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si ocurre acidosis de cualquier forma, INVOKANA®DUO debe suspenderse de inmediato y deben iniciarse otras medidas correctivas apropiadas. Insuficiencia Hepática: Debido a que la insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica con metformina, INVOKANA®DUO generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Hipoglucemia en terapia añadida a insulina o secretagogos de insulina: Al utilizarse sola o como terapia añadida a agentes antihiperglucémicos no asociados con hipoglucemia, canagliflozina mostró una incidencia baja de hipoglucemia. Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) provocan hipoglucemia. Cuando canagliflozina se utilizó como terapia añadida a insulina o a un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea), la incidencia de hipoglucemia aumentó con relación al grupo de placebo. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, podría considerarse una reducción de dosis de insulina o de un secretagogo de insulina (consultar Dosis y vía de administración-Dosificación y Reacciones secundarias y adversas). Infecciones micóticas genitales: Consistente con el mecanismo de inhibición de SGLT2 con incremento de la EUG, fueron reportados en los estudios clínicos candidiasis vulvovaginal en mujeres y balanitis o balanopostitis en hombres (consultar Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes de sexo masculino y femenino con historial de infecciones micóticas genitales tenían mayor probabilidad de desarrollar una infección. Las balanitis o balanopostitis ocurrieron, principalmente, en pacientes de sexo masculino no circuncidados; también se reportó fimosis. En un análisis agrupado de 8 estudios controlados, 0.2% de los pacientes de sexo masculino se sometieron a circuncisión. La mayoría de las infecciones micóticas genitales se trataron con tratamientos antifúngicos tópicos, prescritos por un profesional en el cuidado de la salud o se autotrataron mientras se continuaba con la terapia de canagliflozina. Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo de lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes acerca de la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben INVOKANA®DUO (consultar Precauciones generales). Estados hipóxicos: Colapso cardiovascular (shock)por cualquier causa (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto agudo al miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia) se ha asociado con acidosis láctica y también podría provocar azoemia prerrenal. Cuando ocurren estos eventos en pacientes bajo terapia INVOKANA®DUO, el fármaco debe descontinuarse inmediatamente. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas: INVOKANA®DUO no tiene influencia conocida sobre la capacidad para conducir y operar máquinas. Sin embargo, los pacientes deben de estar alerta al riesgo de hipoglucemia cuando INVOKANA®DUO se utiliza como terapia añadida a insulina o a un secretagogo de insulina y al riesgo elevado de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular, tal como mareo postural (consultar Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con INVOKANA®DUO o sus componentes individuales. Estudios en animales con canagliflozina no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a toxicidad reproductiva (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Una cantidad limitada de datos del uso de metformina en mujeres embarazadas no indica riesgo incrementado de anormalidades congénitas. Estudios en animales con metformina no indican efectos dañinos en el desarrollo embriónico o fetal, durante el parto, o desarrollo posnatal (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Durante el embarazo, se deben considerar terapias alternativas apropiadas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. INVOKANA®DUO debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: No se han realizado estudios en animales lactantes con las sustancias activas combinadas de INVOKANA®DUO. Datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de canagliflozina en leche. No se sabe si canagliflozina se excreta en leche humana. Estudios en ratas lactantes muestran que metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a aquellos en plasma. Metformina se excreta en leche humana. No se puede excluir el riesgo para el lactante. Se debe tomar una decisión de descontinuar la lactancia o interrumpir la terapia con INVOKANA®DUO, tomando en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Prueba 1, 5-AG: Los aumentos en la excreción urinaria de glucosa con canagliflozina pueden disminuir falsamente los niveles de 1, 5 anhidroglucitol (1, 5 AG) y pueden hacer poco confiable su medición para la valoración del control glucémico. Por lo tanto, la prueba 1, 5 AG no debe ser usada para la evaluación del control glucémico en pacientes bajo tratamiento con INVOKANA®DUO. Para mayores detalles, se recomienda ponerse en contacto con el fabricante de la prueba. Evaluaciones de laboratorio de orina: Debido al mecanismo de acción de canagliflozina, los pacientes que tomen INVOKANA®DUO resultarán positivos en la prueba para glucosa en orina. Los valores de laboratorio, descritos a continuación, se derivan del análisis agrupado de estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas, a menos que se indique lo contrario. Incrementos en potasio plasmático: Los cambios porcentuales en promedio desde la basal en potasio sérico fueron 0.5% y 1.0% para INVOKANA®DUO 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 0.6% para placebo. Se observaron elevaciones del potasio en suero ( >5.4 mEq/l y 15% por encima de la línea basal) en 4.4% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, 7.0% de los tratados con canagliflozina 300 mg, y 4.8% de los tratados con placebo. En general, las elevaciones fueron leves ( < 6.5 mEq/l), transitorias, y no requirieron tratamiento específico. Incrementos en creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre (BUN): Los cambios porcentuales promedio desde la línea basal en creatinina, con disminuciones acordes en la TFGe, fueron 2.8% y 4.0% para INVOKANA®DUO 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.5% para placebo. Los cambios porcentuales promedio desde la línea basal en el BUN fueron 17.1% y 18.0% para INVOKANA®DUO 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 2.7% para placebo. Éstos se observaron dentro de las primeras seis semanas de tratamiento. Subsecuentemente, las concentraciones de creatinina en suero, gradualmente, tendieron hacia los valores basales y los niveles del BUN permanecieron estables. La proporción de pacientes con disminuciones mayores en la TFGe ( >30%) desde la línea basal, que ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, fue de 2.0% con canagliflozina 100 mg y 4.1% con canagliflozina 300 mg en relación a 2.1% con placebo. Estas disminuciones en la TFGe fueron en general transitorias, y el porcentaje de pacientes con disminución de la TFGe fue menor al final del estudio, ocurriendo en 0.7% de los pacientes con INVOKANA®DUO 100 mg, 1.4% de los pacientes con canagliflozina 300 mg y 0.5% de los pacientes tratados con placebo (consultar Precauciones generales). Después de la descontinuación de la terapia con canagliflozina, estos cambios en valores de laboratorio mejoraron o regresaron a la línea basal. Cambios en los lípidos: Los cambios porcentuales promedio desde la línea basal en relación con placebo para colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) fueron 0.11 mmol/l [4.4 mg/dL] (4.5%) y 0.21 mmol/l [8.2 mg/dL] (8.0%) con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Se observaron incrementos menores en el colesterol total de 2.5% y 4.3% en relación con placebo, con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los incrementos en colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) fueron 5.4%, y 6.3% en relación con placebo para canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los incrementos en colesterol no-HDL en relación con placebo fueron de 0.05 mmol/l (1.5%) y 0.13 mmol/l (3.6%) con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente. Las proporciones de C-LDL/C-HDL no cambiaron con la dosis de canagliflozina en comparación con placebo. Las concentraciones de ApoB y el número de partículas de C-LDL (medidos en dos estudios) y colesterol no-HDL aumentaron a un grado menor en comparación con los cambios de C-LDL. Incrementos en hemoglobina: Los cambios promedio (cambios porcentuales) desde la basal en concentraciones de hemoglobina fueron de 0.47 g/dL (3.5%) con canagliflozina 100 mg, 0.51 g/dL (3.8%) con canagliflozina 300 mg y -0.18 g/dL (-1.1%) con placebo. Se observaron pequeños incrementos acordes al cambio porcentual promedio desde la línea basal en eritrocitos y hematócrito en sangre. Al final del tratamiento, 4.0%, 2.7% y 0.8%, de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, tuvieron niveles de hemoglobina por encima del límite superior normal. Incrementos en el fosfato sérico: Se observaron incrementos en los niveles de fosfato sérico relacionados con la dosis de canagliflozina. En la agrupación de cuatro estudios controlados con placebo, el cambio promedio en los niveles de fosfato en suero fueron 3.6% y 5.1% con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.5% con placebo. Se observaron elevaciones de fosfato sérico ( >1.65 mmol/l y 25% por encima de la basal) en 0.6% y 1.6% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.3% de los tratados con placebo. Disminuciones en urato sérico: Se observaron disminuciones moderadas en el cambio porcentual promedio desde la línea basal en urato sérico en los grupos de canagliflozina 100 mg y 300 mg (-10.1% y -10.6%, respectivamente) en comparación con placebo, en donde se observó un ligero incremento desde la línea basal (1.9%). Las disminuciones en urato sérico en los grupos de canagliflozina fueron máximas o casi máximas para la semana 6 y se mantuvieron con la dosificación. Se registró un incremento transitorio en la excreción urinaria de ácido úrico, es decir, no fue persistente. En un análisis agrupado (n = 9,439) de pacientes de ocho estudios en Fase 3 controlados incluyendo ambas dosis de canagliflozina, los eventos de nefrolitiasis no aumentaron. Seguridad cardiovascular: Se realizó un metaanálisis prospectivo, preespecificado, de eventos cardiovasculares independientemente adjudicados de estudios clínicos en Fase 2 y 3 en 9,632 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 4,327 que están participando en un estudio de valoración cardiovascular en curso (pacientes con enfermedad cardiovascular o con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular). El riesgo relativo para el objetivo primario (la tasa de eventos puntuales de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no fatal, infarto al miocardio no fatal, y angina inestable que requirió hospitalización) para canagliflozina (ambas dosis agrupadas) vs.los comparadores combinados, activos y placebo, fue de 0.91 (95% CI: 0.68, 1.22). El riesgo relativo para las dosis de 100 mg y 300 mg fue similar, por lo tanto, no hubo evidencia de un incremento en el riesgo cardiovascular con canagliflozina 100 mg o canagliflozina 300 mg en relación con los comparadores. Pacientes de edad avanzada: El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada fue generalmente consistente con el perfil de pacientes de menor edad. Los pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular (tal como mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con incidencia de 4.9%, 8.7% y 2.6% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y el grupo control, respectivamente. Se reportaron disminuciones en TFGe (-3.6% y -5.2%) con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con el grupo control (-3.0%) (consultar Dosis y vía de administración y Precauciones generales). Pacientes con una TFGe 45 a < 60 ml/min/1.73 m2(ClCr 45 a < 60 ml/min): En un análisis de pacientes con una TFGe basal de 45 a < 60 ml/min/1.73 m2[ClCr 45 a < 60 ml/min], la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular fue de 4.6% con canagliflozina 100 mg y 7.1% con canagliflozina 300 mg con relación a 3.4% con placebo (consultar Dosis y vía de administración-Dosificación, y Precauciones generales). Los niveles de creatinina sérica aumentaron 4.9% y 7.3% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, con relación a 0.2% con placebo. Los niveles de BUN aumentaron 13.2% y 13.6% para canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, con relación a 0.7% con placebo. La proporción de pacientes con disminuciones mayores en TFGe ( >30%) a lo largo del tratamiento fue de 6.1%, 10.4% y 4.3% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente. Al final del estudio, 2.3% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, 4.3% con canagliflozina 300 mg y 3.5% con placebo tuvieron dichas disminuciones (consultar Precauciones generales). La incidencia de elevación del potasio sérico ( >5.4 mEq/l y 15% por encima de la línea basal) fue 5.2% con canagliflozina 100 mg, 9.1% con canagliflozina 300 mg y 5.5% con placebo (consultar Precauciones generales). Excepcionalmente, se observaron elevaciones más severas en pacientes con deterioro renal moderado que tenían concentraciones elevadas de potasio y/o que se encontraban bajo múltiples medicamentos que reducen la excreción de potasio, tal como diuréticos ahorradores de potasio e inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE). En general, las elevaciones fueron transitorias y no requirieron tratamiento específico. Los niveles de fosfato en el suero aumentaron 3.3% y 4.2% para canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.1% para placebo. La incidencia de elevación de fosfato en suero ( >1.65 mmol/l y 25 mg sobre el valor basal) fue 1.4% con canagliflozina 100 mg, 1.3% con canagliflozina 300 mg y 0.4% con placebo. En general, las elevaciones fueron transitorias y no requirieron tratamiento específico. Metformina: Las reacciones adversas más comunes debido a inicio de metformina son náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la vitamina B12, que podría resultar muy rara vez en deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica) (consultar Precauciones generales).

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Fertilidad: No se ha estudiado el efecto de INVOKANA®DUO sobre la fertilidad en humanos. No se observaron efectos de canagliflozina sobre la fertilidad en estudios en animales (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basándose en comparaciones de área de superficial corporal. Canagliflozina: Los datos no clínicos no revelaron riesgo en particular para humanos basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, y toxicidad a la reproducción y el desarrollo. Un estudio en ratas juveniles que recibieron canagliflozina desde el día 21 posnatal hasta el día 90, no mostró incremento en la sensibilidad en comparación con los efectos observados en ratas adultas. Carcinogenicidad y mutagenicidad: Canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg. La dosis más alta de 100 mg/kg proporcionó hasta 14 veces la dosis clínica de 300 mg con base en exposición ABC. Canagliflozina aumentó la incidencia de tumores de células de Leydig (testicular) en ratas macho con todas las dosis probadas (10, 30 y 100 mg/kg); la dosis más baja de 10 mg/kg es aproximadamente 1.5 veces la dosis clínica de 300 mg con base en exposición ABC. Las dosis más altas de canagliflozina (100 mg/kg) en ratas macho y hembra aumentaron la incidencia de feocromocitomas y tumores tubulares renales; basándose en exposición ABC, el nivel sin efecto observable (NOEL) de 30 mg/kg/día para feocromocitomas y tumores tubulares renales es, aproximadamente, 4.5 veces la exposición a la dosis clínica diaria de 300 mg. Con base en estudios mecanísticos clínicos y preclínicos, los tumores de células de Leydig, tumores del túbulo renal, y feocromocitomas son considerados específicos de ratas. Los feocromocitomas y tumores tubulares renales inducidos por canagliflozina en ratas parecen ser provocados por malabsorción de carbohidratos como una consecuencia de la actividad inhibitoria de SGLT1 intestinal de canagliflozina en el estómago de las ratas. Estudios mecanísticos clínicos no han demostrado malabsorción de carbohidratos en humanos a dosis de canagliflozina de hasta 2 veces la máxima recomendada. Los tumores de células de Leydig se asocian con un incremento en la hormona luteinizante (LH), mecanismo conocido en la formación de tumores de células de Leydig en ratas. En un estudio clínico de 12 semanas, la LH sin estimulación no incrementó en machos tratados con canagliflozina. Canagliflozina no fue mutagénica con o sin activación metabólica en el ensayo de Ames, sino en el ensayo de linfoma de ratón in vitrocon, pero no sin activación metabólica. Canagliflozina no fue mutagénica ni clastogénica en un ensayo de micronúcleo oral in vivoen ratas ni en un ensayo comet, oral, in vivoen ratas. Toxicología reproductiva: En un estudio de desarrollo pre y posnatal, canagliflozina administrada a ratas hembra desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia resultó en una disminución del peso corporal en crías macho y hembra a una dosis maternal tóxica de >30 mg/kg/día (exposiciones ≥ 5.9 veces la exposición humana a canagliflozina a la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD]). La toxicidad materna se limitó a disminución en la ganancia de peso corporal. Fertilidad: En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, canagliflozina no tuvo efectos adversos sobre desarrollo embriónico en etapa temprana, apareamiento, y fertilidad hasta la dosis más alta de 100 mg/kg (hasta 19 veces la dosis clínica de 300 mg basándose en exposición ABC). Metformina: Los datos preclínicos no revelan riesgo especial para humanos con base en estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, o toxicidad reproductiva. Carcinogenicidad y mutagenicidad: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de dosificación de 104 semanas) y ratones (duración de dosificación de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg/kg/día e incluyendo 1500 mg/kg/día, las cuales son, aproximadamente, 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg basándose en comparaciones de área superficial corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones macho o hembra. De manera similar, no hubo potencial tumorigénico observado con metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una incidencia incrementada de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día. No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación de gen (células de linfoma de ratón), o prueba de aberraciones cromosomales (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleo de ratón in vivotambién fueron negativos. Fertilidad: La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basándose en comparaciones de área superficial corporal.

Dosis y vía de administración: Vía de administración: Oral. INVOKANA®DUO debe administrarse por vía oral dos veces al día con alimentos para reducir el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales asociados con el uso de metformina. Las tabletas deben ser deglutidas completas. Dosificación: Adultos de 18 años de edad y mayores. La dosis de INVOKANA®DUO (canagliflozina y clorhidrato de metformina) debe individualizarse con base en la efectividad y tolerabilidad, mientras que no se exceda la dosis máxima recomendada de 150 mg de canagliflozina/1000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. El escalonamiento de dosis debe ser gradual para reducir los efectos secundarios gastrointestinales (GI) asociados con el uso de metformina. Dosis inicial recomendada: Pacientes en tratamiento actual con canagliflozina y sin tratamiento actual con metformina. Pacientes que toman canagliflozina 100 mg diariamente, cambiar a INVOKANA®DUO 50 mg/500 mg dos veces al día con alimentos. Pacientes que toman canagliflozina 300 mg diariamente, cambiar a INVOKANA®DUO 150 mg/500 mg dos veces al día con alimentos. Pacientes en tratamiento actual con metformina y sin tratamiento actual con canagliflozina, cambiar a una dosis diaria total similar de metformina con canagliflozina 50 mg o 150 mg tomada dos veces al día con alimentos. Podría considerarse una dosis que contenga canagliflozina 150 mg dos veces al día para pacientes con una TFGe ≥ 60 ml/min/1.73 m2[ClCr ≥ 60 ml/min], que requieren un control glucémico más estricto y que tienen un riesgo bajo de reacciones adversas asociadas con la disminución del volumen intravascular con el tratamiento de INVOKANA®DUO (consultar Poblaciones especiales a continuación y Precauciones generales). Una dosis inicial de INVOKANA®DUO que contiene 50 mg de canagliflozina administrada dos veces al día debe utilizarse en pacientes con diuréticos de asa y pacientes >75 años de edad. En pacientes con evidencia de volumen intravascular reducido, se recomienda corregir esta condición antes del inicio de INVOKANA®DUO (consultar Precauciones generales). Los pacientes en tratamiento actual con canagliflozina y metformina de manera individual podrían cambiarse a INVOKANA®DUO que contiene las dosis diarias totales equitativas de cada componente que ya se está tomando o la dosis terapéutica adecuada más cercana. Si los pacientes en tratamiento con INVOKANA®DUO que contiene 50 mg de canagliflozina tomado dos veces al día, requieren un control glucémico más estricto, pueden incrementar la dosis a INVOKANA®DUO, que contiene 150 mg de canagliflozina tomado dos veces al día, siempre y cuando estén tolerando el tratamiento actual y tengan una TFGe ≥ 60 ml/min/1.73 m2[ClCr ≥ 60 ml/min] (consultar Precauciones generales). Cuando INVOKANA®DUO se utiliza como terapia añadida a insulina o un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea), podría considerarse una dosis menor de insulina o del secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (consultar Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Dosis omitida: Si se omite una dosis, ésta deberá tomarse tan pronto como el paciente se acuerde, a menos que la toma de la siguiente dosis esté cercana, en cuyo caso los pacientes deberán saltarse la dosis omitida y tomar la siguiente dosis en el momento programado regularmente. Poblaciones especiales: Pediátrico ( < 18 años de edad): No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA®DUO en pacientes pediátricos. Edad avanzada: Debido al potencial en la disminución renal en sujetos de edad avanzada, la dosis de INVOKANA®DUO debe ajustarse con base en la función renal. Y es necesaria la evaluación regular de la función renal (consultar Precauciones generales). En pacientes ≥ 75 años de edad, la dosis inicial de INVOKANA®DUO es 50 mg de canagliflozina y la dosis de metformina que ya se estaba tomando o la dosis terapéutica apropiada más cercana dos veces al día. Debe tomarse en consideración la función renal y el riesgo de depleción de volumen (consultar Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Deterioro renal: En pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 45 a < 60 ml/min/1.73 m2[ClCr 45 a < 60 ml/min], el tratamiento con INVOKANA®DUO se limita a una dosis que contenga 50 mg de canagliflozina dos veces al día. INVOKANA®DUO no debe iniciarse en pacientes con una TFGe < 45 ml/min/1.73 m2[ClCr < 45 ml/min] y deberá de descontinuarse cuando la TFGe sea persistentemente < 45 ml/min/1.73 m2[ClCr < 45 ml/min] (consultar Precauciones generales).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Canagliflozina: Fueron generalmente bien toleradas las dosis únicas de hasta 1,600 mg de canagliflozina en sujetos saludables y canagliflozina 300 mg dos veces al día durante 12 semanas en pacientes con diabetes tipo 2. Metformina: No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g; sin embargo, ha ocurrido acidosis láctica en tales circunstancias. Una sobredosis de metformina o riesgos concomitantes podrían conducir a acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en el hospital. Tratamiento: En el caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de respaldo usuales, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico, e instituir tratamiento de respaldo de acuerdo a lo indicado por el estado clínico del paciente. El método más efectivo para eliminar lactato y metformina es hemodiálisis. Canagliflozina tuvo una eliminación insignificante durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. No se espera que canagliflozina se elimine por diálisis peritoneal.

Presentaciones: Frasco con 60 tabletas de 150/850 mg, o 150/1000 mg.

Nombre y domicilio del laboratorio: JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V. Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5 San Mateo Capultitlán, C.P. 74160 Huejotzingo, Puebla, México

Número de registro del medicamento: 167M2016 SSA IV