MYFORTIC

Denominación genérica: Ácido Micofenólico.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas liberación Retardada. Cada tableta contiene: Micofenolato sódico equivalente a 180 mg ó 360 mg de ácido Micofenólico. Excipiente cbp 1 Tableta.

Indicaciones terapéuticas: Myfortic®está indicado en asociación con ciclosporina en microemulsión y corticosteroides, para la profilaxis del rechazo agudo del injerto en pacientes receptores de trasplante renal alogénico.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacológicas: Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración oral, la mayor parte del micofenolato sódico se absorbe. Consistentemente en el diseño de capa entérica que posee el comprimido, la concentración máxima de Ácido Micofenólico, (referido como MPA) se alcanza aproximadamente entre 1.5 a 2 horas. Estudios in vitrohan demostrado que la formulación de Myfortic®con capa entérica impide que el MPA se libere en un medio ácido como el estómago. En pacientes estables con trasplante renal que recibían tratamiento inmunosupresor con ciclosporina en microemulsión se observó una absorción gastrointestinal de MPA del 93 % y una biodisponibilidad absoluta del 72 %. La farmacocinética de Myfortic®es proporcional a la dosis y lineal a lo largo del intervalo de dosis estudiado, de 180 mg a 2,160 mg. Comparada con la dosificación en ayuno, la administración de 720 mg de Myfortic®con una comida rica en grasas (55 g de grasas, 1,000 calorías) no modificó la exposición sistémica al MPA (ABC), que es el parámetro farmacocinético de mayor interés relacionado con la eficacia. Sin embargo, la concentración máxima (Cmáx) de MPA descendía un 33 %. Distribución: El volumen de distribución en estado estable del MPA es de 50 litros. Tanto el ácido micofenólico como el glucurónido del ácido micofenólico, (referido también como MPAG) están unidos en gran proporción a las proteínas, en un 97 % y un 82 %, respectivamente. La concentración de MPA libre puede aumentar en las circunstancias en que disminuyen los sitios de unión a proteínas (uremia, insuficiencia hepática, deficiencia de albúmina sérica, uso concomitante de fármacos con alto grado de unión a proteínas). Esto puede incrementar el riesgo de presentar reacciones adversas relacionadas con el MPA. Biotransformación: La vida media del MPA es de 11.7 horas y la depuración es de 8.6 L/h. El MPA se metaboliza fundamentalmente por medio de la glucuronil transferasa para dar lugar al glucurónido fenólico del MPA, es decir, el glucurónido de ácido micofenólico (MPAG), que es el metabolito predominante del MPA y no manifiesta actividad biológica alguna. En pacientes con trasplante renal estables que reciben tratamiento inmunosupresor con ciclosporina en microemulsión, aproximadamente el 28 % de la dosis de Myfortic®oral es transformada en MPAG por el metabolismo pre-sistémico. La vida media del MPAG es más prolongada que la del MPA, de 15.7 horas aproximadamente, y su depuración es de 0.45 L/h. Eliminación: Aunque las cantidades de MPA presentes en la orina son insignificantes ( < 1.0 %), la mayor parte del MPA se elimina por la orina como MPAG. La flora intestinal se encarga de la desconjugación del MPAG secretado en la bilis. El MPA resultante de dicha desconjugación puede entonces ser reabsorbido. Aproximadamente unas 6 a 8 horas después de administrar Myfortic®se puede medir un segundo pico de concentración de MPA, que concuerda con la reabsorción del MPA desconjugado. Farmacocinética en pacientes con trasplante renal bajo inmunosupresión con ciclosporina en microemulsión: En la tabla siguiente se muestran los promedios de los parámetros farmacocinéticos del MPA tras la administración de Myfortic®. La farmacocinética de una dosis única de Myfortic®predice la farmacocinética a dosis múltiples y la farmacocinética de la dosificación crónica de Myfortic®. Al principio del periodo post-operatorio al trasplante, el ABC y la Cmáxpromedio del MPA son aproximadamente la mitad de las obtenidas seis meses después.

Insuficiencia renal: No se observaron cambios de la farmacocinética del MPA en el intervalo que va desde la función renal normal hasta su ausencia. En cambio, la exposición al MPAG aumentaba cuando disminuía la función renal: era unas 8 veces mayor en caso de anuria. La hemodiálisis no modifica la depuración del MPA ni la del MPAG. También el MPA libre puede aumentar significativamente en caso de insuficiencia renal. Ello puede deberse a una disminución de la unión de MPA con las proteínas plasmáticas en presencia de elevadas concentraciones de urea en sangre. Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis alcohólica, las hepatopatías parenquimatosas dejaban relativamente intactos los procesos de glucuronidación hepática de MPA. Los efectos de las hepatopatías sobre dichos procesos dependen del tipo de enfermedad en particular. Sin embargo, las hepatopatías con predominio de las lesiones biliares, como la cirrosis biliar primaria, pueden tener un efecto distinto. Pacientes Pediátricos: Los datos disponibles sobre el uso de Myfortic®en niños son limitados. En la tabla anterior se muestran los promedios (DE) de los parámetros farmacocinéticos del MPA en pacientes pediátricos con trasplante renal en situación estable, sometidos a inmunosupresión con ciclosporina en microemulsión. En estos pacientes se observó una mayor variabilidad de la Cmaxy el ABC del MPA que en los pacientes adultos. Con esta dosis, el ABC promedio del MPA era superior a la observada habitualmente en adultos tratados con 720 mg de Myfortic®. La depuración aparente promedio del MPA fue aproximadamente de 7.7 L/h. Con una dosis de Myfortic®desde 200 hasta 300 mg/m2se espera que produzca una ABC de MPA de 30 a 50 mg.h/mL. Género: La farmacocinética de Myfortic®no difiere de forma clínicamente significativa entre varones y mujeres. Pacientes Geriátricos: Basado en los datos preliminares, la exposición del MPA no parece variar de forma clínicamente significativa con la edad. Propiedades farmacodinámicas: Grupo fármaco terapéutico: Inmunosupresor. Código ATC: L04A A06. El MPA inhibe con mayor intensidad la proliferación de los linfocitos T y B que la de otras células, pues a diferencia de otros tipos de células que pueden utilizar vías de recuperación de purinas, la proliferación linfocítica depende esencialmente de la síntesis de novo. Por lo tanto, el mecanismo de acción es complementario de los inhibidores de calcineurina los cuales obstaculizan la transcripción de citocinas y linfocitos T en reposo.

Contraindicaciones: Myfortic®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato sódico, al ácido micofenólico, al micofenolato de mofetilo o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

Precauciones generales: Myfortic®es un inhibidor de la IMPDH (inosina-5'-monofosfato-deshidrogenasa). En teoría, por lo tanto, debe evitarse este medicamento en pacientes con raras deficiencias hereditarias de la hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT), como el síndrome de Lesch-Nyhan y de Kelly-Seegmiller. El uso de Myfortic®durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Se recomienda no iniciar el tratamiento con Myfortic®hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. En la sección de Restricciones en el Embarazo y la Lactanciase ofrece información sobre el uso del producto durante el embarazo y sobre las medidas anticonceptivas necesarias. Los pacientes que estén recibiendo tratamientos inmunosupresores consistentes en asociaciones de fármacos, entre ellos Myfortic®, tienen un mayor riesgo de padecer linfomas y otras neoplasias malignas, en particular las cutáneas. Dicho riesgo guarda relación con la intensidad y la duración de la inmunosupresión, no con el uso de un fármaco en especial. Como consejo general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe reducir la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta mediante el uso de ropa protectora y un filtro solar con un factor de protección alto. Se debe solicitar a los pacientes que reciban Myfortic®que comuniquen inmediatamente cualquier signo de infección, hematomas inesperados, hemorragias o cualquier otra manifestación de mielosupresión. La inmunosupresión excesiva incrementa la propensión a las infecciones, entre ellas las oportunistas, las mortales y las septicemias (ver Reacciones Secundarias y Adversas). Se han registrado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, a veces mortales, en pacientes tratados con derivados del ácido micofenólico como el micofenolato de mofetilo y micofenolato sódico (véase Reacciones Secundarias y Adversas). Los casos reportados presentaban generalmente factores de riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, como terapias inmunodepresoras e insuficiencia de la función inmunitaria. En los pacientes inmunodeprimidos, los médicos deben considerar la posibilidad de que exista leucoencefalopatía multifocal progresiva en el diagnóstico diferencial si el paciente refiere síntomas neurológicos, y ha de pensarse en consultar a un neurólogo si ello fuera clínicamente indicado. La nefropatía asociada a poliomavirus, especialmente por la infección viral BK, debe ser considerada para el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con funcional renal deteriorada (ver Reacciones Secundarias y Adversas). También ha de pensarse en reducir la inmunodepresión general si se manifiesta una leucoencefalopatía multifocal progresiva o una neuropatía asociada a poliomavirus en el paciente. No obstante, la disminución de la inmunodepresión general puede hacer peligrar el injerto en los pacientes receptores del trasplante. En los pacientes que reciben un tratamiento con Myfortic®se debe supervisar la aparición de desordenes hematológicos, (p.ejem, neutropenia o anemia, ver Reacciones Secundarias y Adversas), que puede estar relacionada con el propio MPA, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales o con una combinación de estas causas. Los pacientes que reciban Myfortic®deben pasar controles semanales de biometría hemática completa durante el primer mes de tratamiento; quincenales durante el segundo y el tercer mes y mensuales durante el resto del primer año. Si aparecen desordenes hematológicos, (p.ejem. neutropenia con un recuento absoluto de neutrófilos < 1.5 x 103/mL o anemia), puede que convenga interrumpir o suspender el tratamiento con Myfortic®. Se han reportado casos de aplasia de células hemáticas en pacientes tratados con derivados de ácido micofenólico en combinación con otros agentes inmunosupresores, (ver Reacciones Secundarias y Adversas). El mecanismo por el cual los derivados del ácido micofenólico inducen las aplasias de células hemáticas es desconocido; la contribución relativa de otros agentes inmunosupresores y su interacción en tratamiento combinado también es desconocida. Sin embargo, los derivados de ácido micofenólico pueden causar desordenes hematológicos, (vea párrafo anterior). En algunos casos la aplasia de células hemáticas es reversible al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con los derivados de ácido micofenólico. Sin embargo, la disminución de la inmunodepresión puede hacer peligrar el injerto en los pacientes receptores del trasplante. Los ajustes en la terapia con Myfortic®deberán ser supervisados apropiadamente en pacientes receptores del trasplante con el objetivo de minimizar el riesgo de rechazo del injerto. Se debe indicar a los pacientes que, durante el tratamiento con ácido micofenólico, las vacunas pueden ser menos eficaces y que debe evitarse el uso de vacunas elaboradas con microbios vivos atenuados (véase Interacciones Medicamentosas y de otro género). La vacunación antigripal puede resultar benéfica. Los responsables de prescribirla deben remitirse a las directrices nacionales relativas a dicha vacuna. Dado que los derivados del ácido micofénolico se han asociado a una mayor incidencia de acontecimientos adversos del aparato digestivo, por ejemplo, casos infrecuentes de úlcera, hemorragia y perforación gastrointestinal, se debe administrar Myfortic®con precaución a pacientes con enfermedades activas y graves del aparato digestivo. Myfortic®se ha administrado en asociación con los fármacos siguientes en estudios clínicos: globulinas antitimocíticas, basiliximab, ciclosporina en microemulsión y corticosteroides. No se ha estudiado la eficacia ni la seguridad de Myfortic®asociado con otros inmunosupresores. Precauciones para el manejo de maquinaria: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. El mecanismo de acción, el perfil farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas indican que dichos efectos son improbables.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: El uso de Myfortic®durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. A pesar de que no se han realizado estudios adecuados y bien controlados con Myfortic®en mujeres embarazadas, según los datos del US Nacional Transplant Pregnancy Registry (NTPR), el uso de micofenolato mofetilo en asociación con otros inmunosupresores durante el embarazo se ha asociado con un porcentaje de 22 % de malformaciones congénitas (cuatro casos en 18 nacidos a término con la exposición), en comparación con el porcentaje de 4 a 5 % de malformaciones observado en pacientes trasplantadas y registrado en el NTPR. El uso de micofenolato de mofetilo se ha asociado con la aparición de malformaciones congénitas en el oído externo y otras malformaciones faciales, entre ellas labio leporino y hendidura del paladar (palatosquisis), así como de hernias diafragmáticas congénitas y anomalías de las extremidades distales y del corazón. Tras la administración oral o intravenosa el micofenolato de mofetilo se convierte en MPA, por lo cual los riesgos anteriormente descritos deben de tomarse en cuenta para Myfortic®. El potencial teratógeno del MPA se ha observado en estudios con animales (vea sección Precauciones en Relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad). Se recomienda no iniciar el tratamiento con Myfortic®hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Myfortic®sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si los beneficios potenciales para éstas sobrepasan el posible riesgo fetal. Se debe indicar a las pacientes que consulten a su médico de inmediato si quedan embarazadas. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes de instaurar el tratamiento con Myfortic®, durante dicho tratamiento y durante las seis semanas posteriores a la interrupción del mismo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Lactancia: No se sabe si el MPA se excreta en la leche materna humana. Existe la posibilidad de que los lactantes sufran reacciones adversas graves debido al micofenolato sódico, por lo que habrá que decidir si suspender la administración del fármaco o bien interrumpir la lactancia durante el tratamiento o durante un plazo de seis semanas después de suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas siguientes incluyen las observadas en dos estudios clínicos controlados. En ellos se evaluó la seguridad de Myfortic®y del micofenolato mofetilo en 423 receptores recientes de trasplante renal y en 322 receptores en fase de mantenimiento (aleatorizados en una proporción de 1:1); la incidencia de acontecimientos adversos fue similar con ambos tratamientos en cada una de dichas poblaciones. Las reacciones adversas más frecuentes están asociadas durante la coadministración de Myfortic®, ciclosporina en microemulsión y corticosteroides (≥ 10 %) e incluyen la leucopenia y la diarrea. Neoplasias malignas: Los pacientes que estén recibiendo tratamientos inmunosupresores en asociaciones de fármacos, entre ellos MPA, tienen un mayor riesgo de padecer linfomas y otras neoplasias malignas, en particular cutáneas (véase Precauciones Generales). En los estudios clínicos de Myfortic®la tasa general de neoplasias malignas observadas son los siguientes: aparecieron trastornos linfoproliferativos o linfomas en 2 pacientes de trasplante renal reciente (0.9 %) y otros 2 en fase de mantenimiento (1.3 %) que habían sido tratados con Myfortic®durante un período de hasta 1 año; aparecieron neoplasias cutáneas no melanocíticas en el 0.9 % de los pacientes de trasplante reciente y el 1.8 % de los pacientes receptores del trasplante en fase de mantenimiento que habían sido tratados con Myfortic®durante un período de hasta 1 año; se observaron otros tipos de tumores malignos en el 0.5 % de los pacientes de trasplante reciente y el 0.6 % de los pacientes receptores del trasplante en fase de mantenimiento. Infecciones oportunistas: Todos los receptores de trasplantes tienen mayor riesgo de contraer infecciones oportunistas; el riesgo aumenta con la carga total de inmunosupresión (véase Precauciones Generales). En estudios clínicos controlados en pacientes de trasplante renal reciente que fueron tratados con Myfortic®y otros inmunosupresores durante un año, las infecciones oportunistas más frecuentes fueron las citomegalovirosis (CMV), las candidiasis y las infecciones por herpes simple. La frecuencia global de infecciones por CMV (seropositividad, viremia o manifestaciones clínicas) observada en los estudios clínicos de Myfortic®fue del 21.6 % entre los receptores recientes de trasplante renal y del 1.9 % entre los receptores en fase de mantenimiento. Pacientes geriátricos: En general, los pacientes geriátricos pueden tener mayor riesgo de reacciones adversas debido a la inmunosupresión. En los estudios clínicos con Myfortic®, los pacientes geriátricos que recibieron Myfortic®en el contexto de una terapia inmunosupresora combinada no fueron más propensos a padecer reacciones adversas que los individuos más jóvenes. Otras reacciones adversas: La siguiente tabla contiene las reacciones farmacológicas adversas, que posiblemente pudieran estar relacionadas con Myfortic®, reportados en los dos estudios multicéntricos controlados de fase III aleatorizados, doble ciego: uno en pacientes con trasplante renal de novo y uno en pacientes con trasplante renal de mantenimiento en los cuales Myfortic®fue administrado a una dosis de 1,440 mg al día por 12 meses junto con ciclosporina en microemulsión y corticosteroides. El agrupado se realizó de acuerdo a la clasificación MedDRA. Las reacciones adversas se enlistan de acuerdo a las siguientes categorías:

Nota: los pacientes de injerto renal recibieron tratamiento con 1,440 mg al día de Myfortic®durante un periodo máximo de un año. El perfil de reacciones adversas fue similar en los receptores recientes y en los que se encontraban en fase de mantenimiento, aunque la incidencia tendía a ser inferior en este segundo grupo. Reacciones adversas reportadas en la experiencia post-comercialización: Se ha identificado al rash como una reacción adversa al medicamento en los estudios clínicos posteriores a la aprobación, en la vigilancia durante la comercialización y los informes espontáneos de seguridad. Las siguientes reacciones adversas se atribuyen a los compuestos de ácido micofenólico como efectos de clase farmacológica. Infecciones e Infestaciones:infecciones graves, a veces potencialmente mortales, como meningitis, endocarditis infecciosa, tuberculosis e infecciones micobacterianas atípicas, nefropatía asociada a poliomavirus (NAPV), especialmente por la infección viral BK. Se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, a veces mortal (véase Precauciones Generales). Trastornos Hematológicos:neutropenia, pancitopenia. Se han reportado casos de aplasia de células hemáticas en pacientes tratados con derivados de ácido micofenólico en combinación con otros agentes inmunosupresores, (véase Precauciones Generales). Trastornos Gastrointestinales:colitis, esofagitis (incluidas las colitis y la esofagitis por CMV), gastritis por CMV, pancreatitis, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas, úlceras duodenales e íleo.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Azatioprina:Se recomienda no administrar Myfortic®a la par con azatioprina, pues esta asociación farmacológica no ha sido estudiada (ver sección Precauciones Generales). Vacunas vivas: No se deben administrar vacunas vivas a pacientes con trastornos de respuesta inmunitaria. Puede que la respuesta humoral a otras vacunas esté disminuida (ver sección Precauciones Generales). Aciclovir: En pacientes con insuficiencia renal pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas más elevadas de glucurónido de ácido micofenólico (MPAG) y de aciclovir. Por ello, existe la posibilidad de que estos dos fármacos compitan por la secreción tubular, lo cual provocaría un incremento adicional en la concentración de MPAG y aciclovir. En esta situación se debe supervisar a los pacientes cuidadosamente. Agentes Gastroprotectores: Antiácidos con hidróxidos de magnesio y aluminio:La absorción del micofenolato sódico disminuye cuando se administra junto con antiácidos. La administración simultánea de Myfortic®y antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio producen un 37% de disminución de la exposición sistémica del MPA y un 25% de disminución de la concentración máxima del MPA. Se debe tener cautela cuando se administren simultáneamente antiácidos (que contengan hidróxidos de magnesio y aluminio) con Myfortic®. Inhibidores de la bomba de protones:En voluntarios sanos, la administración concomitante de 1000 mg de micofenolato mofetilo y 40 mg de pantoprazol dos veces al día dio lugar a una disminución del 27% en la biodisponibilidad, (ABC) y un descenso del 57% en la Cmáxdel ácido micofenólico. Sin embargo, en el mismo estudio, no se observaron cambios en la farmacocinética del ácido micofenólico tras la administración concomitante de Myfortic®y pantoprazol. Colestiramina y fármacos que interfieren en la circulación entero-hepática: debido a su capacidad de bloquear la circulación entérica de fármacos, la colestiramina puede reducir la exposición sistémica del MPA. Debe tenerse precaución cuando se coadministre colestiramina o fármacos que interfieran con la circulación entero-hepática dado que la eficacia de Myfortic®podría disminuir. Ganciclovir: la administración de ganciclovir no afecta a la farmacocinética del MPA ni a la del MPAG. La depuracióndel ganciclovir no se altera durante la exposición terapéutica del MPA. No obstante, en los pacientes con insuficiencia renal tratados simultáneamente con Myfortic®y ganciclovir se deben observar las recomendaciones posológicas referentes al ganciclovir y monitorear a los pacientes de manera cuidadosa. Tacrolimus: En un estudio de grupos cruzados en pacientes con trasplante renal en estado estable, tratados con anticalcineurínicos se determinó la farmacocinética de Myfortic®tanto durante el tratamiento con Sandimmun Neoral®como durante el tratamiento con tacrolimus. El ABC media del MPA fue un 19 % superior y la Cmáx aproximadamente un 20 % inferior. En cambio, el ABC y la Cmáx medias del MPAG fueron aproximadamente un 30 % inferiores con el tacrolimus que con Sandimmun Neoral®. Anticonceptivos orales: los anticonceptivos orales poseen un metabolismo oxidativo, mientras que Myfortic®se metaboliza por un proceso de glucuronidación. No se espera ningún efecto clínicamente significativo de los anticonceptivos orales sobre la farmacocinética de Myfortic®. No obstante, como todavía no se conocen los efectos a largo plazo de la posología de Myfortic®sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales, es posible que la eficacia de estos últimos se vea afectada. Ciclosporina A: los estudios en pacientes con trasplante renal estable indican que la dosificación de Myfortic®en estado estacionario no afecta a la farmacocinética de la ciclosporina A.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El sistema hematopoyético y el linfático fueron los principales órganos afectados en los estudios toxicológicos del micofenolato sódico en ratas y ratones. Estos efectos ocurrieron en un nivel de exposición sistémica comparable o inferior al que produce la dosis recomendada de 1.44 g/día de Myfortic®en pacientes con trasplante renal. La toxicidad preclínica del micofenolato sódico es coherente con los acontecimientos adversos observados en seres humanos expuestos al MPA, que ahora proporcionan datos de seguridad de mayor interés para la población de pacientes (ver Reacciones Secundarias y Adversas). El micofenolato sódico no ejerció efecto alguno en la capacidad de fecundación de ratas macho en dosis orales de hasta 40 mg/Kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa unas nueve veces la exposición que logra la dosis clínica estudiada de 1.44 g de Myfortic®por día. Hasta la dosis de 20 mg/Kg no se observaron efectos en la fecundidad femenina, dosis con la que ya se ha observado toxicidad materna y embrionaria. En un estudio teratológico del micofenolato sódico desarrollado en ratas, con dosis de tan solo 1 mg/Kg se observan malformaciones en las crías, incluyendo anoftalmia, exencefalia y hernia umbilical. La exposición sistémica a esta dosis representa unas 0.05 veces la exposición clínica que logra la dosis estudiada de 1.44 g de Myfortic®por día (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia). No se observaron diferencias cualitativas ni cuantitativas en el potencial teratógeno del micofenolato sódico y del micofenolato mofetilo. Las dosis orales únicas del MPA son moderadamente bien toleradas en las ratas (DL50 de 350-700 mg/Kg), bien toleradas en los ratones y monos (DL50 de más de 1,000 mg/Kg), y extremadamente bien toleradas en los conejos (DL50 de más de 6,000 mg/Kg). El potencial genotóxico del micofenolato sódico se determinó mediante cinco ensayos. El MPA fue genotóxico en el ensayo de linfoma/timidina-cinasa murina, la prueba de los micronúcleos en células de hámster chino V79 y el ensayo de micronúcleos murinos in vivo. El micofenolato sódico no fue genotóxico en el ensayo de mutación bacteriana ni en el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. La dosis de menor concentración con efectos genotóxicos en los micronúcleos de la médula ósea murina fue unas tres veces la exposición sistémica (ABC o Cmax) de los pacientes con trasplante renal que recibieron la dosis clínica de 1.44 g de Myfortic®por día. No se han apreciado diferencias cualitativas ni cuantitativas en el potencial genotóxico del micofenolato sódico y del micofenolato mofetilo. Es probable que la actividad mutágena observada se haya debido a una variación de la abundancia relativa de nucleótidos en el acervo o pool celular utilizado en la síntesis de ADN. En un estudio de carcinogénesis oral en ratas de 104 semanas de duración, el micofenolato sódico en dosis diarias de hasta 9 mg/Kg no fue tumorígeno. La dosis de mayor concentración estudiada fue una de 0.6-1.2 veces la exposición sistémica observada en pacientes con trasplante renal a la dosis recomendada de 1.44 g/día. Se observaron resultados similares en un estudio realizado en paralelo en ratas con micofenolato mofetilo. En un estudio de carcinogénesis oral de 26 semanas de duración usando como modelo ratones transgénicos (heterocigotos) P53±, el micofenolato sódico en dosis diarias de hasta 200 mg/Kg no fue tumorígeno. La dosis de mayor concentración estudiada fue de 200 mg/Kg, con la que se obtuvo una exposición sistémica cinco veces superior a la observada en pacientes con trasplante renal (1.44 g/día).

Dosis y vía de administración: El tratamiento con Myfortic®debe ser iniciado y mantenido por expertos en trasplantes debidamente calificados. En los pacientes con trasplante renal reciente (pacientesde novo) el tratamiento con Myfortic®debe comenzar dentro de las 48 horas posteriores al trasplante quirúrgico. La dosis recomendada es de 720 mg administrados dos veces al día (cuatro tabletas de 180 mg o dos de 360 mg, dosis diaria de 1,440 mg). En los pacientes que estén recibiendo 2 g de micofenolato mofetilo, el tratamiento puede sustituirse por 720 mg de Myfortic®administrado dos veces diarias (dosis diaria de 1,440 mg). Myfortic®puede ser administrado con o sin alimentos. Pacientes Pediátricos: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en los pacientes pediátricos. Se dispone de escasos datos farmacocinéticos sobre los pacientes pediátricos con trasplante renal (ver Propiedades Farmacocinéticas). Pacientes Geriátricos: No se requieren ajustes de dosis en esta población de pacientes. Pacientes con Insuficiencia Renal: No se precisan ajustes de dosis en pacientes que experimenten un funcionamiento tardío del injerto renal o posterior la operación (ver Propiedades Farmacocinéticas). Los pacientes con insuficiencia renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular < 25 mL x min-1 x 1.73 m-2) deben ser cuidadosamente monitoreados. Pacientes con Insuficiencia Hepática: No se requieren ajustes en la dosis de Myfortic®en pacientes con trasplante renal con una enfermedad parenquimatosa hepática grave Tratamiento durante los episodios de rechazo: El rechazo del trasplante renal no induce cambios en la farmacocinética del ácido micofenólico; no es necesario reducir la posología ni interrumpir la administración de Myfortic®. Vía de administración:Oral.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay antecedentes registrados de sobredosis de Myfortic®en los seres humanos. Aunque pueda utilizarse la diálisis para eliminar el metabolito inactivo MPAG, no se puede esperar que esta sirva para eliminar cantidades clínicamente significativas de la porción activa de MPA. Esto se debe en gran medida al elevado porcentaje de unión a proteínas plasmáticas del MPA, que es del 97%. Al interferir en la circulación entero-hepática del MPA, los secuestradores de ácido biliar, como la colestiramina, pueden reducir la exposición sistémica del MPA.

Presentación(es): Caja con 20 ó 50 ó 100 ó 120 ó 250 tabletas de 180 mg ó 360 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suiza por: NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Schaffhauserstrasse, CH-4332, Stein, Suiza. Distribuido por: Novartis Farmacéutica S.A. de C.V. Calz. de Tlalpan 1779, Col. San Diego Churubusco, Delegación Coyoacán, CP 04120 México, D.F. "Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 54 20 87 00, en el Interior de la República 01 800 718 54 59".

Número de registro del medicamento: 070M2003 SSA IV