CELLCEPT COMPRIMIDOS

Denominación genérica: Micofenolato de mofetilo.

Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: micofenolato de mofetilo 500 mg. Excipiente cbp 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: CELLCEPT®está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto y para el tratamiento del rechazo refractario del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante renal. CELLCEPT®está indicado para la prevención del rechazo agudo del alotrasplante cardíaco y para una mayor sobrevida del injerto en el primer año. CELLCEPT®está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante hepático. CELLCEPT®debe utilizarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: mecanismo de acción:el micofenolato de mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), que inhibe, por tanto, la síntesis de novo de los nucleótidos de la guanosina. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH parece estar relacionado con la habilidad del MPA para mimetizar estructuralmente al cofactor del dinucléotido de nicotinamida y adenina y la molécula catalítica de agua. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5'-monofosfato; esta oxidación es un paso decisivo en la biosíntesis de novo del nucléotido de guanosina. El MPA tiene un efecto citostático más potente en los linfocitos que en otras células, porque la proliferación de los linfocitos T y B depende de forma crítica de la síntesis de novo de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías alternas. Eficacia:durante estudios clínicos que se llevaron a cabo para la prevención de episodios de rechazo a trasplantes renal, cardíaco y hepático, se administró CELLCEPT®en combinación con los siguientes agentes: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. Además, CELLCEPT®ha sido administrado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento en episodios de rechazo refractario del trasplante renal. Previo al tratamiento con CELLCEPT®, los pacientes pudieron haber recibido globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica y OKT3. CELLCEPT®ha sido administrado en estudios clínicos con daclizumab y tacrolimus. Prevención del rechazo del órgano: adultos:la seguridad y eficacia de CELLCEPT®en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto han sido evaluadas en tres estudios clínicos con pacientes que se sometieron a trasplante renal, en uno con pacientes sometidos a trasplante cardíaco y otro con pacientes sometidos a trasplante hepático. Todos los estudios clínicos realizados fueron aleatorios, doble ciego y multicéntricos. Niños:la seguridad, farmacocinética y eficacia de CELLCEPT®en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto, en pacientes renales pediátricos, fueron evaluados en un estudio abierto, multicéntrico en 100 pacientes (edades desde 3 meses hasta 18 años). Trasplante renal: adultos:los tres estudios realizados compararon dos niveles de dosis para CELLCEPT®administrado oralmente (1 g dos veces al día y 1,5 g dos veces al día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administró en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios de rechazo agudo. El punto clave de la eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento, quienes experimentaron falla del tratamiento dentro de los 6 primeros meses después del trasplante (definido como rechazo agudo de tratamiento demostrado por una biopsia o muerte, pérdida del órgano o terminación temprana del estudio por alguna razón sin una biopsia previa que demuestre el rechazo). CELLCEPT®fue estudiado en los siguientes tres regímenes terapéuticos: (1) inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides, (2) MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides, y (3) MMF o placebo/ciclosporina/corticosteroides. CELLCEPT®, en combinación con corticosteroides y ciclosporina reduce (significancia estadística del nivel de < 0,05) la incidencia de falla en el tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante. Las siguientes tablas resumen los resultados de estos estudios. Los pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente, fueron monitoreados para determinar los casos de muerte de los pacientes o la pérdida del órgano trasplantado; la incidencia acumulada de estos eventos se resumió de forma separada. Los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento no fueron monitoreados en cuanto al rechazo agudo después de finalizar el tratamiento. Más pacientes que recibieron CELLCEPT®, suspendieron el tratamiento (sin una biopsia previa que demuestre el rechazo, muerte o pérdida del órgano) en comparación con los pacientes de los grupos control, con una mayor proporción en el grupo en el que se administraron 3 g de CELLCEPT®por día. Es por ello que la proporción de rechazos agudos puede ser subestimada, particularmente en este grupo.

La incidencia acumulada durante 12 meses de pacientes que sufrieron pérdida del órgano trasplantado o muerte se presenta abajo. No se estableció ninguna ventaja de CELLCEPT®respecto de pacientes que murieron o perdieron algún órgano. Numéricamente, los pacientes que recibieron CELLCEPT®2 g/día y 3 g/día experimentaron una mejor recuperación que los grupos control en los 3 estudios; los pacientes que recibieron CELLCEPT®2 g/día experimentaron una mejor recuperación que los que recibieron CELLCEPT®3 g/día en 2 de los 3 estudios. Los pacientes de todos los grupos de tratamiento a 1 año, quienes terminaron tempranamente el tratamiento, presentaron poca mejoría respecto de los que murieron o perdieron algún órgano, durante el mismo período.

Trasplante cardíaco:se llevó a cabo un estudio multicéntrico, aleatorio, comparativo, doble ciego y de grupos paralelos en pacientes que recibieron trasplante cardíaco primario. El total de pacientes incluidos fue de 650; 72 nunca recibieron el medicamento en estudio y 578 sí lo recibieron. Los pacientes recibieron CELLCEPT®1,5 g 2 veces al día (n = 289) o azatioprina de 1,5 a 3 mg/kg/día (n = 289), en combinación con ciclosporina y corticosteroides, como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Los 2 puntos clave primarios en la eficacia fueron: (1) la proporción de pacientes que dentro de los primeros 6 meses posteriores al trasplante, tuvieron al menos un rechazo endomiocárdico comprobado por biopsia con compromiso hemodinámico, fueron retrasplantados o murieron, y (2) la proporción de pacientes quienes murieron o fueron retrasplantados durante los primeros 12 meses después del trasplante. A los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento se les dio seguimiento por más de 6 meses para comprobar si se presentaba rechazo al alotrasplante y a 1 año para verificar los casos de muerte. (1) Rechazo:no se estableció diferencia entre CELLCEPT®y azatioprina (AZA) respecto del rechazo comprobado por biopsia con compromiso hemodinámico, como se presenta a continuación:

(2) Sobrevida:en los pacientes incluidos en el estudio, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre pacientes aleatorizados en el grupo de MMF y en pacientes aleatorizados en el grupo de AZA por muerte y retrasplante. En los pacientes que recibieron el medicamento en estudio, el límite inferior para el intervalo de confianza fue del 97,5%, la diferencia de muertes y retrasplantes fue de 0,9 a un año, indicando que el MMF fue superior a AZA en esos pacientes como se presenta a continuación.

Transplante hepático:se llevó a cabo un estudio clínico multicéntrico doble ciego, aleatorio y comparativo en pacientes que recibieron trasplante hepático primario en 16 centros en los Estados Unidos, 2 en Canadá, 4 en Europa y 1 en Australia. El número total de pacientes incluidos fue de 565 y 564 recibieron el medicamento en estudio. Los pacientes recibieron CELLCEPT®1 g dos veces al día intravenosamente por un período de 14 días seguido de CELLCEPT®1,5 g dos veces al día por vía oral o azatioprina 1-2 mg/kg/día intravenosamente seguidos por azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía oral, en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Los dos puntos clave primarios fueron: (1) la proporción de pacientes que experimentaron durante los 6 meses postrasplante uno o más episodios de rechazo corroborados por biopsia y rechazo tratado o muerte/retrasplante, y (2) la proporción de pacientes que experimentaron pérdida de órgano (muerte/retrasplante) durante los primeros 12 meses postrasplante. A los pacientes quienes prematuramente suspendieron el tratamiento se les dio seguimiento para observar el rechazo al aloinjerto y para observar la pérdida de órgano (muerte o retrasplante), al cabo de un año. Resultados:en el primer análisis (intento de tratamiento), CELLCEPT®en combinación con corticosteroides y ciclosporina fue superior a azatioprina para la prevención de rechazo agudo (p=0,025) y equivalente a la sobrevida con azatioprina.

Tratamiento del rechazo refractario de órgano:se realizó un estudio clínico abierto, comparativo de MMF 3 g por día comparado con corticosteroides intravenosos en 150 pacientes con trasplante renal y rechazo celular agudo al aloinjerto. El punto clave fue la proporción de pacientes en quienes todavía estuvo funcionando el órgano a los 6 meses después de haber iniciado el estudio. Resultados:la incidencia de pérdida de órgano en el grupo control fue inesperadamente baja y el primer análisis basado en la probabilidad secuencial mostró una tendencia de mejor sobrevida del órgano en el grupo de MMF (P= 0,081). Un segundo análisis utilizando la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel (no ajustada para monitoreo secuencial) sugiere un 45% de reducción en la incidencia de pérdida de órgano o muerte a los 6 meses después de haber iniciado el estudio en el brazo del MMF (P=0,062).

Farmacocinética:la farmacocinética MMF ha sido estudiada en pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático. En general el perfil farmacocinético de MPA es similar en pacientes con trasplante renal y cardíaco. En el período temprano de trasplante hepático los pacientes recibieron una dosis oral de 1,5 g de MMF o una dosis IV de 1 g de MMF que fue similar a los niveles de MPA comparados en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis orales o IV de 1 g de MMF. Absorción:tras su administración oral e intravenosa, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, transformándose a continuación en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo administrado por vía oral, determinada a partir del área bajo la curva (ABC) del MPA, es del 94% en comparación con la del micofenolato de mofetilo intravenoso. El micofenolato de mofetilo puede medirse sistémicamente durante la infusión intravenosa; sin embargo, después de su administración oral se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación (0,4 mg/ml). En los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco o hepático inmediato ( < 40 días), los valores medios del área bajo la curva (ABC) y Cmáxdel MPA fueron del orden del 30% y el 40%, respectivamente, más bajos que en el postrasplante tardío (3-6 meses después del trasplante). Los valores del ABC del MPA obtenidos después de la administración intravenosa de 1 g de CELLCEPT®dos veces al día a la velocidad de infusión recomendada de pacientes en la fase inmediata posterior al trasplante renal, son comparables con los observados tras la administración oral de la misma dosis. En pacientes con trasplante hepático, que recibieron por infusión IV 1 g de CELLCEPT®dos veces al día, seguido de 1,5 g de CELLCEPT®dos veces al día por vía oral, los valores del ABC del MPA resultantes son similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal administrados con 1 g de CELLCEPT®dos veces al día. Los alimentos no influyen en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato de mofetilo cuando se administra en dosis de 1,5 g dos veces al día a pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, en presencia de alimentos se produce una disminución del 40% en la Cmáxdel MPA. Distribución:habitualmente se han observado aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de 6-12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación enterohepática. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día) se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la recirculación enterohepática. En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es del 97%. Metabolismo:el MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa, para formar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que carece de actividad farmacológica. En presencia de recirculación enterohepática, el MPAG se transforma in vivoen MPA libre. Eliminación:la cantidad del fármaco excretada en forma de MPA con la orina es desdeñable ( < 1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada era completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina, y un 6% en las heces. La mayor parte (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG. Las concentraciones clínicas encontradas de MPA y MPAG no son removidas por hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones altas de MPAG ( >100 mg/ml) pequeños rastros de MPAG son removidos. Por la interferencia de la circulación enterohepática del medicamento, los ácidos biliares secuestrantes como la colestiramina reducen el área bajo la curva de MPA. Bioequivalencia:la bioequivalencia de dosis orales de CELLCEPT®ha sido evaluada. Dos tabletas de 500 mg han mostrado ser bioequivalentes a 4 cápsulas de 250 mg. De la misma forma, 1 g/5ml de CELLCEPT®, polvo constituido para suspensión oral, ha demostrado ser bioequivalente a cuatro cápsulas con 250 mg. Farmacocinética en poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal grave:en un estudio con dosis orales únicas de micofenolato de mofetilo (6 sujetos por grupo), los valores plasmáticos medios del ABC del MPA en los sujetos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2) fueron un 28-75% más altos que los valores registrados en individuos sanos normales o en sujetos con insuficiencia renal de menor grado. Sin embargo, el valor medio de ABC del MPAG tras una dosis única fue 3-6 veces más alto en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los que presentaban insuficiencia renal moderada o en voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Pacientes con retardo funcional del injerto renal:en pacientes con retardo funcional del injerto renal, el valor medio de ABC0-12del MPA era comparable con el observado en pacientes sin un retardo tal. En pacientes con retardo funcional del injerto renal puede haber un incremento pasajero en la fracción libre y la concentración del MPA en plasma. El ajuste de la dosis de CELLCEPT®parece no ser necesario. El valor medio de ABC0-12del MPAG era 2-3 veces más alto que en los pacientes sin retardo funcional del injerto. Después de un trasplante renal, las concentraciones de MPAG acumuladas en plasma (en caso de que las hubiese) fueron muchos menores en pacientes con injerto primario no-funcional. Pacientes con insuficiencia hepática:en conjunto, la farmacocinética de MPA y MPAG experimentó relativamente pocos cambios por las lesiones del parénquima hepático en voluntarios con cirrosis alcohólica dosificados con MMF por vía oral o intravenosa. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con afectación predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente. Niños (≤ 18 años):los parámetros farmacocinéticos fueron evaluados en 55 pacientes pediátricos con trasplante renal (a partir de 1 a 18 años de edad) a quienes se les administró 600 mg/m2de micofenolato de mofetilo por vía oral dos veces al día (hasta un máximo de 1 g dos veces al día). Esta dosis alcanzó los valores del ABC para el MPA, similares a aquellos vistos en los pacientes adultos con trasplante renal que recibieron CELLCEPT®en una dosis de 1 g dos veces al día en los períodos postrasplante temprano y tardío. Los valores del ABC del MAP entre los grupos de edad fueron similares en el período postrasplante temprano y tardío. Ancianos (≥ 65 años):no se ha realizado algún estudio específico sobre la farmacocinética de CELLCEPT®en pacientes ancianos.

Contraindicaciones: Se han descrito reacciones alérgicas a CELLCEPT®. Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato de mofetilo o al ácido micofenólico (MPA). Advertencias:como ocurre en los tratamientos inmunosupresores con asociaciones medicamentosas, los pacientes que reciben CELLCEPT®como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Reacciones secundarias y adversas). Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV, utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un alto factor de protección. Pacientes que reciben CELLCEPT®deberán ser instruidos para reportar inmediatamente cualquier evidencia de infección, sangrado o cualquier otra manifestación de supresión de la médula ósea. Una inmunosupresión excesiva puede aumentar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis (ver Reacciones secundarias y adversas).

Precauciones generales: Los pacientes que estén bajo tratamiento con CELLCEPT®deben ser advertidos de que durante este período, las vacunas pueden ser menos efectivas; asimismo que debe evitarse el uso de vacunas con organismos vivos atenuados. La vacuna contra la influenza deberá ser valorada. Los prescriptores deberán referirse a las guías internacionales de vacunas contra la influenza. Debido a que CELLCEPT®ha sido asociado a un incremento en la incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de úlceras gastrointestinales, hemorragia, y perforación, CELLCEPT®debe ser administrado con precaución en pacientes con problemas activos del aparato digestivo. Como CELLCEPT®es un inhibidor de la inosina-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), teóricamente debiera ser evitado en pacientes con deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (HGPRT), como en el caso del síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller. Se recomienda que CELLCEPT®no se administre concomitantemente con azatioprina debido a que ambos fármacos tienen el potencial de causar supresión de médula ósea y su administración concomitante no ha sido estudiada. Teniendo en cuenta la reducción significativa de ABC del MPA que produce la colestiramina, la administración concomitante de CELLCEPT®y fármacos que interfieran en la recirculación enterohepática exige precaución, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia de CELLCEPT®(ver Interacciones medicamentosas y de otro género). La administración de dosis mayores de 1 g dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal crónica debe ser evitada (ver Farmacocinética y Pautas posológicas especiales). En los pacientes postrasplantados no se recomienda ajustar la dosis cuando hay disminución en el funcionamiento del riñón trasplantado, pero los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente (ver Farmacocinética y Pautas posológicas especiales). No existen hasta el momento datos disponibles de pacientes con trasplante hepático o renal que presenten concomitantemente insuficiencia renal grave. En pacientes ancianos puede haber un incremento en el riesgo de eventos adversos comparado con individuos jóvenes (ver Reacciones secundarias y adversas).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos llevados a cabo con micofenolato de mofetilo en ratas, ratones, perros y monos. Esos efectos ocurrieron a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores que la dosis recomendada de 2 g/día para receptores de trasplante renal. En los perros se observaron efectos gastrointestinales a las dosis sistémicas equivalentes o menores que las dosis clínicas recomendadas. Los efectos renales y gastrointestinales relacionados con la deshidratación fueron también observados en el mono a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalentes o mayores que la exposición clínica). El perfil no clínico de toxicidad de micofenolato de mofetilo parece ser consistente con los eventos adversos observados en estudios clínicos realizados en humanos, lo cual ahora proporciona datos de seguridad y de mayor relevancia en la población de pacientes (ver Reacciones secundarias y adversas). Se registraron efectos adversos en el desarrollo fetal (incluidas malformaciones) cuando se administró el fármaco a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis. Estas respuestas se produjeron con dosis menores que las asociadas con toxicidad para las madres y más bajas que la dosis clínica recomendada para los trasplantes de riñón, corazón o hígado. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, considerando que CELLCEPT®ha demostrado tener efectos teratógenos en animales, podría causar daños fetales si se administrara a mujeres embarazadas. Por consiguiente, no debe prescribirse CELLCEPT®a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo para el feto. Las mujeres con riesgo de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre o en orina con una sensibilidad de al menos 50 mUI/ml en la semana previa al inicio de la terapia. Se recomienda al médico no iniciar el tratamiento con CELLCEPT®hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Se debe aplicar un método anticonceptivo eficaz antes de iniciarse el tratamiento con CELLCEPT®, a lo largo de éste y durante las 6 semanas siguientes a su terminación, aunque la paciente presente una historia de infertilidad, salvo que ésta se deba a una histerectomía. Si no es la abstinencia el método elegido, han de aplicarse simultáneamente dos formas eficaces de prevención del embarazo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). De producirse un embarazo durante el tratamiento, médico y paciente deben considerar juntos si conviene o no continuar con el embarazo. Los estudios realizados en ratas han demostrado que el micofenolato de mofetilo se excreta con la leche. No se sabe si este fármaco pasa también a la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan con la leche humana y teniendo en cuenta la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por la acción del micofenolato de mofetilo, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna y la del consumo del fármaco considerando la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Resulta frecuentemente difícil establecer los efectos secundarios asociados al uso de los inmunosupresores ante las enfermedades subyacentes del paciente y el uso concomitante de muchos otros medicamentos. Experiencia durante los estudios clínicos:los principales efectos adversos relacionados con la administración de CELLCEPT®en la prevención del rechazo de trasplante renal, cardíaco o hepático asociado a ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; también se ha observado una incidencia mayor de ciertos tipos de infección como por ejemplo infecciones oportunistas (ver Advertencias). El perfil de seguridad de CELLCEPT®en los pacientes tratados por rechazo refractario del injerto renal fue similar al observado en los tres estudios clínicos controlados sobre prevención del rechazo renal con una dosis de 3 g diarios. En comparación con los pacientes que recibieron corticosteroides por vía IV, en los tratados con CELLCEPT®los efectos adversos predominantes notificados con mayor frecuencia fueron diarrea y leucopenia, seguidos de anemia, dolor abdominal, sepsis, náuseas o vómitos y dispepsia. Neoplasias:al igual que el tratamiento inmunosupresor con asociaciones de diversos fármacos, los pacientes que reciben CELLCEPT®como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de sufrir linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Reacciones secundarias y advertencias). Se desarrolló enfermedad linfoproliferativa o linfoma en 0,4% a 1% de los pacientes que recibieron CELLCEPT®(2 g o 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores utilizados en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático con seguimiento a 1 año. El carcinoma de piel diferente al melanoma se presentó en un 1,6% a un 3,2% de los pacientes; otros tipos de malignidades ocurrieron en 0,7% a 2,1% de los pacientes. Un estudio de seguridad a 3 años de pacientes con trasplante renal y cardíaco no reportó cambios inesperados en la incidencia de la malignidad comparada con los datos observados a 1 año. Los pacientes con trasplante hepático fueron seguidos por un período mayor a un año, pero menor a 3 años. En los estudios controlados de pacientes con tratamiento al rechazo renal refractario, la tasa de linfomas fue del 3,9%, con un seguimiento promedio de 42 meses. Infecciones oportunistas:todos los pacientes trasplantados tienen un riesgo elevado de presentar infecciones oportunistas, este riesgo se incrementa directamente proporcional a la dosis total inmunosupresora. La más común de las infecciones oportunistas en pacientes que recibieron CELLCEPT®(2 g o 3 g al día) con otros inmunosupresores en estudios controlados de trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático con seguimiento a un año fueron: cándida mucocutánea, síndrome de viremia por CMV y herpes simple. La proporción de pacientes con síndrome de viremia por CMV fue del 13,5%. Niños (de 3 meses a 18 años):el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas de la droga en un estudio clínico de 100 pacientes pediátricos de 3 meses a 18 años de edad, quienes recibieron 600 mg/m2de micofenolato de mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron generalmente similares a los observados en los pacientes adultos que recibieron 1 g de CELLCEPT®dos veces al día. Sin embargo, los siguientes eventos adversos relacionados al tratamiento ocurrieron con una incidencia ≥ 10% en niños y fueron más frecuentes en la población pediátrica que adulta, particularmente en menores a 6 años de edad: diarrea, leucopenia, sepsis, infección, anemia. Pacientes ancianos (≥ de 65 años):pacientes ancianos particularmente en aquellos que recibieron CELLCEPT®como parte de su régimen inmunosupresor, pueden tener un riesgo mayor para ciertas infecciones (incluyendo enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus), posible hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar comparativamente con individuos jóvenes. (ver Precauciones). Perfil de seguridad de CELLCEPT®después de la administración oral:eventos adversos reportados en ≥10% y entre 3% - < 10% de los pacientes tratados con CELLCEPT®en los estudios clínicos controlados sobre prevención del rechazo de trasplante renal, (tres estudios con 2 g y 3 g), un estudio controlado sobre trasplante cardíaco y uno sobre trasplante hepático relacionados en la siguiente tabla:

En los 3 estudios clínicos controlados para la prevención del rechazo de trasplante renal, los pacientes recibieron 2 g por día de CELLCEPT®, demostrando un mejor perfil de seguridad que en los pacientes que recibieron 3 g de CELLCEPT®. Datos de farmacovigilancia después de la comercialización: gastrointestinal:colitis (algunas veces causadas por citomegalovirus), pancreatitis y casos aislados de atrofia de vellosidades intestinales. Desórdenes por inmunosupresión:infecciones graves que ponen en riesgo la vida como la meningitis y la endocarditis han sido reportadas ocasionalmente y hay evidencia de una alta frecuencia de ciertos tipos de infección como la tuberculosis y la infección atípica por micobacterias. Desórdenes congénitos:se han reportado malformaciones congénitas incluyendo malformaciones de la oreja en los descendientes de las pacientes expuestas durante el embarazo a MMF en combinación con otros inmunosupresores. Otras reacciones adversas durante la experiencia postcomercialización con CELLCEPT®son similares a las observadas en los estudios clínicos controlados de pacientes con trasplantes renales, cardíacos y hepáticos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Aciclovir:se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) y aciclovir más altas tras la administración de micofenolato de mofetilo con aciclovir que con cualquiera de estos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que el micofenolato y aciclovir o sus precursores (valaciclovir) compitan en la secreción tubular y, como consecuencia, se eleve aún más la concentración de ambos. Antiácidos con hidróxido de magnesio y aluminio:la absorción del micofenolato de mofetilo disminuye tras su administración con antiácidos. Colestiramina:tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en un 40% el ABC del MPA. Se debe de tener precaución con la administración concomitante de fármacos que interfieran con la circulación enterohepática (ver Precauciones). Ciclosporina A:la farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimentó variaciones tras la administración de micofenolato de mofetilo. Sin embargo, en pacientes con trasplante renal, la administración de CELLCEPT®y CsA resultó en una reducción de la exposición de MPA del 30-50% comparado con pacientes que recibieron la combinación de sirolimus y dosis similares de CELLCEPT®. Ganciclovir:considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con micofenolato de mofetilo por vía oral a las dosis recomendadas y ganciclovir por vía intravenosa, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo (ver Farmacocinética y Precauciones) y del ganciclovir, cabe prever que la coadministración de estos dos fármacos -que compiten por los mecanismos de la secreción tubular- incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. No es de esperar algún cambio fundamental en la farmacocinética del MPA y no es preciso ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo. En los pacientes con insuficiencia renal a los que se administren conjuntamente micofenolato de mofetilo y ganciclovir o sus precursores (valganciclovir), han de observarse las recomendaciones posológicas y se los debe mantener en estrecha vigilancia. Anticonceptivos orales:la coadministración de CELLCEPT®no afectó a la farmacocinética de los anticonceptivos orales. Un estudio sobre la coadministración de CELLCEPT®(1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales con etinilestradiol (0,02 - 0,04 mg) y levonorgestrel (0,05 - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05 - 0,10 mg), realizado en 18 mujeres con psoriasis a lo largo de 3 ciclos menstruales, no reveló alguna influencia clínicamente importante de CELLCEPT®sobre las concentraciones séricas de progesterona, LH y FSH, lo cual indica que CELLCEPT®no afecta a la acción anovulatoria de los anticonceptivos orales (ver Embarazo y lactancia). Rifampicina:en pacientes con trasplante de corazón-pulmón, seguido de un ajuste de dosis se observó una disminución del 70% en la exposición del MPA (ABC0-12h). Por lo tanto, se recomienda monitorear los niveles de exposición del MPA y ajustar las dosis de CELLCEPT®para mantener la eficacia clínica cuando los fármacos se administran concomitantemente. Tacrolimus:en pacientes receptores de trasplante hepático que recibían concomitantemente CELLCEPT®no se registró algún efecto en el ABC o Cmáxdel MPA. En un estudio reciente en pacientes receptores de trasplante renal se observó un hallazgo similar. En otro estudio entre pacientes receptores de trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció experimentar cambios por el uso de CELLCEPT®. Sin embargo, en pacientes receptores de trasplante hepático en fase estable que estaban recibiendo tacrolimus, se registró un aumento del ABC de éste del orden del 20% cuando se administraron dosis múltiples de CELLCEPT®(1,5 g dos veces al día). Trimetoprima/sulfametoxazol, norfloxacina y metronidazol:no se observó algún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA cuando CELLCEPT®se administró con algún antibiótico separadamente. En contraste, la combinación de norfloxacina y metronidazol seguido de una dosis única de CELLCEPT®redujo en un 30% el ABC0-48del MPA. Otras interacciones:tras la administración conjunta de probenecida y micofenolato de mofetilo en el mono, se triplica el valor de ABC del MPAG. En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular. En adultos y pacientes pediátricos, la administración conjunta de sevelamer y CELLCEPT®disminuyó el MPA Cmáxy el ABC0-12en el orden de 30% y 25% respectivamente. Esta información sugiere que el sevelamer y otros ligandos del calcio libre deben ser administrados preferentemente 2 horas después de la administración de CELLCEPT®para minimizar el impacto en la absorción del MPA. Vacunas vivas:pacientes con la respuesta inmunitaria alterada no deben recibir vacunas vivas. La respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos a otras vacunas puede disminuir (ver Precauciones).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Como consecuencia de eventos adversos, pueden ocurrir las siguientes manifestaciones: elevación del nivel de ciclosporinas, creatinina aumentada, aumento de gamma-glutamil-transpeptidasa, aumento de TGP, aumento de TGO, hipervolemia, acidosis, hipocalcemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, hipercalcemia, aumento de la fosfatasa alcalina, hipoproteinemia, hiperuricemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia. Controles de laboratorio:en los pacientes tratados con CELLCEPT®se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. A los pacientes medicados con CELLCEPT®se los debe mantener bajo vigilancia para detectar si se presenta neutropenia. El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con CELLCEPT®mismo, tratamientos concomitantes, infecciones vírales o alguna combinación de estas tres causas posibles (ver Dosis y vía de administración). En caso de neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/ml), se suspenderá la administración de CELLCEPT®o se reducirá la dosis y se mantendrá al paciente en estrecha vigilancia (ver Dosis y vía de administración).

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En estudios teratológicos realizados en ratas y conejos en ausencia de toxicidad materna, ocurrieron resorciones fetales y malformaciones a dosis de 6 mg/kg/día en ratas (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) y a 90 mg/kg/día en conejos (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales tales como ectopía cordis, ectopía renal y hernia diafragmática y umbilical). La exposición sistémica a este nivel es equivalente o menor que 0,5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada para pacientes de trasplante renal de 2 g/día y aproximadamente 0,3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada para pacientes de trasplante cardíaco de 3 g/día. El micofenolato de mofetilo no tuvo efecto en la fertilidad de ratas macho a dosis de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa de 2 a 3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día en pacientes de trasplante renal y 1,3 a 2 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 3 g/día en pacientes de trasplante cardíaco. En un estudio sobre la fertilidad y la reproducción femenina con dosis orales de 2 g/día, que se llevó a cabo en ratas en ausencia de toxicidad materna se observaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) en la primera generación de descendientes. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente de 0,5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3g/día para pacientes con trasplante cardíaco. No fueron evidentes efectos en la fertilidad o los parámetros reproductivos en las ratas madre o en la generación subsiguiente. En modelos experimentales, el micofenolato de mofetilo no fue originador de tumores. La dosis más elevada que se probó en estudios de carcinogénesis con animales resultó aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante renal a la dosis recomendada de 2 g/día y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante cardíaco a la dosis recomendada de 3 g/día. Dos ensayos de genotoxicidad (ensayo de linfoma/timidina cinasa en ratón y ensayo de aberración del micronúcleo en ratón) indicaron la potencialidad del micofenolato de mofetilo a causar inestabilidad cromosomal a niveles de dosis citotóxicas. Otros estudios de genotoxicidad (ensayo de mutación bacteriana, ensayo de conversión del gen mitótico de la levadura o el ensayo de aberración cromosómica del ovario en el hámster chino) no demostraron actividad mutagénica. Como ocurre en los tratamientos inmunosupresores con asociaciones medicamentosas, los pacientes que reciben CELLCEPT®como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Efectos secundarios). Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV, utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un alto factor de protección. Se registraron efectos adversos en el desarrollo fetal (incluidas malformaciones) cuando se administró el fármaco a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis. Estas respuestas se produjeron con dosis menores que las asociadas con toxicidad para las madres y más bajas que la dosis clínica recomendada para los trasplantes de riñón, corazón o hígado. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, considerando que CELLCEPT®ha demostrado tener efectos teratógenos en animales, podría causar daños fetales si se administrara a mujeres embarazadas. Por consiguiente, no debe prescribirse CELLCEPT®a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo para el feto. Se recomienda no iniciar el tratamiento con CELLCEPT®hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Se debe aplicar un método anticonceptivo eficaz antes de iniciarse el tratamiento con CELLCEPT®, a lo largo del mismo y durante las 6 semanas siguientes a su terminación, aunque la paciente presente una historia de infertilidad, salvo que ésta se deba a una histerectomía. Si no es la abstinencia el método elegido, han de aplicarse simultáneamente dos formas eficaces de prevención del embarazo. De producirse un embarazo durante el tratamiento, médico y paciente deben considerar juntos si conviene o no continuar con el embarazo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Dosis y vía de administración: Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante renal:Adultos:se recomienda una dosis de 1 g de CELLCEPT®administrado oral o intravenosamente (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (dosis diarias de 2 g) para los pacientes sometidos a trasplante renal. Aunque la dosis de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diarias de 3 g) fue utilizada en los estudios clínicos y mostró ser eficaz y segura, no se ha podido establecer la ventaja sobre la dosis de 2 g al día para los pacientes con trasplante renal. Los pacientes que reciben 2 g/día de CELLCEPT®demostraron un perfil de seguridad superior, comparado con el de los pacientes que recibieron 3 g/día de CELLCEPT®. Niños (de 3 meses a 18 años):la dosis recomendada de CELLCEPT®es de 600 mg/m2dos veces al día (con una dosis máxima diaria de 2 g). Los pacientes con superficie corporal >1,5 m2requieren una dosis de CELLCEPT®de 1g dos veces al día (dosis diaria de 2g). Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante cardíaco:Adultos:se recomienda una dosis de 1,5 g de CELLCEPT®administrados oral o intravenosamente (sin que pase mas tiempo de 2 horas de la cirugía) dos veces al día, es decir una dosis diaria de 3 g para pacientes sometidos a trasplante cardíaco. Niños:no hay datos disponibles de pacientes pediátricos con trasplante cardíaco. Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante hepático:adultos:se recomienda una dosis de 1 g de CELLCEPT®administrado intravenosamente (sin que pase mas tiempo de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (o sea 2 g diarios) o 1,5 g administrados oralmente dos veces al día (o sea 3 g diarios) para los pacientes sometidos a trasplante hepático. Niños:no hay datos disponibles de pacientes pediátricos con trasplante hepático. Dosis estándar en el tratamiento del primer rechazo o rechazo renal refractario:Adultos:se recomienda una dosis de 1,5 g de CELLCEPT®administrados oral o intravenosamente (sin que pase mas tiempo de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (o sea 3 g diarios) para tratar a los pacientes que presenten primer rechazo o rechazo renal refractario. Niños:no hay datos disponibles para el tratamiento del primer rechazo o del rechazo refractario en pacientes pediátricos con trasplante renal. Administración oral(ver bioequivalencia dentro de Farmacocinética): la dosis inicial de CELLCEPT®debe ser administrada tan pronto como sea posible después del trasplante renal, cardíaco o hepático. Pautas posológicas especiales. Pacientes con neutrocitopenia:en caso de neutrocitopenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/ml), se suspenderá la administración de CELLCEPT®o se reducirá la dosis y se mantendrá al paciente en estrecha vigilancia (ver Precauciones generales). Pacientes con insuficiencia renal grave:en pacientes receptores de trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2) fuera del postrasplante inmediato o después del tratamiento del rechazo agudo o refractario, deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día. A estos pacientes se les debe mantener en estrecha observación. No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave. Pacientes con retardo funcional postrasplante del injerto renal:no es necesario ajustar la dosis en caso de retardo funcional del injerto renal. Pacientes con insuficiencia hepática grave:no es necesario ajustar la dosis en pacientes receptores de trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático (ver Farmacocinética). No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave del parénquima hepático. Ancianos ( >65 años):la dosis oral recomendada de 1 g dos veces al día para los pacientes receptores de trasplante renal y de 1,5 g dos veces al día para los receptores de trasplante cardíaco o hepático es también adecuada para los ancianos (ver Precauciones generales).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se han recibido reportes de sobredosis con micofenolato de mofetilo de los estudios clínicos y de la poscomercialización. En la mayoría de los casos no se reportaron eventos adversos. Los eventos recibidos de los reportes de sobredosis cayeron dentro del perfil de seguridad del fármaco. Es de esperarse que una sobredosis de micofenolato de mofetilo pueda resultar en una sobre-supresión del sistema inmune e incremente la susceptibilidad a infecciones y supresión de la médula ósea (ver Precauciones). En caso de neutropenia, debe interrumpirse el uso de CELLCEPT®o reducir la dosis (ver Precauciones). El MPA no puede extraerse mediante hemodiálisis. En cambio, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG ( >100 mg/ml) se eliminan pequeñas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco, utilizando secuestradores de los ácidos biliares, como la colestiramina (ver Farmacocinética).

Presentación(es): Caja de cartón con 50 comprimidos de 500 mg en envase de burbuja con instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser manejado con precaución. No rompa o triture los comprimidos. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Italia por: Roche SpA. Via Morelli 2 Segrate, Italia. Para: F. Hoffmann - La Roche S.A. Grenzacherstrasse 124 CH - 4070 Basilea, Suiza. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B 50030, Toluca, México. Para información bibliográfica comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243, o [email protected]. ®Marca registrada

Número de registro del medicamento: 292M98 SSA IV.

Clave de IPPA: LEAR-07350122070097/RM 2008