ATGAM

Denominación genérica: Inmunoglobulina antilinfocitos T de origen animal.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada ml contiene: inmunoglobulina antilinfocitos T de origen animal 50 mg. Vehículo cbp 1 ml.

Indicaciones terapéuticas: 1. Receptores de Transplante Renal:la administración con terapia convencional en el momento del rechazo aumenta la frecuencia de resolución de un episodio de rechazo agudo. La solución estéril de ATGAM®también se ha administrado con otra terapia inmunosupresora para retardar el inicio del primer episodio de rechazo. 2. Anemia aplásica moderada a severa:la adición al régimen de cuidado de soporte estándar ha inducido casos de recuperación hematológica parcial o completa y supervivencia mejorada en pacientes con anemia aplásica de etiología inmunológica conocida o sospecha de ésta.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas:la acción inmunosupresora del ATGAM®se debe aparentemente a sus interacciones con los linfocitos T. La unión de la inmunoglobulina de caballo a las moléculas de la superficie de linfocitos T humanos permite que la IgG interfiera con la acción de estas células. Una consecuencia principal es la depuración de las células, manifestada por la pérdida de los linfocitos CD3+ y CD2+ de la sangre circulante. Los mecanismos para esta depuración probablemente incluyen tanto citotoxicidad del anticuerpo, medida por el complemento, y la depuración en el sistema reticuloendotelial, debida a la extracción de los macrófagos de los linfocitos T opsonizados. Las células T son muertas aparentemente por ATGAM®; la renovación de estas células requiere entonces de una repoblación de la médula ósea y del proceso del timo. Propiedades farmacocinéticas: durante la infusión de 10 mg/kg/día, el nivel pico del plasma de la inmunoglobulina de caballo se observó después de 5 días de tratamiento. El valor medio del pico (n=27 pacientes) se encontró en 727 ± 310 microgramos/ml. La vida media de la inmunoglobulina de caballo después de la infusión con ATGAM®se encontró en 5,7 ± 3,0 días en un grupo de receptores. El rango para la vida media fue de 1,5 a 12 días.

Contraindicaciones: ATGAM®no debe administrarse a un paciente que haya tenido previamente una reacción sistémica severa a este producto o a cualquier otra preparación de gammaglobulina equina.

Precauciones generales: Sólo los médicos experimentados en la terapia inmunosupresora deben utilizar ATGAM®. Deben utilizarse instalaciones equipadas y un equipo humano con recursos médicos de laboratorio y de apoyo adecuados. Suspender la terapia si se presenta anafilaxis o trombocitopenia o leucopenia severa y sin remisión. En común con productos derivados de, o purificados con componentes de sangre humana, debe tenerse en cuenta la posibilidad de transmisión de algunas enfermedades infecciosas. Monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de una infección concurrente. Algunos estudios han sugerido un incremento en la incidencia de infección por citomegalovirus, en pacientes que reciben ATGAM®. Algunos médicos han encontrado que puede ser posible reducir este riesgo disminuyendo la dosis de otros agentes inmunosupresores que pudieran ser administrados concomitantemente con ATGAM®. La experiencia con niños ha estado limitada. Para identificar a quienes están en mayor riesgo de anafilaxis sistémica, se recomienda el análisis en piel de los receptores potenciales antes de iniciar el tratamiento. Una primera aproximación conservadora, convencional, sería emplear la prueba epicutánea (piquete) con ATGAM®sin diluir. Si el sujeto no muestra una roncha diez minutos después del piquete, proceder con la prueba intradérmica con 0,02 ml de una dilución salina 1:1.000 (v/v) de ATGAM®, con una inyección control por separado de solución salina de un volumen similar. Leer el resultado a los 10 minutos: una roncha en el sitio del ATGAM®de 3 mm o más de diámetro que la del sitio del control salino (o una prueba positiva al piquete) sugiere una sensibilidad clínica y una posibilidad aumentada de una reacción alérgica sistémica si el fármaco se dosifica por vía intravenosa. Nota:el valor predictivo de esta prueba no ha sido clínicamente demostrado. Han ocurrido reacciones alérgicas como la anafilaxis en pacientes cuya prueba en piel es negativa. También, la prueba en piel hecha como se describió anteriormente no pronosticará un desarrollo posterior de enfermedad del suero. En presencia de una prueba en piel positiva localmente al ATGAM®, deben considerarse seriamente formas alternativas de terapia. Debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio. Si la terapia con ATGAM®se considera apropiada después de una prueba en piel localmente positiva, el tratamiento debe administrarse en donde se disponga inmediatamente de instalaciones de soporte intensivo para la vida y con la atención de un médico familiarizado con el tratamiento de reacciones alérgicas que ponen potencialmente en peligro la vida. Una reacción sistémica como un rash generalizado, taquicardia, disnea, hipotensión o anafilaxis, impide cualquier administración adicional de ATGAM®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Tiene una clasificación C. El ATGAM®no ha sido evaluado en mujeres embarazadas o lactantes. No se han realizado estudios sobre reproducción animal con ATGAM®. Tampoco se sabe si ATGAM®puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o que pueda afectar su capacidad de reproducción. La administración de ATGAM®a mujeres embarazadas no está recomendada y sólo debe considerarse bajo circunstancias excepcionales. No se sabe si ATGAM®se excreta en la leche humana. Como muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias en los lactantes por ATGAM®Solución estéril, debe tenerse precaución cuando ATGAM®se administra en la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Transplante renal:la experiencia clínica principal con ATGAM®Solución estéril ha sido en pacientes con trasplante renal que reciben azatioprina y corticosteroides de manera concurrente. En estos pacientes, los investigadores han reportado con más frecuencia fiebre, escalofríos, leucopenia, trombocitopenia, artralgia y reacciones dermatológicas, tales como rash, urticaria, ronchas y enrojecimiento y prurito. Anemia aplásica:la incidencia de reacciones adversas ha sido más alta en pacientes que están siendo tratados para la anemia aplásica. Las reacciones adversas frecuentemente reportadas entre pacientes reclutados en los estudios de anemia aplásica fueron fiebre, escalofríos, rash cutáneo, artralgia y trombocitopenia. La alta incidencia de rash cutáneo y de artralgia se piensa por parte de los investigadores, que representa la enfermedad del suero. En pacientes con anemia aplásica y otras anormalidades hematológicas que han recibido ATGAM®, se han observado pruebas anormales de funcionamiento hepático (SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina) y de función renal (creatinina sérica). En algunos estudios, los hallazgos clínicos y de laboratorio de la enfermedad del suero han sido observados en una mayoría de los pacientes. Otras reacciones: otras reacciones reportadas han incluido:dolor de cabeza, náusea, vómito, diarrea, disnea, hipotensión, sudores nocturnos, estomatitis, dolor de pecho, dolor de espalda, dolor en el sitio de infusión, fístula A/V tapada y tromboflebitis periférica. Las reacciones raramente reportadas han sido:edema periorbital, agitación, mareo, debilidad o fatiga, malestar, dolor epigástrico o hipo, laringospasmo, parestesia, linfadenopatía, infección, posible encefalitis, reactivación del herpes simplex, heridas abiertas, hiperglicemia, hipertensión, edema, edema pulmonar, efusiones pleurales, taquicardia, ataques, anafilaxis, obstrucción de la vena ilíaca, trombosis de la arteria renal, proteinuria y necrosis epidérmica tóxica. Vigilancia postmercadeo:se mantiene un sistema de reportes de eventos médicos que consiste en una base de datos mundial de reportes no solicitados recibidos desde la aprobación del producto. En orden descendente de frecuencia, los siguientes son las reacciones adversas reportadas más frecuentemente desde la introducción al mercado de ATGAM®: fiebre, trombocitopenia, rash, enfermedad del suero, escalofríos, leucopenia e infección sistémica.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Cuando la dosis de corticosteroides y otros inmunosupresores se reduce, pueden aparecer algunas reacciones previamente enmascaradas al ATGAM®. Bajo estas circunstancias, observar a los pacientes especialmente con cuidados durante la terapia con ATGAM®.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Disminución de linfocitos en la sangre periférica y aumento en la cuenta total de leucocitos y neutrófilos. Se han observado, en pacientes con anemia aplásica y otras anormalidades hematológicas quien han recibido ATGAM®, pruebas anormales de función hepática (TGO, TGP, fosfatasa alcalina) y función renal (creatinina sérica). En pruebas de laboratorio se ha encontrado enfermedad del suero en algunos de los pacientes.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Durante el desarrollo de ATGAM®Solución estéril, alícuotas de varios lotes clínicos fueron administrados de forma intravenosamente tanto en Macaca mulattao mulatta o macaca irus en monos. La dosis usada fué 100 mg/kg por día 0,200 mg/kg por día y 400 mg/kg por día y por un período de 3 semanas, se dio seguimiento. Muchos de los cambios observados debieron haber sido anticipados en base a la actividad antilinfocítica de ATGAM®. Entre ellos, disminuyó el flujo periférico de linfocitos e incrementó la cuenta de leucocitos y neutrófilos ocurridos durante 24 horas después de la infusión, disminuyendo el tamaño del timo con atrofia o involución, o ambos y disminuyó la población de linfocitos en las áreas timo-dependientes del bazo y nódulos linfáticos. La atrofia fue particularmente común en animales recibiendo dosis altas. En animales recibiendo cualquier esquema de dosis, disminuyeron tanto el volumen celular, como la cuenta total eritrocitaria, las concentraciones de hemoglobina y hubo un incremento en los reticulocitos y eritrocitos nucleados para poder ser clasificados como anemia. La muerte ocasional en animales se cree fue consecuencia de la anemia. También ocurrieron disminuciones transitorias de la cuenta plaquetaria. La formación de trombos ocurrió frecuentemente a lo largo de la rutas de infusión, por ejemplo en la vena safena y en la femoral. Sin embargo, la incidencia de trombos ha caído debido al uso de filtros en línea durante la infusión. En estos animales no se ha observado evidencia definitiva de CID (coagulación intravascular diseminada).

Dosis y vía de administración: El ATGAM®debe permitirse alcanzar la temperatura ambiente antes de su infusión. ATGAM®se administra apropiadamente en una desviación vascular, una fístula arterio-venosa o en una vena central de alto flujo a través de un filtro en línea con un tamaño de poro de 0,2 a 1,0 micra. El filtro en línea debe ser usado con todas las infusiones de ATGAM®para prevenir la administración de material insoluble que ellos puedan desarrollar durante el almacenamiento. El uso de flujo alto minimizará en la venas la ocurrencia de flebitis y trombosis. No usar la infusión de ATGAM®en menos de 4 horas. Siempre se debe de mantener cerca un apropiado equipo de resucitación para el paciente mientras ATGAM®esta siendo administrado. Observar al paciente continuamente durante la infusión por posibles reacciones alérgicas. ATGAM®Solución estéril debe diluirse para infusión intravenosa en solución inyectable de cloruro de calcio al 0,9%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0,225%, o dextrosa al 5% y cloruro de sodio inyectable al 0,45% hasta una concentración que no exceda de 4 mg de ATGAM®por ml. La solución diluida debe girarse o agitarse lentamente para lograr la solución a través del mezclado y dejar que alcance la temperatura ambiente antes de la infusión. Receptores de trasplante renal: se recomiendan 10 a 15 mg/kg diariamente durante 14 días, seguidos por terapia en días alternativos hasta un total de 21 dosis en 28 días. Los pocos niños estudiados recibieron 5 a 25 mg/kg diariamente, los receptores adultos de transplante renal han recibido de 10 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. Cuando se administra para retrasar el acceso del primer episodio de rechazo, iniciar la terapia dentro de 24 horas antes o después del trasplante. Cuando se da para tratar el rechazo, iniciar la terapia en el momento del diagnóstico del primer episodio de rechazo. Anemia aplásica: de 10 a 20 mg/kg durante 8 a 14 días ha sido benéfico con la mayoría de los estudios clínicos que emplean 15-20 mg/kg/día. También puede darse terapia con días alternados durante otros 14 días hasta un total de 21 dosis.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Debido a su modo de acción y debido a que es una sustancia biológica, la dosis máxima tolerada de ATGAM®Solución estéril varía de paciente a paciente. A la fecha, la dosis simple más grande administrada diariamente a un paciente, receptor de trasplante renal, fue de 7.000 mg administrados en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml en inyección de cloruro de sodio, USP, aproximadamente 7 veces la dosis total recomendada y la concentración de la infusión. En este paciente, la administración de ATGAM®no estuvo asociada con ningún signo de intoxicación aguda. El mayor número de dosis (10 a 20 mg/kg/dosis) que puede ser administrado a un solo paciente no ha sido aún determinada. Algunos pacientes de trasplante renal han recibido hasta 50 dosis en 4 meses, y otros han recibido tratamientos de 28 días de 21 dosis, seguidos de tratamientos de hasta tres tratamientos mas para el manejo de rechazos agudos. La incidencia de manifestaciones toxicológicas no se incrementó con ninguno de estos regímenes.

Presentación(es): Caja con 1 ampolleta de 5 ml. Caja con 5 ampolletas de 5 ml. Caja con 25 ampolletas de 5 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser usado únicamente por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora en el manejo de trasplantes renales o para el tratamiento de pacientes con anemia aplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Pfizer S.A de C.V. Km 63 Carretera México-Toluca, 50140, Toluca, Edo. de México, México. ®Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: 276M99 SSA IV.

Clave de IPPA: JEAR-083300CT050526/RM 2008