ACCOCEPT

Denominación genérica: Acido micofenólico.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Micofenolato de mofetilo 500 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Micofenolato de mofetilo está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto y para el tratamiento del rechazo refractario del injerto en pacientes sometidos al alotrasplante renal. Además este medicamento también se indica para la prevención del rechazo agudo del alotrasplante cardíaco y para una mayor sobrevida del injerto en el primer año. Está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante hepático.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción:El micofenolato de mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin-monofosfatodeshidrogenasa (IMPDH), que inhibe, por tanto, la síntesis de novode los nucleótidos de la guanosina, sin incorporación al ADN. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH parece estar relacionado con la habilidad del MPA para mimetizar estructuralmente al cofactor del dinucleótido de nicotinamida y adenina y la molécula catalítica de agua. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5'-monofosfato; esta oxidación es un paso decisivo en la biosíntesis de novodel nucleótido de guanosina. El MPA tiene un efecto citostático más potente en los linfocitos que en otras células, porque la proliferación de los linfocitos T y B depende de forma crítica de la sintesis de novode las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías alternas. Eficacia:Durante estudios clínicos que se llevaron a cabo para la prevención de episodios de rechazo a trasplantes renal, cardíaco y hepático, se administró micofenolato de mofetilo en combinación con los siguientes agentes: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. Además, este medicamento ha sido administrado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento en episodios de rechazo refractario del trasplante renal. Prevención al rechazo del órgano: Adultos: La seguridad y eficacia de micofenolato de mofetilo en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto han sido evaluadas en tres estudios clínicos con pacientes que se sometieron a trasplante renal, en uno con pacientes sometidos a trasplante cardíaco y otro con pacientes sometidos a trasplante hepático. Todos los estudios clínicos realizados fueron aleatorios, doble ciego y multicéntricos. En niños, la seguridad, farmacocinética y eficacia del medicamento en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto, en pacientes renales pediátricos, fueron evaluados en un estudio abierto, multicéntrico en 100 pacientes (edades desde 3 meses hasta 18 años). Trasplante renal: Adultos:Los tres estudios realizados compararon dos niveles de dosis, administrado oralmente (1 g dos veces al día y 1.5 g dos veces al día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administró en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios de rechazo agudo. El punto clave de la eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento quienes experimentaron falla del tratamiento dentro de los 6 primeros meses después del trasplante (definido como rechazo agudo de tratamiento demostrado por una biopsia o muerte, pérdida del órgano o terminación temprana del estudio por alguna razón sin una biopsia previa que demuestre el rechazo). Además micofenolato de mofetilo fue estudiado en los siguientes tres regímenes terapéuticos: (1) Inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides, (2) MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides y (3) MMF o placebo/ciclosporina/corticoste- roides. En combinación con corticosteroides y ciclosporina, el micofenolato de mofetilo reduce la incidencia de falla en el tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante. Los pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente fueron monitoreados para determinar los casos de muerte de los pacientes o la pérdida del órgano trasplantado. La farmacocinética MMF ha sido estudiada en pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático. En general el perfil farmacocinético de MPA es similar en pacientes con trasplante renal y cardíaco. En el período temprano de trasplante hepático los pacientes recibieron una dosis oral de 1.5 g de MMF o una dosis IV de 1 g de MMF que fue similar a los niveles de MPA comparados en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis orales o IV de 1 g de MMF. Tras su administración oral e intravenosa, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, transformándose a continuación en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo administrado por vía oral, determinada a partir del área bajo la curva (ABC) del MPA, es de 94% en comparación con la del micofenolato de mofetilo intravenoso. El micofenolato de mofetilo puede medirse sistémicamente durante la infusión intravenosa; sin embargo, después de su administración oral se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación (0.4 mg/ml). En los pacientes sometidos a trasplante renal, cardíaco o hepático, los valores medios del área bajo la curva (ABC) y Cmáxdel MPA en el periodo inmediatamente posterior al trasplante (postrasplante inmediato, < 40 días) fueron del orden de 30 y 40%, respectivamente, más bajos que en el postrasplante tardío (3 a 6 meses después del trasplante). Los valores del ABC del MPA obtenidos después de la administración intravenosa de 1 g de micofenolato dos veces al día a la velocidad de infusión recomendada de pacientes en la fase inmediata posterior al trasplante renal son comparables a los observados tras la administración oral de la misma dosis. En pacientes con trasplante hepático, que recibieron por infusión IV 1 g de micofenolato dos veces al día, seguido de 1.5 g de micofenolato dos veces al día por vía oral, los valores del ABC del MPA resultantes son similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal administrados con 1 g de micofenolato dos veces al día. Los alimentos no influyen en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato de mofetilo cuando se administra en dosis de 1.5 g dos veces al día en pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, en presencia de alimentos se produce una disminución de 40% en la Cmáxdel MPA. Distribución:Habitualmente, se han observado aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de 6 a 12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación enterohepática. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del ABC del MPA del orden de 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la recirculación enterohepática. En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es de 97%. Metabolismo:El MPA se metaboliza principalmente por la glucuroniltransferasa, para tomar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que carece de actividad farmacológica. En presencia de recirculación enterohepática, el MPAG se transforma in vivo en MPA libre. Eliminación:La cantidad del fármaco excretada en forma de MPA con la orina de desdeñable ( < 1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada era completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina y 6% en la heces. La mayor parte (alrededor de 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG. Las concentraciones clínicas encontradas de MPA y MPAG no son removidas por hemodiálisis. Asimismo, a concentraciones altas de MPAG (100 mg/ml) pequeños rastros de MPAG son removidos. Por la interferencia de la circulación enterohepática del medicamento, los ácidos biliares sucuestrantes como la colestiramina reduce el área bajo la curva de MPA.

Contraindicaciones: La administración de este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato de mofetilo o al ácido micofenólico

Precauciones generales: Los pacientes que se les administra micofenolato deben ser advertidos que durante este período las vacunas pueden ser menos efectivas; asimismo, que debe evitarse el uso de vacunas con organismos vivos atenuados. Se ha asociado a un incremento en la incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de úlceras gastrointestinales, hemorragia y perforación; micofenolato debe ser administrado con precaución en pacientes con problemas activos del aparato digestivo. Se recomienda que micofenolato no se administre concomitantemente con azatioprina debido a que ambos fármacos tienen el potencial de causar supresión de médula ósea y su administración concomitante no ha sido estudiada. La administración de dosis mayores de 1 g dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal crónica debe ser evitada. En los pacientes postrasplantados no se recomienda ajustar la dosis cuando hay disminución en el funcionamiento del riñón trasplantado, pero los pacientes deberán ser cuidadosamente monitoreados. No existen hasta el momento datos disponibles de pacientes con trasplante hepático o renal que presenten concomitantemente insuficiencia renal grave. En pacientes ancianos puede haber un incremento en el riesgo de eventos adversos comparado con individuos jóvenes. Los pacientes que reciben micofenolato de mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel. Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Los pacientes que reciben micofenolato deberán ser instruidos para reportar inmediatamente cualquier evidencia de infección, sangrado o cualquier otra manifestación de supresión de la médula ósea. Una inmunosupresión excesiva puede aumentar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ahora bien, considerando que Micofenolato de mofetilo ha demostrado tener efectos teratógenos en animales, también podría causar daños fetales si se administrará a mujeres embarazadas. Por lo que se recomienda no administrar este medicamento a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo para el feto. Se recomienda al médico no iniciar el tratamiento con micofenolato de mofetilo hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Se debe aplicar un método anticonceptivo eficaz antes de iniciarse el tratamiento a lo largo del mismo y durante las 6 semanas siguientes a su terminación, aunque la paciente presente una historia de infertilidad, salvo que ésta se deba a una histerectomía. De producirse un embarazo durante el tratamiento, el médico y paciente deben considerar juntos si conviene o no continuar con el embarazo. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y teniendo en cuenta la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por la acción del micofenolato de mofetilo, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna y la del consumo del fármaco considerando la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Los principales efectos adversos relacionados con la administración de micofenolato en la prevención del rechazo de trasplante renal, cardíaco o hepático asociado a ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; también se ha observado una incidencia mayor de ciertos tipos de infección como por ejemplo, infecciones oportunistas. El perfil de seguridad de en los pacientes tratados por rechazo refractario del injerto renal fue similar al observado en los tres estudios clínicos controlados sobre prevención del rechazo renal con una dosis de 3 g diarios. En comparación con los pacientes que recibieron corticosteroides por vía IV, en los tratados con micofenolato los efectos adversos predominantes notificados con mayor frecuencia fueron diarrea y leucopenia, seguidos de anemia, dolor abdominal, sepsis, náuseas o vómitos y dispepsia. Se desarrolló enfermedad linfoproliferativa o linfoma en 0.4 a 1% de los pacientes que se les administro micofenolato (2 ó 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores utilizados en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático con seguimiento a 1 año. El carcinoma de piel diferente al melanoma se presentó en 1.6 a 4.2% de los pacientes; otros tipos de malignidades ocurrieron en 0.7 a 2.1% de los pacientes. Un estudio de seguridad a 3 años de pacientes con trasplantes renal y cardíaco no reportó cambios inesperados en la incidencia de la malignidad comparada con los datos observados a 1 año. Los pacientes con trasplante hepático fueron seguidos por un periodo mayor a un año, pero menor a 3 años. En los estudios controlados de pacientes con tratamiento al rechazo renal refractario, la tasa de linfomas fue de 3.9%, con un seguimiento promedio de 42 meses. Infecciones oportunistas:Todos los pacientes trasplantados tienen un riesgo elevado de presentar infecciones oportunistas; este riesgo se incrementa directamente proporcional a la dosis total inmunosupresora. La más común de las infecciones oportunistas en pacientes que recibieron micofenolato (2 ó 3 g al día) con otros inmunosupresores en estudios controlados de trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático con seguimiento a un año fueron: Cándida mucocutánea, síndrome de viremia por CMV y herpes simple. La proporción de pacientes con síndrome de viremia por CMV fue de 13.5%. Niños (de 3 meses a 18 años):El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas de la droga en un estudio clínico de 100 pacientes pediátricos de 3 meses a 18 años de edad, quienes recibieron 600 mg/m2de micofenolato de mofetilo oralmente dos veces al día, fueron generalmente similares a los observados en los pacientes adultos que recibieron 1 g dos veces al día. Sin embargo, los siguientes eventos adversos relacionados al tratamiento ocurrieron con una incidencia de 10% en niños y fueron más frecuentes en la población pediátrica que adulta, particularmente en niños menores a 6 años de edad: diarrea, leucopenia, sepsis, infección y anemia. Pacientes geriátricos:Los pacientes que recibieron micofenoalto de mofetilo como parte de su régimen inmunosupresor pueden tener un riesgo mayor para ciertas infecciones, incluyendo enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus, posible hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar comparativamente con individuos jóvenes. A continuación se indican algunas reacciones secundarias que se han registrado después de la comercialización de este medicamento: Gastrointestinal:Colitis (algunas veces causadas por citomegalovirus), pancreatitis y casos aislados de atrofia de vellosidades intestinales. Desórdenes por inmunosupresión:Infecciones graves que ponen en riesgo la vida como la meningitis y la endocarditis han sido reportadas ocasionalmente y hay evidencias de una alta frecuencia de ciertos tipos de infección como la tuberculosis y la infección atípica por micobacterias.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir más altas tras la administración de micofenolato de mofetilo con aciclovir, que con cualquiera de estos fármacos por separado. Antiácidos con hidróxido de magnesio y aluminio: La absorción del micofenolato de mofetilo disminuye tras su administración con antiácidos. Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1.5 g de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en 40% el ABC del MPA. Se debe de tener precaución con la administración concomitante de fármacos que interfieran con la circulación enterohepática. Ganciclovir: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con micofenolato de mofetilo por vía oral a las dosis recomendadas y ganciclovir por vía intravenosa, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo y del ganciclovir, cabe prever que la coadministración de estos dos fármacos -que compiten por los mecanismos de la secreción tubular- incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. En los pacientes con insuficiencia renal a los que se administre conjuntamente micofenolato de mofetilo y ganciclovir o sus precursores (valanciclovir), han de observarse las recomendaciones posológicas para el ganciclovir y se les debe mantener en estrecha vigilancia. Tacrolimús: En pacientes receptores de trasplante renal en estado estable que recibían ciclosporina y micofenolato (1 g dos veces al día), se registró un aumento de aproximadamente 30% en el ABC del MPA y un descenso del orden de 20% en el ABC del MPAG tras la sustitución de la ciclosporina por tacrolimus. La Cmáxdel MPA no varió, mientras que la del MPAG descendió en 20%, aproximadamente. Aunque no se conoce bien el mecanismo de esta interacción, podría obedecer en parte a un aumento de la secreción biliar de MPAG acompañado de una recirculación enterohepática incrementada del MPA, puesto que la elevación de la concentración de MPA asociada al uso de tacrolimús era más pronunciada en los segmentos finales de la curva de concentración-tiempo (4 a 12 horas tras la administración). En los pacientes tratados con tacrolimus, la dosis no debe exceder de 1 g dos veces al día. Una vigilancia estrecha, acompañada de las medidas necesarias, es obligada en estos pacientes.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Como consecuencia de eventos adversos, pueden ocurrir las siguientes manifestaciones: elevación del nivel de ciclosporinas, creatinina aumentada, aumento de c-glutamiltranspeptidasa, aumento de TGP, aumento de TGO, hipervolemia, acidosis, hipocalcemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, hipercalcemia, aumento de la fosfatasa alcalina, hipoproteinemia, hiperuricemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia. En los pacientes tratados con micofenolato se recomienda realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. A los pacientes medicados con micofenolato se les debe mantener bajo vigilancia para detectar si se presenta neutropenia. El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con micofenolato mismo, tratamientos concomitantes, infecciones virales o alguna combinación de estas tres causas posibles.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En un estudio oral del carcinogenicidad por 104-semanas en ratones, el micofenolato de mofetilo en dosis diarias de hasta 180 mg/kg no mostro ser tumorigenico. La dosis más alta probada fue de 0.5 vez la dosis clínica recomendada (2 g/día) en pacientes renales del trasplante y 0.3 veces la dosis clínica recomendada (3 g/día). En un estudio oral de carcinogenicidad en 104-semanas en ratas, el micofenolato en dosis diarias de hasta 15 mg/kg no fue tumorigenico. La dosis más alta fue de 0.08 veces más la dosis clínica recomendada en pacientes renales del trasplante y 0.05 veces la dosis clínica recomendada en pacientes cardíacos del trasplante cuando estaba corregida para BSA. El potencial genotóxico del mofetil del micofenolato fue determinado en cinco análisis. El micofenolato fue genotóxico en el análisis del ensayo de la kinasae del linfoma del ratón y el ensayo in vivodel micronúcleo del ratón. El micofenolato no fue genotóxico en el análisis bacteriano de la mutación. Se registraron efectos adversos en el desarrollo fetal (incluidas malformaciones) cuando se administró el fármaco en ratas y conejas preñadas durante la organogénesis. Estas respuestas se produjeron con dosis menores que las asociadas con toxicidad para las madres y más bajas que la dosis clínica recomendada para los trasplantes de riñón, corazón o hígado.

Dosis y vía de administración: Vía de administración: Oral. Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante renal: Adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de micofenolato administrado oral (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día para los pacientes sometidos a trasplante renal. Niños (de 3 meses a 18 años): Los pacientes con superficie corporal >1.5 m2requieren una dosis de micofenolato tabletas de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante cardíaco: Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g de micofenolato administrada oral (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día, es decir una dosis diaria de 3 g para pacientes sometidos a trasplante cardíaco. Dosis estándar en el tratamiento del primer rechazo o rechazo renal refractario: Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g de micofenolato administrada oral (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (o sea 3 g diarios) para tratar a los pacientes que presenten primer rechazo o rechazo renal refractario. Niños: No hay datos disponibles para el tratamiento del primer rechazo o del rechazo refractario en pacientes pediátricos con trasplante renal. En pacientes geriátricos, la dosis oral recomendada de 1 g dos veces al día para los pacientes receptores de trasplante renal y de 1.5 g dos veces al día para los receptores de trasplante cardíaco o hepático es también adecuada para estos pacientes.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Aún no se cuenta con algún antídoto a utilizar en situaciones de sobredosificación. El MPA no puede extraerse mediante hemodiálisis. En cambio, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG ( >100 mg/ml) se eliminan pequeñas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco, utilizando secuestradores de los ácidos biliares, como la colestiramina.

Presentación(es): Caja con 6,10 y 50 tabletas con 500 mg. Frasco PEAD con 100 tabletas con 500 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en la India por: Intas Pharmaceuticals Ltd. Plot No. 457- 458, Village. Matoda, Bavla Road Dist. Ahmedabad. Representante Legal y Distribuido por: Accord Farma S.A. de C.V. Moctezuma 123, interior 2, Col. Aragón La Villa, C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero. D.F., México,

Número de registro del medicamento: 045M2011 SSA IV.