NINLARO

Denominación genérica: Ixazomib

Forma farmacéutica y formulación: Cápsula. NINLARO 2.3 mg cápsulas, contienen 2.3 mg de Ixazomib equivalente a 3.3 mg de citrato de Ixazomib. NINLARO 3 mg cápsulas, contienen 3 mg de Ixazomib equivalente a 4.3 mg de citrato de Ixazomib. NINLARO 4 mg cápsulas, contienen 4 mg de Ixazomib equivalente a 5.7 mg de citrato de Ixazomib.

Indicaciones terapéuticas: NINLARO está indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de Acción: Ixazomib es un inhibidor reversible del proteasoma. Ixazomib se une e inhibe preferentemente la actividad tipo quimotripsina de la subunidad beta 5 del proteasoma 20S. Ixazomib indujo la apoptosis de varios tipos de células tumorales in vitro. Ixazomib ha demostrado citotoxicidad in vitrocontra células de mieloma de pacientes que habían recaído tras múltiples tratamientos previos, incluyendo bortezomib, lenalidomida y dexametasona. La combinación de Ixazomib y lenalidomida mostró efectos citotóxicos sinérgicos en múltiples líneas celulares de mieloma. In vivo, Ixazomib mostró actividad antitumoral en un modelo de xenoinjerto de tumor de mieloma múltiple en ratón, incluyendo modelos de mieloma múltiple. Ixazomib también altera el microambiente de la médula ósea In vitro, Ixazomib inhibió la proliferación de células de mieloma múltiple cocultivadas con células de estroma de la médula ósea. Ixazomib demostró un efecto antiangiogénico en un análisis de formación en tubo capilar in vitro. Ixazomib promovió la actividad de los osteoblastos y la osteoblastogénesis e inhibió la resorción de los osteoclastos y la osteoclastogénesis in vitro. Además, Ixazomib previno la pérdida ósea en un modelo de ratón in vivo de mieloma múltiple. Farmacodinamia: Ixazomib es un inhibidor reversible del sitio beta 5 y beta 2 del proteasoma con una mayor selectividad para el sitio beta 5 comparado con el sitio beta 2. Consistente con la inhibición de la actividad del sitio b5 del proteasoma 20S, Ixazomib demostró la estabilización de las proteínas ubiquitinadas e inhibió la actividad de NF-kB en células cultivadas como consecuencia de la inhibición del proteasoma. El tratamiento con Ixazomib de una línea celular de MM causó una inducción de la respuesta a proteínas desplegadas (UPR), aumentos en varias proteínas pro-apoptóticas e inhibidoras del ciclo celular, y una cascada apoptótica. In vivo, Ixazomib demostró la inhibición del proteasoma del tumor, marcadores de la respuesta a proteínas desplegadas, apoptosis y la actividad antitumoral después de la administración Oral e IV a ratones portadores de tumores de xenotrasplante de mieloma múltiple. Electrofisiología Cardiaca: Ixazomib no prolongo el intervalo QTc en exposiciones clínicamente relevantes basado en el análisis farmacocinético y farmacodinámico de los datos de 245 pacientes. A la dosis de 4 mg, el cambio desde la línea basal en QTcF se estima en 0,07 msec (90%CI; -0.22, 0.36) a partir del análisis basado en el modelo. No hubo relación discernible entre la concentración de Ixazomib y el intervalo RR que sugiere ningún efecto clínicamente relevante del Ixazomib sobre la frecuencia cardíaca. Farmacocinética: Absorción: Después de la administración oral, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de Ixazomib fue de una hora. La biodisponibilidad oral absoluta media fue del 58%, basado en el análisis de farmacocinética poblacional. El área bajo la curva (ABC) de Ixazomib, aumenta de manera proporcional a la dosis en un rango de dosis de 0.2 a 10.6 mg. Un estudio sobre los efectos de los alimentos realizado en pacientes con una dosis única de 4 mg de Ixazomib mostró que una comida rica en grasas redujo el ABC de Ixazomib en un 28% y la Cmáx en un 69% [véase Dosis y Vía de Administración]. Distribución: Ixazomib está el 99% unido a las proteínas plasmáticas y distribuye en las células rojas de la sangre con una relación sangre a plasma de 10. El volumen de distribución en equilibrio es 543 L. Eliminación: Ixazomib exhibe un perfil de disposición multi-exponencial. Basado en un análisis de farmacocinetica poblacional, el aclaramiento sistémico (CL) fue de aproximadamente 1,86 L / h con una variabilidad interindividual del 44%. La vida media terminal (t 1/2) de Ixazomib fue de 9.5 días. Se observó una acumulación de aproximadamente 2 veces con la administración oral semanal en el día 15. Metabolismo: Después de la administración oral de una dosis radiomarcada, Ixazomib representó el 70% del total de medicamentos relacionados con el material en el plasma. Se espera que el metabolismo de múltiples enzimas CYP y de las proteínas no-CYP sea el mecanismo de aclaramiento importante para Ixazomib. A concentraciones clínicamente relevantes de Ixazomib, estudios in vitroutilizando ADNc humano expresado en citocromo P450 mostraron que ninguna isoenzima CYP no CYP predominantemente específicas contribuye al metabolismo de Ixazomib y en general. En concentraciones mayores a las observadas clínicamente, Ixazomib fue metabolizado por múltiples isoformas del CYP con contribuciones relativas estimadas de 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) y 2C9 ( < 1%). Excreción: Tras la administración de una dosis oral única de C-ixazomib a 5 pacientes con cáncer avanzado, el 62% de la radioactividad administrada fue excretada en la orina y el 22% en las heces. Ixazomib sin alterar, representó el < 3.5% de la dosis administrada recuperada en la orina. Poblaciones Específicas: Edad, Sexo, Raza: No hubo un efecto clínicamente significativo de la edad (rango 23-91 años), sexo, área de superficie corporal (rango de 1.2 a 2.7 m2), o la raza sobre la eliminación de Ixazomib basado en el análisis de farmacocinética poblacional. Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de Ixazomib fue similar en pacientes con función hepática normal y en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ ULN y AST >ULN o bilirrubina total >1-1.5 x ULN y cualquier AST), basado en el análisis de farmacocinética poblacional. La farmacocinética de Ixazomib se caracterizó en pacientes con función hepática normal a 4 mg (N = 12), insuficiencia hepática moderada a 2.3 mg (bilirrubina total >1.5-3 x ULN, N = 13) o insuficiencia hepática grave a 1.5 mg (bilirrubina total >3 x ULN, N = 18). Con dosis normalizada sin consolidar, el ABC fue 27% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, en comparación con los pacientes con función hepática normal [véase Dosis y Administración]. Insuficiencia Renal: La farmacocinética de Ixazomib fue similar en pacientes con función renal normal y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min) basado en el análisis de farmacocinética poblacional. La farmacocinética de Ixazomib se caracterizó a una dosis de 3 mg en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 90 mL/min, n = 18), insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min, n = 14), o enfermedad renal terminal que requiere diálisis (n = 6). El valor de ABC fue un 38% mayor en los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requiere diálisis en comparación con los pacientes con función renal normal. Las concentraciones de pre y post dializador de Ixazomib, medidas durante la sesión de hemodiálisis, fueron similares; esto sugiere que Ixazomib no es dializable [ver Dosis y Administración].

Contraindicaciones: Ninguna.

Precauciones generales: trombocitopenia: La trombocitopenia ha sido reportada con Ixazomib con nadir de plaquetas que ocurre típicamente entre 14 a 21 días de cada ciclo de 28 días y la recuperación de la línea basal para el inicio del próximo ciclo. El tres por ciento de los pacientes en los regímenes Ixazomib y el 1% de los pacientes en el régimen de placebo tuvo un recuento de plaquetas ≤ 10,000 / mm3durante el tratamiento. Menos de 1% de los pacientes en ambos regímenes tenía un recuento de plaquetas ≤ 5000 / mm3durante 21 tratamientos. La trombocitopenia dio lugar a la interrupción de uno o más de los tres fármacos en < 1% de los pacientes en el régimen Ixazomib y 2% de los pacientes en el régimen de placebo. La trombocitopenia no dio lugar a un aumento de eventos hemorrágicos o transfusiones de plaquetas. Monitorear los recuentos de plaquetas por lo menos mensualmente durante el tratamiento con Ixazomib. Considere la posibilidad de un control más frecuente durante los tres primeros ciclos al igual que la información para prescribir de lenalidomida. Manejo de trombocitopenia con modificaciones de la dosis [ver Dosis y Vía de Administración] y transfusiones de plaquetas, según las guías médicas estándar. Toxicidades Gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómitos se han reportado con Ixazomib, requiriendo ocasionalmente el uso de antieméticos y antidiarreicos, y la atención de apoyo. Diarreas dieron lugar a la interrupción de uno o más de los tres fármacos en 1% de los pacientes en el régimen de Ixazomib y < 1% de los pacientes en el régimen de placebo. Ajustar la dosis para los síntomas severos (Grado 3-4) [Ver Dosis y Vía de Administración]. Embarazo: Ixazomib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, basado en el mecanismo de acción y pruebas en animales. Mujeres con capacidad de reproducción deben ser advertidas para evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con Ixazomib. Si Ixazomib se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma Ixazomib, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Advertira las mujeres con capacidad de reproducción que deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ixazomib y durante 90 días después de la última dosis. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben utilizar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Ixazomib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen datos disponibles en humanos en relación al efecto potencial del Ixazomib en el embarazo o en el desarrollo del embrión o feto; sin embargo, los estudios embrio-fetales en animales han demostrado que el Ixazomib tiene el potencial de causar letalidad embrio-fetal. Las mujeres deben ser advertidas del riesgo potencial para el feto y evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con Ixazomib. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 90 días después del tratamiento. Cuando Ixazomib se administra junto con dexametasona, que se sabe que es un inductor débil para el inductor moderado de CYP3A4, así como otras enzimas y transportadores, el riesgo de reducción de la eficacia de los anticonceptivos orales debe ser considerado. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales orales deben utilizar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera. Lactancia Materna: No se sabe si NINLARO o sus metabolitos están presentes en la leche humana. Muchos fármacos están presentes en la leche humana y como resultado, podría haber un potencial de reacciones adversas en los lactantes. La lactancia debe interrumpirse.

Reacciones secundarias y adversas: Ensayos Clínicos: La seguridad de la población aleatorizada fase 3, doble ciego, estudio clínico placebo controlado incluyó 720 pacientes con recaída y/o resistencia en tratamiento del mieloma múltiple, que recibió Ixazomib en combinación con lenalidomida y dexametasona (régimen Ixazomib; N = 360) o placebo en combinación con lenalidomida y dexametasona (régimen de placebo; N = 360). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) en los regímenes Ixazomib y placebo fueron diarrea (42% vs. 36%), estreñimiento (34% vs. 25%), trombocitopenia (28% vs. 14%), neuropatía periférica (28% vs. 21%), náuseas (26% vs. 21%), edema periférico (25% vs. 18%), vómitos (22% vs. 11%), y dolor de espalda (21% vs. 16%). Reacciones adversas graves notificadas en ≥ 2% de los pacientes incluyen trombocitopenia (2%) y diarrea (2%). Para cada reacción adversa, uno o más de los tres fármacos se interrumpió en ≤ 1% de los pacientes en el régimen Ixazomib. La siguiente convención se usa para la clasificación de la frecuencia de una reacción adversa al medicamento (RAM) y está basada en las Guías del Consejo para Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS, por sus siglas en inglés): muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro ( < 1/10,000); no conocida (no se puede estimar de los datos disponibles).

Erupción: La erupción se produjo en el 19% de los pacientes en los regímenes Ixazomib en comparación con el 11% de los pacientes en el régimen de placebo. La mayoría de los casos de erupción fueron grado 1 (10% en el régimen de Ixazomib y 7% en el régimen de placebo) o Grado 2 (6% en el régimen de Ixazomib y 3% en el régimen de placebo). La erupción Grado 3 fue en el 3% de los pacientes en el régimen de Ixazomib en comparación con el 1% de los pacientes en el régimen de placebo y no hubo ningún grado 4 o reacciones adversas graves de erupción a través del estudio fase 3. El tipo más común de erupción reportado en ambos regímenes incluyo erupción maculopapular y macular. La erupción dio lugar a la interrupción de uno o más de los tres fármacos en < 1% de los pacientes en ambos regímenes. Eventos dérmicos han sido reportados con lenalidomida y dexametasona. Neuropatía Periférica: La mayoría de las reacciones adversas de neuropatía periférica fueron Grado 1 (18% en el régimen de Ixazomib y 14% en el régimen de placebo) y Grado 2 (8% en el régimen de Ixazomib y 5% en el régimen de placebo). Reacciones adversas Grado 3 de la neuropatía periférica se reportaron en el 2% en ambos regímenes; no hubo Grado 4 o reacciones adversas graves. La reacción más frecuente fue la neuropatía sensorial periférica (19% y 14% en el régimen de Ixazomib y placebo, respectivamente). La neuropatía motora periférica no fue reportada comúnmente en cualquiera de los regímenes ( < 1%). La neuropatía periférica resultó en la interrupción de uno o más de los tres fármacos en 1% de los pacientes en ambos regímenes. Otros eventos adversos: Fuera del estudio fase 3 incluyo los siguientes eventos adversos graves, para las cuales la casualidad no se ha establecido y raramente se reportaron: dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), síndrome de Stevens-Johnson, mielitis transversa, encefalopatía posterior reversible, síndrome de lisis tumoral y púrpura trombocitopenica trombótica

Interacciones medicamentosas y de otro género: Inductores Potentes del CYP3A: Evitar la administración concomitante de Ixazomib con inductores potentes del CYP3A (tales como rifampicina, fenitoína, carbamazepina, y la hierba de San Juan). Inductores Potentes del CYP3A: La coadministración de Ixazomib con rifampicina disminuyó la Cmax de Ixazomib en 54% y ABC en 74%. Inhibidores Potentes del CYP3A: La coadministración de Ixazomib con claritromicina no dio lugar a un cambio clínicamente significativo en la exposición sistémica de Ixazomib. La Cmáx de Ixazomib disminuyó en 4% y el ABC se incrementó en un 11 %. Inhibidores Potentes del CYP1A2: La coadministración de Ixazomib con inhibidores potentes del CYP1A2 no dio lugar a un cambio clínicamente significativo en la exposición sistémica de Ixazomib basado en un análisis de farmacocinética poblacional. Efecto de Ixazomib sobre otros fármacos: Ixazomib no se espera que produzca interacciones fármaco-fármaco a través de la inhibición o inducción CYP. Ixazomib no es ni reversible ni un inhibidor dependiente del tiempo de CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4/5. Interacciones basadas con transportadores: Ixazomib no se espera que cause interacciones fármaco-fármaco mediada por transportadores. Ixazomib es un sustrato de baja afinidad de la P- gp. Ixazomib no es un sustrato de BCRP, MRP2 o hepática OATPs. Ixazomib no es un inhibidor de P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de catión orgánico (OCT)2, transportador de anión orgánico (OAT)1, OAT3, MATE1, o MATE2-K.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No ha habido cambios encontrados en los resultados de pruebas de laboratorio durante el uso de Ixazomib.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Ixazomib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa en bacterias (ensayo de Ames) ni tampoco fue clastogénico en el ensayo de micronúcleos de médula ósea en ratones. Ixazomib se consideró positivo en una prueba de clastogenicidad in vitroen linfocitos de sangre periférica humana. Sin embargo, Ixazomib fue negativo en un ensayo cometa in vivoen ratones,, en el que un porcentaje del ADN de la cola se evaluó en el estómago y el hígado. Por lo tanto, el peso de la evidencia apoya que Ixazomib no presenta un riesgo genotóxico. No hay estudios de carcinogenicidad realizados con Ixazomib. Ixazomib causó toxicidad embriofetal en ratas y conejas preñadas solo a dosis tóxicas para la madre y en las exposiciones que fueron ligeramente superiores a los observados en los pacientes que recibieron la dosis recomendada. Los estudios de fertilidad y el desarrollo embrionario y la toxicología pre y postnatal temprana no se llevaron a cabo con Ixazomib, pero la evaluación de los tejidos reproductivos se llevó a cabo en los estudios de toxicidad general. No hubo efectos debidos al tratamiento de Ixazomib sobre los órganos reproductores masculinos o femeninos en los estudios de hasta 6 meses de duración en ratas y hasta 9 meses de duración en perros. Fertilidad: Los estudios de fertilidad no se llevaron a cabo con Ixazomib, sin embargo, no hubo efectos sobre los órganos reproductores en machos o hembras en los estudios no clínicos realizados en ratas y perros.

Dosis y vía de administración: Dosificación y Guías de Administración: Ixazomib en combinación con lenalidomida y dexametasona: La dosis inicial recomendada de Ixazomib es de 4 mg administrados por vía oral una vez por semana en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días. La dosis inicial recomendada de lenalidomida es de 25 mg diarios los días 1 a 21 de un ciclo de tratamiento de 28 días. La dosis inicial recomendada de dexametasona es de 40 mg administrada en los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de tratamiento de 28 días.


Para obtener información adicional relacionada con lenalidomida y dexametasona, consulte la información para prescribir. Antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia: Recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1,000 / mm3. El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75,000 / mm3. Las toxicidades no hematológicas deben, según el criterio del médico, generalmente, ser recuperados a la situación basal del paciente o ≤ Grado 1. Si una dosis de Ixazomib se retrasa u olvida, la dosis debe tomarse sólo si la próxima está programada ≥ 72 horas de distancia. Una dosis olvidada no debe tomarse dentro de las 72 horas de tomar la dosis siguiente. Una doble dosis no debe ser tomada para compensar la dosis olvidada. Si se producen vómitos después de tomar una dosis, el paciente no debe repetir la dosis. El paciente seguirá con la dosis en el momento de tomar la próxima dosis. Guías de modificación de la dosis: Las medidas de reducción de dosis de Ixazomib se presentan en la Tabla 3 y las guías de modificación de la dosis se proporcionan en la Tabla 4.


Se recomienda un enfoque de modificación de la dosis alterna para Ixazomib y la lenalidomida para las toxicidades de trombocitopenia, neutropenia, y erupción. Por estas toxicidades, la primera etapa de modificación de la dosis es de retener / reducir lenalidomida como se describe en la Tabla 4. Consulte la información para prescribir de lenalidomida si es necesario reducir la dosis de lenalidomida.


Medicamentos Concomitantes: Profilaxis antiviral debe ser considerada en pacientes que están siendo tratados con Ixazomib para disminuir el riesgo de reactivación del herpes zoster. Los pacientes incluidos en los estudios con Ixazomib que recibieron profilaxis antiviral tuvieron una menor incidencia de la infección de herpes zóster en comparación con los pacientes que no recibieron profilaxis. Dosis en pacientes con insuficiencia hepática: Reducir la dosis inicial de Ixazomib a 3 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total superior a 1.5-3 x LSN) o grave (bilirrubina total mayor de 3 x LSN) x. Basado en los resultados de los estudios de farmacocinética. Dosis en pacientes con insuficiencia renal: Reducir la dosis inicial de Ixazomib a 3 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min) o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requieren diálisis. Ixazomib no es dializable y por lo tanto se pueden administrar sin tener en cuenta el tiempo de la diálisis [véase Farmacocinética y farmacodinamia]. Consulte la información para prescribir de lenalidomida para las recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia renal. Método de administración: Ixazomib deberá tomarse una vez a la semana en el mismo día y aproximadamente a la misma hora para las primeras tres semanas de un ciclo de cuatro semanas. Ixazomib debe tomarse al menos una hora antes o, al menos, dos horas después de comer. Toda la cápsula debe tragarse con agua. La cápsula no debe ser aplastada, masticada o abierta.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de Ixazomib. En el caso de una sobredosis, monitorear al paciente para detectar reacciones adversas [ver Reacciones Adversas(9)] y proporcionar soporte médico adecuado.

Presentación(es): Caja colectiva con 3 cápsulas de una misma concentración (2.3 mg, 3 mg o 4 mg). Cada cápsula está contenida en un envase de burbuja sellada en una cartera de cartón, dentro de una caja individual. Instructivo anexo. 2.3 mg: cápsula de gelatina rosa claro con la impresión " Takeda " en la tapa y " 2.3 mg" en el cuerpo con tinta negra. 3 mg: cápsulas de gelatina gris claro con la impresión " Takeda " en la tapa y " 3 mg" en el cuerpo en tinta de color negro. 4 mg: cápsula de gelatina naranja claro con la impresión " Takeda " en la tapa y " 4 mg" en el cuerpo con tinta negra.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese en su empaque original. La cápsula no debe retirarse hasta justo antes de la dosificación.

Leyendas de protección: NINLARO es citotóxico. Las cápsulas no deben abrirse o triturarse. El contacto directo con el contenido de la cápsula debe ser evitado. En caso de rotura de la cápsula, evite el contacto directo del contenido de la cápsula con la piel o los ojos. Si se produce el contacto con la piel, lavar con abundante agua y jabón. Si se produce el contacto con los ojos, enjuagar con abundante agua. Cualquier material o los residuos del medicamento no utilizado deben ser desechados de acuerdo con las normativas locales. No se administre en el embarazo ni lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Takeda México S.A. de C.V. Av. Primero de Mayo No. 130. Col. Industrial Atoto, Naucalpan de Juárez, C.P. 53519, México.