SPRIAFIL

Denominación genérica: Posaconazol.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión oral. Cada ml de la suspensión contiene: posaconazol 40 mg. SPRIAFIL®es una suspensión oral blanca, con sabor a cereza y de liberación inmediata. Cada ml de la suspensión oral contiene 40 mg de posaconazol.

Indicaciones terapéuticas: SPRIAFIL®es un antimicótico de amplio espectro. SPRIAFIL®está indicado en el tratamiento de las siguientes micosis invasivas en pacientes de 13 años de edad y mayores. Aspergilosis invasiva: en pacientes con enfermedad refractaria a anfotericina B, itraconazol o voriconazol, o en pacientes que no toleran estos medicamentos. La refractariedad se define como la progresión de la infección o la ausencia de una mejoría, después de un mínimo de 7 días de dosis terapéuticas anterior a la terapia antimicótica efectiva. Tratamiento de primera línea de la candidiasis orofaringea refractaria a itraconazol y fluconazol en pacientes con enfermedad severa o con inmunocompromiso en los que se espera una pobre respuesta a la terapia local. Candidiasis esofágica o candidemia, en pacientes con una enfermedad refractaria a anfotericina B, fluconazol o itraconazol, o en pacientes que no toleran estos medicamentos. La refractariedad se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría, después de un periodo mínimo de tratamiento (fungemia persistente: 3 días; infecciones no fúngicas: 7 días; candidiasis esofágica: 14 días) de dosis terapéuticas anteriores a la terapia antimicótica efectiva. Fusariosis cromoblastomicosis, micetoma, cigomicosis y criptococcosis en pacientes con enfermedad refractaria a otra terapia antifungica o pacientes que no toleran otra medicación. Coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad refractaria a anfotericina B, itraconazol o fluconazol o pacientes que no toleran esta medicación. Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas tanto por levaduras como por mohos en pacientes que están en alto riesgo de desarrollar estas infecciones como receptores de transplantes de células madre hematopoyéticas o aquellos con neutropenia prolongada inducida por quimioterapia o por cualquier otra causa.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: SPRIAFIL®es un inhibidor potente de la enzima lanosterol 14a-demetilasa (CYP51), que cataliza un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol. En consecuencia, SPRIAFIL®exhibe actividad antimicótica de amplio espectro contra una variedad de levaduras y mohos incluyendo especies de Candida(incluyendo aislados de C. albicansresistentes a fluconazol, voriconazol e itraconazol, C. kruseiy C. glabrata que son inherentemente menos susceptibles a fluconazol, y C. lusitaniaeque es menos susceptible a anfotericina B), Aspergillus(incluyendo aislados resistentes a fluconazol, voriconazol, itraconazol y anfotericina B) y organismos que anteriormente no se han considerado susceptibles a los azoles como son los Cigomicetos (v.g. especies de Absidia, Mucor, Rhizopusy Rhizomucor). El posaconazol presenta in vitroactividad fungicida contra especies de Aspergillus,hongos dimorfitos (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei y Coccidiodes immitis) y algunas especies de Candida). En modelos de infección animal, SPRIAFIL®fue activo contra una amplia variedad de infecciones micóticas causadas por mohos o levaduras. Sin embargo, no hubo ninguna correlación consistente entre la concentración mínima inhibitoria y eficacia. Microbiología:SPRIAFIL®ha demostrado, in vitroy en infecciones clínicas, actividad contra los siguientes microorganismos: especies de Aspergillus(A. fumigatus,A. flavus,A. terreus,A. nidulans,A. niger,A. ustus),especies de Candida(C. albicans,C. glabrata,C. krusei,C. parapsilosis),Cryptococcus neoformans,Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Penicillium marneffe, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii y especies de Alternaria, Exophiala, Fusarium,Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor yRhizopus. SPRIAFIL®exhibe también actividad in vitrocontra las siguientes levaduras y mohos:Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides,C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis,Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, especies dePichia yTrichosporum, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis y especies deAbsidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium yTrichophyton. Sin embargo, la seguridad y eficacia de SPRIAFIL®en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por estos microorganismos no se han establecido en estudios clínicos. Los especímenes para el cultivo fúngico y otros estudios de laboratorio relevantes (incluyendo histopatología) deben obtenerse antes del tratamiento para aislar e identificar el (los) organismo(s) causal(es). La terapia puede instituirse antes de que se conozcan lo resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez que estos resultados estén disponibles, la terapia antimicótica deberá ajustarse de manera correspondiente. Resistencia al fármaco: las cepas de C. albicansresistentes a posaconazol no pueden generarse en el laboratorio; los mutantes de Aspergillus fumigatusespontáneos de laboratorio que exhiben una reducción en la susceptibilidad a posaconazol se desarrollaron en una frecuencia de 1x10-8a 1x10-9.Los aislados clínicos de Candida albicansy Aspergillus fumigatusque exhiben disminuciones significativas en la susceptibilidad a posaconazol son raros. En los casos raros en donde se note una susceptibilidad disminuida, no se establecio una correlación entre la disminución de la susceptibilidad y la falla clínica. El éxito clínico se ha observado en pacientes infectados con organismos resistentes a otros azoles, consistente con estas observaciones SPRIAFIL®fue activo in vitrocontra muchas cepas de Aspergillusy Candidaque desarrollaron resistencia a otros azoles y/o anfotericina B. Los valores de corte para SPRIAFIL®no han sido establecidos para ningún hongo. Combinaciones de fármacos antimicóticos:cuando se combino posaconazol con anfotericina B o caspofungina in vitroe in vivono hubo o solamente hubo un antagonismo muy pequeño y en algunas circunstancias hubo un efecto aditivo. Se desconoce el significado de estos resultados. Experiencia clínica: aspergilosis invasiva: se evaluó el tratamiento con posaconazol oral 800 mg/día en dosis divididas en pacientes con aspergilosis invasiva refractaria a tratamiento con anfotericina B (incluyendo las formulaciones liposomales) o itraconazol o en pacientes que mostraron intolerancia a estos medicamentos en un estudio no comparativo de rescate. Los desenlaces clínicos se compararon con aquellos de un grupo control externo. Como se muestra en la tabla 1, se observó una respuesta global exitosa al final de tratamiento en 42% de los pacientes tratados con SPRIAFIL®en comparación con 26% de la revisión retrospectiva de expedientes clínicos. El grupo de control externo incluyo 86 pacientes tratados con terapia disponible en ese momento, la mayor parte del grupo recibió el tratamiento al mismo tiempo y en los mismos sitios que los pacientes tratados con posaconazol. Cabe mencionar que el estudio previo no fue un estudio prospectivo, aleatorizado controlado y las comparaciones con el grupo control externo deben ser vistas con precaución.

Candida:11 de 23 pacientes respondieron a la terapia con SPRIAFIL®. Cinco de los respondedores eran pacientes infectados con VIH con enfermedad esofágica y 4 pacientes presentaban candidemia. Además, en especies no-Albicans (C. krusei)resistentes a fluconazol se observó un resultado satisfactorio en 4 de 5 casos. Cigomicosis:se observó respuesta exitosa a la terapia con SPRIAFIL®en 7 de 13 pacientes con infecciones por cigomicetos. Los sitios de infección incluyeron los senos paranasales, pulmones y piel. La mayoría de los pacientes presentaba malignidades hematológicas subyacentes, la mayoría de ellos requirieron un transplante de médula ósea. Fusarium spp: 11 de 24 pacientes fueron tratados exitosamente; cuatro de los respondedores tenían una enfermedad diseminada y un paciente presento enfermedad localizada a ojo; el resto de ellos tuvieron infección en sitios variados. De los 24 pacientes, 7 presentaban neutropenia importante en la medición basal. Aunado a esto, 3/5 pacientes con infección debido a F. Solana,que es típicamente resistente a la mayor parte de agentes antifúngicos fue tratada exitosamente. Criptococosis:15 de 31 pacientes fueron tratados exitosamente con SPRIAFIL®, la mayoría de ellos estaban infectados por VIH y presentaban meningitis criptococcica refractaria. Cromoblastomicosis/micetoma:9 de 11 pacientes fueron tratados exitosamente con posaconazol. Cinco de estos pacientes tuvieron cromoblastomicosis debido a Fonsecaea pedrosoiy cuatro presentaron micetoma, en su mayoría causada por especies de Madurella. Coccidioidomicosis: la eficacia de posaconazol en el tratamiento primario de la coccidioidomicosis no meníngea fue demostrada en 15 pacientes clínicamente evaluables incluidos en un estudio abierto no comparativo para recibir posaconazol diariamente durante 6 meses. La mayoría de los pacientes eran prácticamente sanos y tenían infección en sitios variados. Una respuesta satisfactoria (definida como una mejoría de por lo menos 50% de la calificación Cocí definida por el grupo de ensayos clínicos BAMSG de Coccidioidomicosis) fue observada en 12 de 15 pacientes (80%) después de un tratamiento con SPRIAFIL®en promedio durante 4 meses. En otro estudio se analizo la seguridad y eficacia de posaconazol 400 mg dos veces al día en 16 pacientes con infección por coccidioidomicosis refractaria al tratamiento estándar. La mayoría de ellos habían sido tratados con anfotericina B (incluyendo formulaciones lipídicas) y/o itraconazol o fluconazol por meses a años antes del tratamiento con posaconazol. Al final del tratamiento con SPRIAFIL®se alcanzó una respuesta satisfactoria (resolución parcial o completa de los signos y síntomas presentes al inicio del tratamiento) según lo determino un panel de expertos independiente en 11/16 (69%) de los pacientes. Tratamiento de la candidiasis orofaríngea susceptible a azoles:un estudio controlado, aleatorizado, ciego al evaluador fue completado en pacientes con VIH con candidiasis orofaríngea susceptible a azoles (en la mayor parte de los pacientes estudiados se aisló C. albicans al inicio del estudio). La variable primaria de eficacia fue el rango de éxito clínico (definido como curación o mejoría) después de 14 días de tratamiento. Los pacientes fueron tratados con suspensión oral de posaconazol o fluconazol ambos se administraron de la siguiente manera 100 mg dos veces al día durante 1 día seguido por 100 mg una vez al día por 13 días. El índice de respuesta clínica para el estudio anterior se muestra en la tabla 2.

El SPRIAFIL®ha demostrado ser no-inferior al fluconazol para los índices de éxito clínico al día 14, así como a las 4 semanas después de haber concluido el tratamiento. Tratamiento de candidiasis orofaríngea refractaria a azoles (COF): ciento setenta y seis pacientes con infección por VIH (estudio 330) fueron tratados con posaconazol 400 mg dos veces al día durante 3 meses con opción a prolongar el tratamiento teniendo como parámetro primario de eficacia éxito clínico (cura o mejoría) después de 4 semanas de tratamiento. Se observó una mejoría clínica en el 75% (132/176) y respuesta micológica (≤20 UFC/ml) en un 36,5% (46/126) después de 4 semanas de tratamiento. El éxito clínico observado fue del 71-100% inclusive para las especies de Candidaresistente a azoles identificadas al inicio del tratamiento, incluyendo C. glabratay C. krusei. Del total de pacientes tratados en el estudio, 43 de ellos presentaron candidiasis esofágica (CE) refractaria a azoles, ya fuera aisladamente o en combinación con COF. Se reporta éxito clínico después de 4 semanas de tratamiento en un 74,4%. En otro estudio (298), en donde el punto final de evaluación era cura o mejoría de la enfermedad después de 3 meses de tratamiento, se incluyeron 100 pacientes infectados por VIH con COF y CE. Recibieron tratamiento con posaconazol 400 mg, dos veces al día hasta por 15 meses. Sesenta de estos pacientes ya habían sido tratados previamente (estudio 330) Después de tres meses de tratamiento se observo un éxito clínico (cura o mejoría) en el 85.6% (77/90) de los pacientes y en un 80.6% (25/31) de los sujetos que no habían recibido tratamiento previo. Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas (IFI): se realizaron dos grandes estudios, aleatorizados, doble ciego utilizando posaconazol como profilaxis para la prevención de IFI en pacientes de alto riesgo. En uno de estos estudios (316) se administró posaconazol suspensión oral 200 mg tres veces al día con fluconazol 400 mg una al día como profilaxis contra infecciones fúngicas invasivas en receptores alogénicos de transplantes de células madre hematopoyéticas con enfermedad huésped contra injerto El punto final primario de eficacia fue la incidencia de IFI probable o confirmada a las 16 semanas después de la aleatorización según determino un panel de expertos externo y cegado. Un segundo punto final clave fue la incidencia de IFI probable o confirmada durante el periodo de tratamiento (de la primera dosis a la última dosis del medicamento en estudio + 7 días). El promedio de duración de la terapia se comparo entre los dos grupos de tratamiento (80 días para posaconazol y 77 días para fluconazol).

Uso en pacientes pediátricos:dieciséis pacientes entre 8 y 17 años de edad con micosis invasiva fueron tratados con 800 mg/día de SPRIAFIL®Con base en los datos disponibles de todos estos pacientes, el perfil de seguridad parece ser similar al de los pacientes ≥ 18 años de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 13 años de edad. Adicionalmente, doce pacientes entre 13 y 17 años de edad recibieron 600 mg/día de posaconazol como profilaxis de infecciones fúngicas sistémicas (estudios 316 y 1899). El perfil de seguridad en estos pacientes < 18 años de edad parece ser similar al perfil de seguridad observado en adultos. Basado en datos de farmacocinética de 10 de estos pacientes, el perfil parecer ser similar a la de los pacientes de ≥18 años de edad. Evaluación electrocardiográfica:múltiples ECGs correlacionados en tiempo, fueron recolectados a lo largo de un periodo de 12 horas antes y después de la administración de SPRIAFIL®(400 mg dos veces al día acompañado de una comida alta en grasa) en 173 sujetos sanos voluntarios masculinos y femeninos entre 18 y 85 años de edad. No se detectaron cambios clínicos relevantes en el promedio del intervalo QTc(Fridericia) desde la medición basal Farmacología clínica: SPRIAFIL®se absorbe con un tmáxpromedio de 3 horas (pacientes que ingieren alimento). La farmacocinética de SPRIAFIL®es lineal después de la administración de dosis únicas y múltiples de hasta 800 mg ingeridas junto con comida alta en grasa. No se observó ningún aumento adicional en la exposición a más de 800 mg en pacientes y voluntarios sanos. En ayunas, el ABC se incremento menos que en la proporción de la dosis por arriba de 200 mg, No hay ningún efecto de pH que altere la absorción de SPRIAFIL®(véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Al administrar a sujetos voluntarios sanos en estado de ayuno una dosis diaria dividida de SPRIAFIL®(800 mg) en cuatro dosis de 200 mg comparado con 400 mg dos veces al día, se demostró un incremento en la exposición del posaconazol en un 58% en 48 hrs. El área bajo la curva (ABC) de SPRIAFIL®es aproximadamente 2,6 veces más grande cuando se administra con una comida baja en grasas o un suplemento alimenticio (14 g de grasas) y 4 veces mayor cuando se administra con una comida alta en grasas (~ 50 g de grasa) en relación con el estado de ayuno. SPRIAFIL®debe administrarse junto con alimentos o junto con un suplemento alimenticio (véase Dosis y via de administración). SPRIAFIL®tiene un gran volumen aparente de distribución (1.774 l) lo que sugiere una penetración extensa en los tejidos periféricos. SPRIAFIL®se une altamente a las proteínas plasmáticas ( >98,0%), predominantemente a albúmina sérica. SPRIAFIL®no cuenta con metabolitos principales circulantes y es poco probable que sus concentraciones sean alteradas por los inhibidores de las enzimas CYP450. De los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónidos de posaconazol con sólo cantidades menores de metabolitos oxidantes (mediados por CYP450) Los metabolitos excretados en la orina y las heces representan aproximadamente 17% de la dosis administrada marcada radiactivamente. SPRIAFIL®se elimina lentamente con una vida media (t½) de 35 horas (rango de 20 a 66 horas) y una depuración corporal total (Cl/F) de 32 L/hr. SPRIAFIL®se excreta predominantemente en las heces (77% de la dosis marcada radiactivamente), eliminando el componente principal como fármaco original (66% de la dosis marcada radiactivamente). La depuración renal es una vía de eliminación menor, con 14% de la dosis marcada excretada en la orina ( < 0,2% de la dosis es el fármaco original). El estado estacionario se alcanza después de 7 a 10 días de administración de dosis múltiples. Farmacocinética en poblaciones especiales: niños ( < 18 años): después de la administración de 800 mg/día de posaconazol en dosis divididas para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas, la concentración media plasmática en 12 pacientes entre 8-17 años de edad (776ng/ml) fueron similares a la concentración de 194 pacientes entre 18-64 años de edad (817ng/ml). No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos menores de 8 años de edad. De la misma forma en los estudios de profilaxis la concentración plasmática en estado estacionario de posaconazol (Cav) fue comparable entre 10 adolescentes (13-17 años de edad) a la Cav en adultos (≥ 18 años de edad). Género:la farmacocinética de SPRIAFIL®es comparable en hombres y mujeres. Geriátrico (≥65 años de edad):se observó un incremento en la Cmax (26%) y el ABC (29%) en sujetos de la tercera edad de edad (24 sujetos ≥ 65 años de edad) en relación a sujetos jóvenes (24 sujetos 18-45 años de edad). Sin embargo en los estudios de eficacia clínica, el perfil de seguridad de SPRIAFIL®entre sujetos jóvenes y de la tercera edad (65 años de edad) fue similar. Raza:se reporta un leve descenso (16%) en el ABC y Cmáxde posaconazol en sujetos de raza afroamericana, en relación a los sujetos de raza caucásica. Sin embargo, el perfil de seguridad de SPRIAFIL®entre ambas razas fue similar. Insuficiencia renal:después de la administración de una sola dosis de 400 mg en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (Clcr≥ 20 ml/min/1,73 m2n= 18), no hubo ningún efecto sobre la farmacocinética de SPRIAFIL®, por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de dosis. En sujetos con insuficiencia renal severa (Clcr< 20 ml/min/1,73 m2 n=6), el ABC del SPRIAFIL®fue altamente variable ( >96% de coeficiente de varianza CV) comparado con otros grupos ( < 40% CV). Sin embargo, ya que SPRIAFIL®no se elimina de manera significativa a través de la orina, no se espera ningún efecto de la insuficiencia renal severa sobre la farmacocinética de SPRIAFIL®y no se recomienda ningún ajuste de dosis. SPRIAFIL®no es eliminado a través de la hemodiálisis. Insuficiencia hepática:en un estudio con un número pequeño de sujetos (n=12) con insuficiencia hepática se documentó un incremento en la exposición asociada con la prolongación de la vida media del SPRIAFIL®en pacientes con función hepática alterada 26,6, 35,5 y 46,1 horas para los grupos de falla leve, moderada y severa respectivamente, comparada con 22,1 horas en sujetos con función hepática normal. Se estima un incremento de aproximadamente 2 veces en el estado estacionario del ABC en pacientes con falla hepática severa. Debido a las limitantes de datos farmacocinéticos en pacientes con falla hepática, el SPRIAFIL®debe usarse con precaución en pacientes con falla hepática severa, ya que la vida media prolongada que se presenta llevaría a un incremento en la exposición.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a SPRIAFIL®o a alguno de los componentes del producto. La administración simultánea de SPRIAFIL®y alcaloides del ergotamina se encuentra contraindicada, ya que SPRIAFIL®puede aumentar la concentración plasmática de éstos, lo que podría originar ergotismo. De igual manera sucede con los alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina), que puede dar lugar a neurotoxicidad (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). A pesar de que no se analizó in vitro oin vivo,la administración simultánea de SPRIAFIL®con ciertos fármacos metabolizados a través del sistema de CYP3A4: terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina pueden producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, originando eventos adversos potencialmente serios (prolongación del intervalo QTc y raros casos de taquicardia ventricular polimorfa), véase Interacciones medicamentosas y de otro género.

Precauciones generales: Hipersensibilidad:no hay información relativa a la sensibilidad cruzada entre SPRIAFIL®y otros agentes antimicóticos azoles. SPRIAFIL®deberá prescribirse con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles. Toxicidad hepática:en los ensayos clínicos, durante el tratamiento con SPRIAFIL®, se informó de reacciones hepáticas infrecuentes (por ejemplo, elevaciones de leves a moderadas de ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y/o hepatitis clínica). Estas reacciones hepáticas se detectaron en su mayoría en pacientes con enfermedades subyacentes graves (por ejemplo neoplasia hematológica) y raramente requirieron de una suspensión del tratamiento. Las pruebas de funcionamiento hepático elevadas fueron, por lo general, reversibles al suspender el tratamiento y en algunos casos estas pruebas se normalizaron sin la interrupción del tratamiento y rara vez requirieron la discontinuación del medicamento. En raras ocasiones, se reportaron reacciones hepáticas más severas incluyendo colestasis o falla hepática en pacientes con condiciones médicas serias subyacentes (por ejemplo neoplasias hematológicas) durante el tratamiento con SPRIAFIL®. Monitoreo de la función hepática:las pruebas de función hepática se deben evaluar antes de iniciar y durante el curso del tratamiento con SPRIAFIL®Aquellos pacientes que lleguen a desarrollar anormalidades en las pruebas de función hepática durante la terapia con posaconazol deben ser monitoreados vigilando el posible desarrollo de daño hepático severo. Dentro del manejo de este tipo de pacientes, se debe incluir la evaluación de la función hepática (particularmente enzimas hepáticas y bilirrubina). La discontinuación de la terapia con SPRIAFIL®debe ser considerada si se desarrollan datos clínicos y síntomas consistentes con enfermedad hepática y que sean atribuibles al SPRIAFIL®. Prolongación del intervalo QT:algunos azoles se han relacionado con una prolongación del intervalo QTcen el electrocardiograma (ECG). Los resultados del ECG correlacionado en el tiempo, en voluntarios sanos, no mostraron ningún aumento en el intervalo QTcpromedio. SPRIAFIL®no debe administrarse con medicamentos que prolonguen el intervalo QTcy que sean metabolizados a través del sistema CYP3A4 (véase Contraindicaciones). Alteraciones en los electrolitos:referente a los niveles de potasio, magnesio o calcio, estos deben de ser monitoreados y corregidos cuando sea necesario antes y durante el tratamiento con SPRIAFIL®. Efectos sobre la capacidad conducir y utilizar maquinaria:no hay datos disponibles acerca de los efectos de SPRIAFIL®en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existe información suficiente sobre la utilización de SPRIAFIL®en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se ha demostrado que posaconazol causa malformaciones esqueléticas en ratas cuando se exponen a dosis menores a las terapéuticas. En conejos, posaconazol fue embriotóxico a dosis mayores a las terapéuticas. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Las mujeres en edad reproductiva siempre deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas mientras estén bajo tratamiento antimicótico. SPRIAFIL®se excreta en la leche de ratas en lactancia. La excreción de SPRIAFIL®en leche materna humana no se ha investigado. La lactancia debe interrumpirse al iniciar el tratamiento con SPRIAFIL®. SPRIAFIL®no debe utilizarse durante el embarazo o la lactancia, a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo para el feto.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas, relacionadas con el fármaco observadas en 2400 sujetos que recibieron posaconazol, se muestran en la tabla 3. Ciento setenta y un pacientes recibieron terapia con SPRIAFIL®durante ≥ 6 meses; 58 de ellos recibieron terapia con SPRIAFIL®durante ≥12 meses. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas por toda la población de voluntarios sanos y pacientes fueron náuseas (6%) y cefalea (8%).

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados en 428 pacientes con infecciones fúngicas invasivas (1% de cada uno de los siguientes) incluyeron alteración de la concentración de otros productos medicinales, elevación de las enzimas hepáticas, náusea, rash y vómito. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados en 605 pacientes tratados con poscaconazol para profilaxis (1% de cada uno de los siguientes) incluyeron bilirrubinemia, elevación de enzimas hepáticas, daño hepatocelular, náusea y vómito. Los eventos adversos poco comunes o raros clínicamente significativos que se reportaron durante los ensayos clínicos con posaconazol incluyeron insuficiencia adrenal (no se confirmó causalidad), reacciones alérgicas y/o de hipersensibilidad. Durante el desarrollo clínico, se presentó un solo caso de torsade de pointes en un paciente. Este reporte involucra a un paciente gravemente enfermo con factores de riesgo múltiples, confusores y potencialmente contributarios como historia de palpitaciones, quimioterapia cardiotóxicas reciente, hipokalemia e hipomagnesemia. Además, se han reportado casos raros de síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocítica trombocitopénica, principalmente en pacientes que han recibido de manera concomitante ciclosporina o tracolimus para el manejo en el rechazo de transplantes.

Interacciones medicamentosas y de otro género: SPRIAFIL®se metaboliza mediante glucuronidación con UDP (enzimas de fase 2) y es un sustrato para la salida de la glucoproteína-P (P-gp). Por lo tanto, los inhibidores o inductores de estas vías de depuración pueden afectar las concentraciones plasmáticas de SPRIAFIL®. Antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones y antiácidos:no se observaron cambios clínicos relevantes con respecto a la biodisponibilidad cuando se administró posaconazol junto con antiácidos, antagonistas de receptores H2 otros que no fuera cimetidina o inhibidores de la bomba de protones por lo tanto no se requieren ajuste en las dosis de posaconazol cuando se usen concomitantemente con estos productos. Rifabutina:en dosis de 300 mg una vez al día la Cmáxy el ABC de posaconazol disminuyeron en 43% y 49% respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Fenitoína:en dosis de 200 mg una vez al día la Cmáxy el ABC de posaconazol disminuyeron en 41% y 50%, respectivamente El uso concomitante de posaconazol y fenitoina debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Cimetidina:en dosis de 400 mg una vez al día la Cmaxy el ABC de posaconazol (200 mg cada 4 hrs) disminuyeron, cada dosis, en 39%. El uso concomitante de posaconazol y cimetidina debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Glipizida:en dosis única de 10 mg no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la Cmaxy el ABC de posaconazol. Efavirenz:en dosis de 400 mg una vez al día la Cmaxy el ABC de posaconazol disminuyeron en 45% y 50% respectivamente El uso concomitante de posaconazol y efavirenz debe de evitarse a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Efectos del posaconazol sobre otros productos medicinales: SPRIAFIL®no se metaboliza, de manera clínicamente significativa, a través del sistema del citocromo P450. Sin embargo, SPRIAFIL®es un inhibidor de CYP3A4 y, por consiguiente, los niveles plasmáticos de fármacos que se metabolizan a través de esta vía enzimática pueden aumentar cuando se administran con SPRIAFIL®. A pesar de que no se ha estudiado in vitro oin vivo,SPRIAFIL®puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de ergotamina (ergotamina y dihidroergotamina) que pueden dar lugar a ergotismo. La administración simultánea de SPRIAFIL®y alcaloides del ergotamina está contraindicada (véase Contraindicaciones). De igual manera sucede con los alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina) que puede dar lugar a neurotoxicidad (véase Contraindicaciones). En pacientes con transplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, 200 mg de SPRIAFIL®una vez al día, aumentaron las concentraciones de ciclosporina, lo que requirió reducciones de la dosis. Cuando se inicia el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo ciclosporina, debe reducirse la dosis de ciclosporina (por ejemplo, a aproximadamente tres cuartos de la dosis actual). Deberá realizarse un monitoreo de los niveles sanguíneos de ciclosporina durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con SPRIAFIL®Se debe de realizar ajuste de las dosis de ciclosporina según sea necesario. SPRIAFIL®aumentó la Cmáxy el ABC de tacrolimus (dosis única de 0.05 mg/kg) en un 121% y 358%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus debe reducirse la dosis de tacrolimus (por ejemplo, a aproximadamente un tercio de la dosis actual). Posteriormente, deberán controlarse cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración simultánea y al suspender SPRIAFIL®La dosis de tacrolimus deberá ajustarse según sea necesario. La administración de dosis repetidas de posaconazol oral (400 mg dos veces al día durante 16 días) incrementaron la Cmáxy el ABC de sirolimus (2 mg dosis única) en promedio 6,7 veces y 8,9 veces, respectivamente en sujetos sanos. Cuando se inicie el tratamiento en sujetos que ya estén tomado sirolimus, este debe de reducirse (alrededor de 1/10 de la dosis) con monitoreo de los niveles sanguíneos de sirolimus al comienzo, durante la administración simultánea y al suspender el tratamiento con SPRIAFIL®. Rifabutin:el posaconazol incrementa la Cmáxy el ABC de posaconazol en 31% y 72% respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina debe de evitarse, a menos que el beneficio para el paciente sobrepase el riesgo. Si los medicamentos se llegan a administrar conjuntamente, se recomienda el monitoreo cuidadosos de la cuenta celular sanguínea y de los eventos adversos relacionados con el incremento de niveles de rifabutin (ej. Uveitis). La administración de dosis repetidas de posaconazol oral (20 mg dos veces al día durante 7 días) incrementa la Cmáxy el ABC del midazolam IV (0,4 mg dosis única) en promedio 1,3 y 4,6 veces respectivamente, posaconazol 400 mg dos veces al día por 7 días incrementa la Cmáxy el ABC del midazolam IV (0,4 mg dosis unica) 1,6 y 6,2 veces respectivamente. Ambas dosis de posaconazol incrementan la Cmáxy el ABC del midazolam (2 mg dosis oral única) en 2,2 y 4,5 veces respectivamente. El posaconazol oral (200mg o 400 mg) prolonga la vida media terminal del midazolam de aprox 3-4 horas a 8-10 durante la coadministración. Deberá considerarse disminución de la dosis de las benzodiacepinas metabolizadas por CYP3A4 durante la administración simultánea con posaconazol Existe una interacción medicamentosa significativa entre el posaconazol y el midazolam ya sea oral ó Intravenosa. En pacientes infectados por VIH que están recibiendo dosis estables de zidovudina, lamivudina, ritonavir y/o indinavir no se requiere ajuste de dosis si se administran concomitantemente con SPRIAFIL®Aunque no se ha estudiado in vitroo in vivoel SPRIAFIL®puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) asociándose con rabdomiolisis. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante la administración concomitante de posaconazol. Inhibidores de la proteasa:dado que los inhibidores de la proteasa son sustratos de CYP3A4, se espera que el posaconazol eleve los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. La administración de dosis repetidas de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 7 días) incremento la Cmáxy el ABC de atazanavir (300 mg una vez al día durante 7 días) en un promedio de 2,6 veces y 3,7 veces respectivamente, en sujetos sanos. La administración de dosis repetidas de posaconazol oral (400 mg dos veces al día durante 7 días) incremento la Cmáxy el ABC de atazanavir en menor proporción que cuando se administró reforzado con ritonavir (300 mg de atazanavir más 100 mg de ritonavir una sola vez al día durante 7 días) en un promedio de 1,5 veces y 2,5 veces respectivamente, en sujetos sanos. Se recomienda el monitoreo frecuente de eventos adversos y toxicidad durante la co-administración con posaconazol. A pesar de que no se ha analizado in vitro oin vivola interacción entre los bloqueadores de los canales de calcio durante la administración simultánea con SPRIAFIL®, se recomienda un monitoreo frecuente para vigilar los eventos adversos y la toxicidad que potencialmente pudieran presentarse. Puede requerirse un ajuste de la dosis (disminución) de los bloqueadores de los canales de calcio.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se conoce ninguna.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se observó el desarrollo de neoplasias relacionadas con el medicamento en ratas o ratones tratados durante 2 años con SPRIAFIL®con dosis por debajo de la máxima tolerada Estudios de carcinogenicidad no revelaron riesgos específicos para el humano. Como se observó con otros azoles, los efectos relacionados con la inhibición de la síntesis de hormonas esteroideas se observaron en estudios de toxicidad de dosis repetidas con SPRIAFIL®. Los efectos supresores adrenales se observaron en estudios de toxicidad en ratas y perros a exposiciones equivalentes o mayores que aquellas obtenidas a dosis terapéuticas en humanos. Se condujeron estudios de reproducción y desarrollo peri y postnatal en ratas con exposiciones menores a aquellas obtenidas con dosis terapéuticas en humanos SPRIAFIL®produjo variaciones y malformaciones esqueléticas, distocia, prolongación de la gestación, menor tamaño medio de la camada y viabilidad postnatal. En conejos, SPRIAFIL®fue embriotóxico en exposiciones mayores a aquellas obtenidas con dosis terapéuticas. Como se observa con otros agentes antimicóticos del tipo de los imidazoles estos efectos en la reproducción se consideraron relacionados con un efecto sobre la esteroidogénesis. SPRIAFIL®no fue genotóxico en estudios in vitroe in vivo. Los estudios de carcinogenesis no revelan riesgos especiales para los humanos

Dosis y vía de administración: Cada dosis de SPRIAFIL®debe administrarse con una comida alta en grasa o con un suplemento alimenticio líquido en pacientes que no puedan tolerar una comida completa con el fin de incrementar la absorción oral. Existen datos limitados de la farmacocinética en pacientes con disfunción gastrointestinal severa (como diarrea severa). Los pacientes que presenten diarrea severa o vómito deben de ser monitoreados cuidadosamente vigilando la aparición de infecciones micóticas.

La coadministración de medicamentos que puedan disminuir las concentraciones plasmáticas de SPRIAFIL®generalmente deben de evitarse, a menos que el beneficio supere el riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). El aumento de la dosis total diaria a más de 800 mg no incrementa la exposición a SPRIAFIL®de manera adicional. Uso en la insuficiencia renal:no se requiere ningún ajuste de dosis. Ya que SPRIAFIL®no se elimina de manera significativa a través de la orina, no se espera un efecto renal sobre la farmacocinética de posaconazol (véase Farmacología clínica). Uso en la disfunción hepática:los datos farmacocinéticos son limitados en pacientes con disfunción hepática; por lo tanto, no puede hacerse ninguna recomendación de ajuste de la dosis. Se recomienda que SPRIAFIL®se use con cautela en pacientes con insuficiencia hepática (véase Farmacología clínica). Uso en niños:no se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes menores de 13 años de edad. Instrucciones de uso y manejo: agitar bien antes del uso.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Durante los ensayos clínicos, los pacientes que recibieron SPRIAFIL®hasta 1.600 mg/día no mostraron reacciones adversas diferentes a las observadas en pacientes con las dosis más bajas. Se produjo una sobredosis accidental en un paciente que tomó 1.200 mg dos veces al día durante 3 días. El investigador no observó reacciones adversas. SPRIAFIL®no se elimina a través de la hemodiálisis. Abuso y dependencia: no existe abuso potencial para el SPRIAFIL®.

Presentación(es): Caja con frasco con 105 ml y cucharita dosificadora graduada.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No utilizar durante el embarazo o lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Canadá por: Patheon Inc., Whitby Operations, 111 Consumers Drive, Whitby, Ontario L1N 5Z5, Canadá. Distribuido por: Schering-Plough S.A. de C.V. Av. 16 de Septiembre No. 301, Col. Xaltocan, México D.F., 16090, México.

Número de registro del medicamento: 305M2008SSA.

Clave de IPPA: IEAR-083300CT050910/R2008