TILAZEM 60

Denominación genérica: Diltiazem.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Clorhidrato de diltiazem 60 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: 1. Angina de pecho inestable inclusive la debida a espasmo arterial coronario o angina post infarto: Diltiazem está indicado para el tratamiento de la angina de pecho debida a espasmo arterial coronario. Se ha demostrado que diltiazem es efectivo para el tratamiento del espasmo arterial coronario que se presenta como angina variante de Prinzmetal (angina de reposo con elevación del segmento ST que aparece con el evento). 2. Angina estable crónica (angina clásica asociada a esfuerzo): Diltiazem está indicado en el manejo de la angina estable crónica en aquellos pacientes que no toleran tratamiento con beta bloqueadores y/o nitratos, o que permanecen con síntomas a pesar de recibir dosis adecuadas de estos medicamentos. 3. Hipertensión arterial: Diltiazem está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. Puede usarse solo o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos, tales como diuréticos. 4. Transplante de Riñón: Diltiazem está indicado en la prevención de rechazos posterior a transplante de riñón. Diltiazem está indicado en la reducción de nefrotoxicidad a ciclosporina. A durante terapia inmunosupresiva luego del transplante de riñón.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: Se cree que los beneficios terapéuticos alcanzados con diltiazem se relacionan con su capacidad de inhibir la entrada de iones de calcio durante la despolarización de la membrana del músculo cardíaco y vascular liso. Mecanismo de acción: No obstante que aún están por delinearse los mecanismos precisos de sus efectos antianginosos, se cree que diltiazem actúa de las siguientes formas: 1. Angina debido a espasmo de la arteria coronaria: Se ha demostrado que diltiazem es un potente dilatador de las arterias coronarias tanto a nivel epicárdico como subendocárdico. El espasmo arterial coronario espontáneo, así como el inducido por ergonovina, son inhibidos por diltiazem. 2. Angina de esfuerzo: Diltiazem ha demostrado producir incrementos en la tolerancia al ejercicio, probablemente debido a su capacidad para reducir la demanda de oxígeno. Esto último se logra por reducciones en la frecuencia cardíaca y en la presión sanguínea sistémicas con cargas de trabajo en ejercicio submáximo y máximo. 3. Hipertensión: El efecto antihipertensivo de diltiazem se logra principalmente mediante relajación del músculo liso vascular, con el consiguiente decremento de la resistencia vascular periférica. La magnitud de la reducción de la presión sanguínea se relaciona con el grado de hipertensión; de tal forma, sujetos con hipertensión experimentan un efecto antihipertensivo, mientras que solo existe un descenso modesto de la presión arterial en sujetos normotensos. En modelos en animales, diltiazem interfiere con la corriente lenta de entrada (despolarizante) en tejido excitable. Causa desacoplamiento de la excitación-contracción en diversos tejidos miocárdicos sin cambios en la configuración del potencial de acción. Diltiazem produce relajación del músculo liso vascular coronario y dilatación de las arterias coronarias grandes y pequeñas a niveles terapéuticos que causan poco o ningún efecto inotrópico negativo. Los aumentos resultantes del flujo sanguíneo coronario (epicárdico y subendocárdico) aparecen en modelos isquémicos y no isquémicos y están acompañados por reducciones dependientes de la dosis y de la presión sistemática sanguínea y reducciones de la resistencia periférica. Efectos hemodinámicos y electrofisiológicos: Al igual que otros antagonistas del calcio, diltiazem reduce la conducción sinoauricular y auriculoventricular en tejidos aislados y tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas. En el animal intacto se puede ver una prolongación del intervalo AH a dosis mayores. En humanos, diltiazem evita el espasmo arterial coronario espontáneo y el producido por ergonovina. Ocasiona un descenso en la resistencia vascular periférica y un descenso modesto de la presión sanguínea y, en estudios de tolerancia al ejercicio en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica, reduce el producto de la frecuencia cardíaca / presión sanguínea para cualquier carga de trabajo dada. Los estudios a la fecha, principalmente los efectuados en pacientes con buena función ventricular, no han revelado evidencia alguna de efecto inotrópico negativo; el gasto cardíaco, la fracción de eyección y la presión diastólica final del ventrículo izquierdo no han sido afectadas. La frecuencia cardíaca en reposo no se modifica usualmente, o sólo ocurre en grado leve por el uso de diltiazem. La administración intravenosa de diltiazem en dosis de 20 mg prolonga el tiempo de conducción AH y los periodos refractarios funcionales y efectivos del nodo AV aproximadamente en 20%. La prolongación del intervalo AH asociada a diltiazem es más pronunciada en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado. En pacientes con síndrome del seno enfermo, la administración de diltiazem prolonga significativamente la duración del ciclo sinusal (hasta del 50% en algunos casos). La administración oral crónica de diltiazem en dosis de hasta 360 mg/día ha provocado pequeños incrementos en el intervalo PR, pero no ha ocasionado usualmente una prolongación anormal. Diltiazem posee efectos antihipertensivos en las posiciones supina y de pie. El efecto de hipotensión postural al asumir de modo repentino la posición de sentado se observa de modo infrecuente. No se ha asociado la aparición de taquicardia refleja con los efectos antihipertensivos crónicos. Diltiazem produce descenso de la resistencia vascular, incremento del gasto cardíaco (mediante incremento del volumen latido), y produce un ligero descenso o no produce cambio en la frecuencia cardíaca. Durante el ejercicio dinámico, los incrementos de la presión diastólica se inhiben mientras que la presión sistólica máxima alcanzable, generalmente se reduce. La administración crónica no produce cambios o incrementos de las concentraciones de catecolaminas plasmáticas. No se ha observado incremento de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona. Propiedades farmacocinéticas: absorción: Diltiazem está sujeto a un efecto de primer paso extenso, dando una biodisponibilidad absoluta (comparada con dosificación intravenosa) de aproximadamente 40%. Las dosis orales únicas de entre 30 y 120 mg de diltiazem dan como resultado niveles plasmáticos detectables dentro de 30 a 60 minutos y niveles plasmáticos pico 2 a 3 horas después de su administración. Existe una relación dosis - efecto linear cuando se administran dosis únicas de diltiazem superiores a 60 mg; una dosis de 120 mg proporciona niveles plasmáticos 3 veces superiores a los que proporciona una dosis de 60 mg. Distribución: Estudios in vitrodemuestran que diltiazem se une en un 70-80% a las proteínas plasmáticas. Estudios de unión competitiva también han demostrado que la unión de diltiazem no se altera debido a concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, ácido salicílico o warfarina. Los niveles sanguíneos terapéuticos de diltiazem parecen estar en el rango de 50-200 ng/ml. Metabolismo: Diltiazem está sujeto a un metabolismo hepático extenso en donde 2 al 4% del medicamento no modificado aparece en la orina. En casos de daño hepático severo, se puede prever un retardo en el tiempo de biotransformación. El desacetildiltiazem también está presente en el plasma a niveles de 10% a 20% del fármaco original y posee una potencia 25% a 50% similar como vasodilatador coronario comparado con diltiazem. Excreción: La vida media de eliminación plasmática después de administración de dosis únicas o repetidas del medicamento, es de aproximadamente 3.5 horas.

Contraindicaciones: Diltiazem está contraindicado en pacientes: con hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Con síndrome del nodo enfermo, excepto cuando tengan un marcapaso ventricular funcionante. Con bloqueo AV de segundo o de tercer grado, excepto cuando tengan un marcapaso ventricular funcionante. Con hipotensión (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg). Con infarto agudo al miocardio. Con congestión pulmonar documentada mediante rayos X al momento de su hospitalización

Precauciones generales: Generales:Los eventos dermatológicos pueden tener carácter transitorio y desaparecer a pesar del uso continuo de diltiazem. No obstante, también se han reportado de modo infrecuente erupciones cutáneas que evolucionan a eritema multiforme y/o dermatitis exfoliativa (necrólisis epidérmica). En caso de persistir una reacción dermatológica, debe suspenderse la administración del medicamento (ver Reacciones secundarias y adversas). El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Conducción cardíaca:Diltiazem prolonga los periodos refractrarios del nodo AV sin prolongar de modo significativo el tiempo de recuperación del nodo sinusal, excepto en los pacientes con síndrome del seno enfermo. Este efecto puede ocasionar raramente frecuencias cardíacas anormalmente bajas (particularmente en pacientes con síndrome del seno coronario) o con bloqueo AV de segundo o tercer grados. El uso concomitante de diltiazem con beta bloqueadores o digitálicos puede ocasionar efectos aditivos sobre la conducción cardíaca (ver Interacciones Medicamentosas y de otro Género). Insuficiencia cardíaca congestiva:Aunque diltiazem posee efecto inotrópico negativo en las preparaciones animales tisulares aisladas, los estudios hemodinámicos en humanos con función ventricular normal no han mostrado reducción del índice cardíaco o efectos negativos de modo consistente sobre la contractilidad (dp/dt). Es limitada la experiencia del uso de diltiazem solo o en combinación con beta bloqueadores en pacientes con alteraciones de la función ventricular. Debe tenerse precaución cuando se emplea el medicamento en este tipo de pacientes. Hipotensión:El descenso en la presión sanguínea asociado con el tratamiento puede originar hipotensión sintomática. Insuficiencia hepática aguda:En raras ocasiones, se han observado elevaciones significativas en las enzimas hepáticas, tales como fosfatasa alcalina, DHL, TGO, TGP y otros fenómenos consistentes con insuficiencia hepática aguda. Estas reacciones han sido reversibles una vez que se suspende la administración del medicamento. Monitoreo de los Parámetros de laboratorio:Diltiazem sé metaboliza extensamente en hígado y se excreta por vía renal y biliar. Como en el caso de todos los medicamentos que se administran por periodos prolongados, la administración crónica de diltiazem requiere de monitoreo de los parámetros de laboratorio en intervalos regulares. Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria:No se ha evaluado sistemáticamente el efecto de diltiazem en la habilidad de manejar o uso de maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo.-No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo que el uso de diltiazem durante el embarazo sólo se justifica si el beneficio potencial es mayor al riesgo potencial del paciente y el feto. Lactancia.-Diltiazem se excreta en la leche humana. Un reporte sugiere que las concentraciones en la leche materna pueden ser aproximadamente equivalentes a las concentraciones séricas, por lo que deben instaurarse métodos alternativos de alimentación.

Reacciones secundarias y adversas: En los estudios llevados a cabo hasta la fecha, se han presentado casos raros de eventos adversos serios; no obstante, debe mencionarse que se han excluido de estos estudios a los pacientes con algún trastorno de la función ventricular y de la conducción cardíaca. En 900 pacientes con hipertensión arterial, los eventos adversos más comunes fueron: Organismo en General: astenia (5%), edema (9%), rubicundez (3%) Cardiovascular: bloqueo AV de primer grado (3%), bradicardia sinusal (3%). Sistema Nervioso: cefalea (8%), mareo (6%). *Solamente el edema y quizás el mareo se encuentren relacionados con la dosis. Los eventos adversos más comunes ( >1%) observados en estudios clínicos en más de 2,100 pacientes con angina e hipertensión arterial y, que fueron tratados con diltiazem, consistieron en: Organismo en General: astenia (2.8%), edema (5.4%), rubicundez (1.7%). Cardiovascular: bradicardia (1.5%), bloqueo AV de primer grado (1.8%). Dermatológico: erupción cutánea (1.5%). Gastrointestinal: náusea (1.6%). Sistema Nervioso: cefalea (4.5%), mareos (3.4%). Eventos adversos menos comunes incluyen los siguientes: Cardiovascular: angina, arritmia, bloqueo AV (segundo o tercer grado, ver Precauciones generales. Advertencias), insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión, palpitaciones, síncope. Gastrointestinal: anorexia, estreñimiento, diarrea, dispepsia, vómito, incremento de peso. Dermatológico: eritema multiforme, petequias, prurito, fotosensibilidad, urticaria. Hígado/Biliar: elevaciones leves de TGO y TGP (ver, Precauciones generales. Advertencias), Metabólico/Nutricional: elevación de la creatinina cinasa, hiperglucemia, elevaciones leves de fosfatasa alcalina y LDH (ver, Precauciones generales. Advertencias). Musculoesquelético: dolor osteoarticular. Sistema nervioso: amnesia, depresión, trastornos de la marcha, alucinaciones, insomnio, nerviosismo, parestesia, cambios de personalidad, somnolencia, tinitus, temblores. Otros: disfunción sexual. Respiratorio: disnea, epistaxis, congestión nasal. Sistema Urinario: nocturia, poliuria. Visión: ambliopía, irritación ocular. Se han reportado durante la comercialización del producto, las siguientes reacciones adversas: Gastrointestinal: hiperplasia gingival.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debido al potencial de efectos aditivos, debe prestarse especial cuidado a los ajustes de dosis en los pacientes que reciben de modo concomitante cualquier agente (s) que se sepa su mecanismo de acción sea sobre la contractilidad cardíaca y/o conducción. Diltiazem experimenta biotransformación por función mixta en el citocromo P-450 (CYP) 3A4 oxidasa. Diltiazem puede causar inhibición competitiva del metabolismo de medicamentos concomitantes los cuales siguen la misma ruta de biotransformación, incrementando su concentración plasmática. Lo extenso de la interacción y potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto en (CYP) 3A4. Beta bloqueadores: Existen pocos estudios controlados sobre la efectividad del uso concomitante de diltiazem y beta bloqueadores o de la seguridad del empleo de esta combinación en pacientes con disfunción ventricular o alteraciones de la conducción. La administración de diltiazem en forma concomitante con propranolol en voluntarios sanos causó incremento de los niveles de propranolol en todos los sujetos y un incremento de su biodisponibilidad aproximadamente en el 50% de éstos. Si este tratamiento combinado se inicia o suspende en forma concomitante con propranolol, deben realizarse ajustes de la dosis de propranolol (ver Precauciones generales. Advertencias). Antagonistas H2: Un estudio en voluntarios sanos demostró un incremento significativo en las concentraciones pico de diltiazem (58%) y en la ABC (53%) después de la administración durante una semana de cimetidina a dosis de 1,200 mg/día y diltiazem 60 mg/día. La administración de ranitidina produjo incrementos menores y poco significativos. Los pacientes que reciben tratamiento con diltiazem deben ser vigilados estrechamente a causa de cambios de los efectos farmacológicos al inicio y final del tratamiento con cimetidina. Siempre deben realizarse ajustes de las dosis de diltiazem. Digitálicos: Dado que existen resultados contradictorios con respecto al efecto de la administración de diltiazem sobre los niveles séricos de digoxina, se recomienda que dichos niveles se vigilen al inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con diltiazem para evitar tener efectos supra o subterapéuticos. Anestésicos: La depresión de la contractilidad cardíaca, conducción y automaticidad, así como la dilatación vascular asociada con el uso de anestésicos puede potenciarse por la administración de bloqueadores de canales de calcio. Cuando se usan de modo concomitante, los anestésicos y los bloqueadores de canales de calcio deben realizarse ajustes de dosis de modo cuidadoso. Ciclosporina: En pacientes sometidos a transplante renal que reciben ambos medicamentos de forma concomitante, la administración de diltiazem, produce un incremento de los niveles séricos de ciclosporina hasta de un 30%. En consecuencia, la dosis de ciclosporina debe reducirse cuando se administren diltiazem y ciclosporina de modo concomitante. Carbamacepina: El uso concomitante de diltiazem y carbamacepina puede incrementar los niveles plasmáticos de carbamacepina y en consecuencia, el riesgo de toxicidad. Warfarina, Rifampicina y Litio: Existen reportes en la literatura de interacciones de diltiazem con warfarina, rifampicina y litio.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Ver Reacciones Secundarias y Adversas; Metabólico/Nutricional y Precauciones Generales.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Un estudio de 24 semanas en roedores y un estudio de 21 meses en ratones no revelaron evidencia de carcinogenicidad. Tampoco hubo respuesta mutagénica en las pruebas bacteriológicas in vitro. No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas.

Dosis y vía de administración: Vía de administración: oral. Enfermedad cardíaca isquémica (angina de pecho por esfuerzo debida a enfermedad coronaria aterosclerótica o a angina de pecho en reposo, debida a espasmo arterial coronario). La dosis inicial es de 120 mg/día en dosis iguales divididas, administradas de preferencia antes de los alimentos y antes de acostarse; las dosis deben incrementarse gradualmente en fracciones iguales (de 2 a 4 veces al día), en intervalos de 1 a 2 días, hasta, obtener la respuesta óptima. Los rangos de dosis óptimos se encuentran entre 180 a 360 mg/día. En algunos casos, se pueden administrar dosis hasta de 480 mg/día. Hipertensión arterial:La dosis deberá ajustarse de acuerdo a las necesidades de cada paciente. La dosis inicial es de 120 a 240 mg/día en dosis iguales divididas, administradas de preferencia antes de los alimentos y antes de acostarse. El efecto antihipertensivo máximo se observa habitualmente a los 14 días de tratamiento crónico; en consecuencia, los ajustes de la dosis deben programarse en consistencia con lo anterior. El rango de dosis habitual es de 240 a 360 mg/día. Existe un efecto antihipertensivo aditivo cuando se administra diltiazem con otros medicamentos antihipertensivos. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de diltiazem o del (de los) antihipertensivo (s) concomitante (s) cuando se agregue uno u otro. Transplante de riñón: La dosis inicial es de 120 mg por día dividida en dos dosis iguales. Dependiendo de la presión sanguínea del paciente, la dosis puede ser incrementada a un máximo de 360 mg por día administrados en tres dosis iguales. El rango óptimo es de 180 a 360 mg por día. Uso concomitante con otros medicamentos cardiovasculares: 1. Terapia con Nitroglicerina: Se puede tomar nitroglicerina (NTG) sublingual, cuando sea necesario, para abortar los ataques agudos de angina, al estar bajo tratamiento con diltiazem. 2. Terapia profiláctica con nitratos. Aunque no se dispone de estudios controlados para evaluar la eficacia antianginosa de esta combinación, se puede administrarse simultáneamente diltiazem con nitratos de corta acción. Uso en insuficiencia renal: No se dispone de datos concernientes a los requerimientos de dosis en pacientes con disminución de la función renal. Si debe emplearse el medicamento en este tipo de pacientes, deben efectuarse ajustes de la dosis cuidadosamente. Uso en insuficiencia hepática: No se dispone de datos concernientes a los requerimientos de dosis en pacientes con disminución de la función hepática. Si debe emplearse el medicamento en este tipo de pacientes, deben efectuarse ajustes de la dosis cuidadosamente. Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en los niños.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia de sobredosis con diltiazem después de su ingesta oral es limitada. Dosis únicas de 300 mg han sido bien toleradas por voluntarios sanos. En caso de sobredosis o respuesta exagerada se recomiendan medidas de sostén, adicionales al lavado gástrico. Se podrán considerar las siguientes medidas adicionales:Bradicardia: Administrar atropina (0.60 a 1.0 mg). Si no hay respuesta al bloqueo vagal, administrar isoproterenol con precaución. Bloqueo AV de alto grado:Iniciar el mismo tratamiento recomendado para bradicardia; bloqueo AV fijo de alto grado deberá ser tratado con marcapaso cardíaco. Insuficiencia cardíaca:Administrar agentes inotrópicos (isoproterenol, dopamina o dobutamina) y diuréticos. Hipotensión:Administrar vasopresores (por ejemplo, dopamina o bitartrato de levarterenol). El régimen de tratamiento y las dosis dependerán de la severidad de la situación clínica.

Presentación(es): Caja con 30 tabletas de 60 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Para su venta se requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: PFIZER, S.A. de C.V. Km 63 Carretera México-Toluca, 50140 Toluca, Edo. de México. *Marca Registrada

Número de registro del medicamento: 062M87 SSA IV

Clave de IPPA: EEAR-03363100617/RM 2003