TIM ASF

Denominación genérica: Quetiapina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Fumarato de Quetiapina equivalente a 25 mg 100mg y 200 mg de Quetiapina. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Antipsicótico. Para el tratamiento de: Psicosis agudas y crónicas, incluyendo la esquizofrenia. Episodios de manía asociados con trastorno bipolar I tanto como monoterapia o como terapia conjunta con litio y divalproato. Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar. Tratamiento de la esquizofrenia. (Criterios DSM IV TR).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:La farmacocinética de dosis múltiples de Quetiapina es proporcional a la dosis dentro del rango de una dosis única y su acumulación es predecible en dosis múltiples. La eliminación de Quetiapina se realiza principalmente por metabolismo hepático con una vida media promedio de alrededor de 6 horas. Las concentraciones de la dosificación constante pueden ser alcanzadas en un plazo de dos días. Absorción:Quetiapina se absorbe rápidamente posterior a su administración oral, alcanzando concentraciones plásmaticas pico en 1 ½ horas. La biodisponibilidad es del 100% con respecto a la solución. La biodisponibilidad de Quetiapina se ve levemente afectada por la administración con alimentos, estando los valores Cmax y ABC aumentados en un 25% y 15%, respectivamente. Distribución:TIM ASF®es ampliamente difundido en todo el organismo con un aparente volumen de distribución de 10 + 4 L/kg. Un 83% es combinado con proteínas plasmáticas en concentraciones terapéuticas. In vitro, Quetiapina no afecta la combinación de warfarina o diazepam con albúmina sérica humana. A su vez, ni la warfarina ni el diazepam alteran la combinación con Quetiapina. Metabolismo y eliminación:Después de única dosis oral de Quetiapina C14, menos del 5% de la dosis administrada se excreta como droga inalterada, indicando que la Quetiapina es altamente metabolizada. Aproximadamente el 73% y 20% de la dosis fue recuperada en orina y heces, respectivamente. Quetiapina es ampliamente metabolizada por el hígado. Las principales vías metabólicas son sulfoxidación al metabolito sulfóxido y oxidación con el metabolito del ácido original, siendo ambos metabolitos farmacológicamente inactivos. Los estudios in vitro revelaron que la isoenzima citocromo P450 3A4 está comprometida en el metabolismo de la Quetiapina en su metabolito sulfóxido principal, pero inactivo. Edad:La eliminación media de Quetiapina en el adulto mayor es de aproximadamente un 30% a un 50%, inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad. Sexo:La farmacocinética de Quetiapina es lineal y no difiere entre varones y mujeres. Insuficiencia renal:Los pacientes con insuficiencia renal severa, presentaron un aclaramiento entre 10-30 ml/min/1,73 m2; de igual forma presentaron una excreción media inferior de un 25% que los sujetos normales con eliminación >80 ml/min/1,73 m2, pero debido a que las concentraciones de Quetiapina en plasma en los sujetos con insuficiencia renal estaban dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos normales que recibieron la misma dosis. Por lo tanto, en estos sujetos el ajuste de dosis no es necesario. Insuficiencia hepática:Los pacientes con insuficiencia hepática debido al amplio metabolismo hepático del medicamento pueden presentar niveles plasmáticos mayores por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis, la cual se realizará acorde al criterio del médico tratante. Farmacodinamia:Mecanismo de acción:TIM ASF®es un agente antipsicótico atípico que interactúa con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina muestra afinidad por los receptores de la serotonina (5HT2) y dopamina D1 y D2 del cerebro. Se cree que esta combinación de antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 respecto a los receptores D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (ESEP). Quetiapina también posee una alta afinidad por los receptores al adrenérgicos e histaminérgicos y una menor afinidad por los a2 adrenérgicos, y sin afinidad apreciable por los receptores muscarinicos y colinérgicos o benzodiazepínicos. Quetiapina es activa en las pruebas de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2. En los exámenes pre-clínicos predictivos de ESEP, Quetiapina es diferente a los antipsicóticos estándares y posee un perfil atípico; no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina e, igualmente, después de la administración crónica, demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de despolarización de las neuronas mesolímbicas, pero no de las nigrostriatales que contienen dopamina. Los resultados de estas pruebas predicen que Quetiapina poseerá una carga mínima de ESEP y se ha formulado la hipótesis de que los agentes con esta carga menor de ESEP también pueden poseer una tendencia menor para producir discinesia tardía. Eficacia clínica:En tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, que emplearon dosis variables de Quetiapina, no se produjeron diferencias entre los grupos tratados con Quetiapina o con placebo en cuanto a la incidencia de ESEP o uso concomitante de anticolinérgicos. Un ensayo controlado con placebo que evaluó dosis fijas de Quetiapina en el rango de 75 a 750 mg/día no puso de manifiesto un aumento en los ESEP o en el empleo concomitante de anticolinérgicos. En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron dosis de Quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, dos de ellos en monoterapia y los otros dos como tratamiento en combinación con litio o valproato semisódico, no se produjeron diferencias en la incidencia de ESEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con Quetiapina y placebo. La ausencia de inducción de ESEP se considera una característica de los antipsicóticos atípicos. En estudios controlados con placebo en pacientes de la tercera edad con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares por cada 100 pacientes años no fue superior en pacientes tratados con Quetiapina que en pacientes tratados con placebo. Al contrario que muchos otros antipsicóticos, Quetiapina no produce elevaciones sostenidas de prolactina, lo que se considera una característica de los antipsicóticos atípicos. En el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, Quetiapina demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas en dos ensayos en monoterapia. Los datos de Quetiapina en combinación con valproato semisódico o litio en los episodios maníacos moderados a graves a las 3 y 6 semanas son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado. Los ensayos clínicos han demostrado que Quetiapina es efectivo cuando se administra dos veces al día, aunque Quetiapina posee una vida media farmacocinética de aproximadamente 7 horas; además, esto está avalado por los datos de un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET), en el cual se identificó que, para Quetiapina, la ocupación del receptor 5HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 800 mg/día. En ensayos clínicos ciegos no se ha verificado la eficacia a largo plazo de Quetiapina en la prevención de las recaídas. En ensayos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, Quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de este producto. Embarazo y lactancia, pacientes menores a 16 años.

Precauciones generales: Cardiovascular:TIM ASF®será empleado con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebro vascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el período inicial de titulación de la dosis, lo que es más frecuente en pacientes ancianos que en pacientes jóvenes. Si esto ocurre, se debe considerar una disminución de la dosis o una titulación más gradual. Prolongación del intervalo QT:Quetiapina debe ser empleado con precaución en pacientes con historial familiar de prolongación del intervalo QT. Al igual que con otros antipsicóticos, debe actuarse con precaución en caso de prescribir Quetiapina junto con otros fármacos que pueden incrementar el intervalo QT, especialmente en el caso de ancianos, pacientes con síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia e hipomagnesemia. Adultos mayores con psicosis relacionada con demencia:No está aprobada la indicación de Quetiapina para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. En estudios randomizados controlados con placebo realizados en poblaciones con demencia en tratamiento con algún antipsicótico atípico, se observó aproximadamente un riesgo 3 veces superior de sufrir reacciones adversas del tipo accidente cerebrovascular. Se desconoce el mecanismo de acción que explique este incremento del riesgo. Tampoco puede excluirse la posibilidad del incremento de dicho riesgo para otros antipsicóticos y otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares. Convulsiones:En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con Quetiapina o con placebo. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con un historial convulsivo. Síntomas extrapiramidales:En ensayos clínicos controlados, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente de la de placebo dentro del rango de dosis terapéutico recomendado. Discinesia tardía:Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se deberá considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Quetiapina. Síndrome neuroléptico maligno:El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo Quetiapina. Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatininfosfoquinasa. En tal caso, se interrumpirá la terapia con Quetiapina y se administrará el tratamiento médico apropiado. Hiperglucemia:Muy raramente, se han comunicado casos de hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente durante el tratamiento con Quetiapina. Es aconsejable una vigilancia clínica apropiada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus Se han descrito síntomas agudos durante la supresión brusca del medicamento, tales como náuseas, vómitos, e insomnio, de igual forma con fármacos antipsicóticos incluidos la Quetiapina. Se recomienda una disminución gradual del fármaco. No se recomienda la administración concomitante de Quetiapina con nhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona Efecto sobre la capacidad de conducir u operar maquinaria. La acción de Quetiapina sobre el SNC puede alterar el estado de alerta, por lo que los pacientes deben ser advertidos para no conducir vehículos ni operar maquinaria hasta determinar el grado de sensibilidad al fármaco y la afectación al estado de alerta.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La seguridad y eficacia de Quetiapina en mujeres embarazadas no ha sido aún establecida. TIM ASF®no debe administrarse durante el embarazo y la lactancia.Quetiapina solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Se desconoce el grado en el que Quetiapina se excreta en la leche humana. En consecuencia, se deberá aconsejar a las mujeres que se encuentran en período de lactancia y requieren del fármaco que eviten dicha lactancia durante el tratamiento con Quetiapina.

Reacciones secundarias y adversas: Efectos hematológicos:Se ha descrito leucopenia. No produce agranulocitosis. Efectos cardiovasculares:Hipotensión ortostática se ha descrito en el 10% de los pacientes. Taquicardia, palpitaciones y edemas periféricos. No induce arritmias de significación clínica. Recordar a los pacientes, en especial a los ancianos, el riesgo de mareo y caída si se incorporan bruscamente. En pacientes hipertensos, sería necesario ajustar la dosis del antihipertensivo, al menos al principio del tratamiento. Sistema Nervioso Central:El más frecuente es la somnolencia (hasta un 39% de los pacientes), agitación (25%), dolor de cabeza (15%) e insomnio (12%). La severidad de los efectos extrapiramidales de la Quetiapina es similar a la que produce el placebo en los ensayos clínicos. Si el paciente tiene historia de convulsiones, hay que usarlo con precaución. Discinesia tardía se describió en una paciente de 44 años con esquizofrenia resistente a neurolépticos típicos, tras llevar 6 meses en tratamiento con Quetiapina. Efectos endocrinos y metabólicos:Se ha descrito un caso de diabetes mellitus. También hipotiroidismo, pero sin relevancia clínica.No produce elevaciones considerables de prolactina.Aumenta los niveles de colesterol y triglicéridos en un 11% y 17% respectivamente.Aumento de peso se ha observado en el 25% de pacientes, con un incremento del 7% respecto al peso inicial. Efectos gastrointestinales:Sequedad de boca (8%-17% pacientes), dispepsia, dolor abdominal, estreñimiento y anorexia. Hepatotoxicidad:Produce elevaciones transitorias de las transaminasas, alcanzando el pico a los 7-21 días de iniciar el tratamiento. Normalmente suelen bajar a niveles normales, pero en algún paciente se ha tenido que suspender el tratamiento. Efectos oculares:En estudios preclínicos realizados en perros, con dosis cuatro veces mayores a las recomendadas en humanos, se observó la aparición de cataratas. Este efecto adverso no se observó en monos, ni en humanos. No obstante, se recomienda una exploración oftálmica al inicio del tratamiento y cada seis meses para detectar la aparición de cataratas. Efectos respiratorios:Rinitis, faringitis, tos y disnea. Efectos dermatológicos:Rash. Efectos musculoesqueléticos:Astenia, dolor de espalda, hipertonia y disartria. Otros:Fiebre, síntomas gripales, y dolor de oído.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacciones con fármacos de acción central y alcohol. Teniendo en cuenta los efectos principales de TIM ASF®sobre el sistema nervioso central, Quetiapina será empleado con precaución en combinación con otros fármacos de acción central y alcohol. Fármacos responsables de la prolongación del intervalo QT e inhibidores metabólicos. Debe actuarse con precaución en caso de prescribir Quetiapina junto con fármacos que provoquen prolongación del intervalo QT, fármacos causantes de desequilibrios electrolíticos y aquellos fármacos conocidos por ser inhibidores metabólicos (citocromo P450). El CYP P450 3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de Quetiapina. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de Quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el ABC de Quetiapina. Por esto, está contraindicado el uso concomitante de Quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Inductores de enzimas hepáticos: En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de Quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina, la administración conjunta de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de Quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a Quetiapina (determinada mediante el ABC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de Quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con Quetiapina. La administración conjunta de Quetiapina y fenitoína provocó un incremento muy elevado del aclaramiento de Quetiapina de aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con Quetiapina se deberá iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de Quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio). Antidepresivos: La farmacocinética de Quetiapina no se alteró significativamente por la administración conjunta de los antidepresivos imipramina o fluoxetina. Antipsicóticos: La farmacocinética de Quetiapina no se alteró significativamente por la administración conjunta de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de Quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de Quetiapina de aproximadamente el 70%. Cimetidina: La farmacocinética de Quetiapina no se alteró tras la administración con cimetidina. Litio: La farmacocinética de litio no se alteró con la administración de Quetiapina. Valproato: La farmacocinética de valproato de sodio y de Quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevantecuando se administraron simultáneamente. Fármacos cardiovasculares: No se han realizado estudios formales de interacción con fármacos cardiovasculares habitualmente utilizados.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El tratamiento con Quetiapina produjo ligeras disminuciones de las enzimas hepáticas (GPT) y (GOT); de igual manera en la fórmula leucocitaria (leucopenia, neutropenia) y en algunas pruebas de la función tiroidea. Durante el tratamiento con Quetiapina se han observado ligeros aumentos del colesterol y triglicéridos; al igual que de la gamma glutamil transpeptidasa.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero sí en animales a un nivel de exposición similar al nivel de exposición clínica y con posible relevancia en el uso clínico fueron las siguientes: En ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos Cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles T3 plasmáticos, disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos y en perros, opacidad de los cristalinos y cataratas. Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con Quetiapina necesitan ser soportados frente a los riesgos de seguridad para el paciente.

Dosis y vía de administración: TIM ASF®se administrará dos veces al día, con o sin alimentos; las tabletas deben deglutirse enteras, no deben ser divididas, molidas o masticadas. Adultos: Para el tratamiento de la esquizofrenia, la dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). A partir del cuarto día, la dosis se ajustará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día. Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar, la dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día. La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día. Adultos mayores: Como con otros antipsicóticos, TIM ASF®deberá emplearse con precaución en adultos mayores, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de adecuación de la dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de Quetiapina se redujo en un 30%-50% en adultos mayores en comparación con pacientes más jóvenes. Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de Quetiapina no se han evaluado en niños y adolescentes. Alteración renal: No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal. Alteración hepática: TIM ASF®se metaboliza extensamente por el hígado. Por tanto, Quetiapina se empleará con precaución en pacientes con alteración hepática conocida, especialmente durante el período inicial de tratamiento. Los pacientes con alteración hepática conocida deberán iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis con TIM ASF®en forma aguda ha sido observada con dosis estimadas entre 1200 y 9600 mg y sin registrar eventos fatales. Los signos presentados son somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión. Un caso con sobredosis de 9600 mg se asoció con hipopotasemia y bloqueo cardíaco de primer grado. Tratamiento de la sobredosis: En casos de sobredosis aguda, establecer y mantener una vía respiratoria y asegurar la adecuada oxigenación y ventilación. El lavado gástrico (después de intubación, si el paciente no está consiente) y la administración de carbón activado con un laxante debe ser considerada. El control cardiovascular ha de comenzar de inmediato y ha de incluir el monitoreo electrocardiográfico continuo para descubrir posibles arritmias. No hay antídoto específico para Quetiapina. Por ello, se deben instituir medidas apropiadas e instaurar un tratamiento sintomático. Ante la eventualidad de una sobredosificación, acudir de inmediato al Hospital más cercano.

Presentación(es): TIM ASF®25 mg: Caja con 10, 30 y 60 tabletas. TIM ASF®100 mg: Caja con 30 y 60 tabletas. TIM ASF®200 mg: Caja con 30 tabletas.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 16 años. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Argentina por: MONTE VERDE, S.A. Ruta Nacional No. 40 entre calles 7 y 8, Villa Aberastain, Pocito, Provincia de San Juan, de la República Argentina. Distribuido en México por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México-Xochimilco N° 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F. México.

Número de registro del medicamento: 109M2012 SSA IV.

Clave de IPPA: 103300CT050757 /MAYO 2012.