VAGSAR

Denominación genérica: Valsartán.

Forma farmacéutica y formulación: Cada Tableta contiene: Valsartán 80mg y 160mg. Excipiente, cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la hipertensión arterial sistémica. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca [clase II-IV de la NYHA (Asociación de Cardiología de Nueva York)]. Tratamiento del estado posterior al infarto del miocardio. Valsartán está indicado para mejorar la sobrevida de pacientes clínicamente estables posterior al infarto del miocardio con signos, síntomas o evidencia radiológica de falla ventricular izquierda y/o con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas:La absorción de valsartán tras su administración oral es rápida, aunque la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media es de 23%. El valsartán presenta una cinética de eliminación multiexponencial (t½ a < 1 hora y t½ bde aproximadamente 9 horas). La farmacocinética de valsartán es lineal en el intervalo de dosis probadas. No se aprecian cambios en la cinética de valsartán con la administración repetida y la acumulación es reducida cuando se administra una vez por día. Las concentraciones plasmáticas son similares en ambos sexos. El valsartán se une fuertemente (94-97%) a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina. El volumen de distribución en estado estable es reducido (cerca de 17 I). La depuración plasmática es relativamente lenta (cerca de 2 I/h) en comparación con el flujo sanguíneo hepático (de unos 30 I/h). De la dosis absorbida de valsartán, 70% se excreta en las heces y 30% en la orina, principalmente como compuesto inalterado. Cuando valsartán se administra con alimentos, el área bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas del fármaco disminuye en 48%, aunque aproximadamente a partir de las 8 horas post-dosificación, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos alimentados y en ayuno. Esta reducción del ABC, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que valsartán puede administrarse con o sin alimentos. El promedio de tiempo transcurrido hasta la concentración máxima y la vida media de eliminación del valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca son similares a los observados en voluntarios sanos. Las cifras de ABC y de Cmáx del valsartán aumentan linealmente y son prácticamente proporcionales a la dosis creciente en la gama de dosificaciones clínicas (de 40 a 160mg dos veces por día). El factor de acumulación promedio es aproximadamente de 1.7. La depuración aparente del valsartán tras la administración oral es aproximadamente de 4.5 l/h. La edad no afecta a la depuración aparente en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Poblaciones especiales: Ancianos: En algunos ancianos, la exposición sistémica fue algo mayor en comparación con individuos jóvenes; sin embargo, esto no ha mostrado tener ninguna importancia clínica. Insuficiencia renal: Como cabe esperar de un compuesto cuya depuración renal representa sólo 30% de la depuración plasmática total, no se observó correlación alguna entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No se realizaron estudios en pacientes sometidos a diálisis. No obstante, puesto que el valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado por diálisis. Insuficiencia hepática: Alrededor de 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente como compuesto inalterado. El valsartán no experimenta mayor biotransformación y, como cabe esperar, la exposición sistémica a valsartán no se correlaciona con el grado de disfunción hepática. Así pues, no es preciso ajustar la dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Se ha visto que el ABC de valsartán es aproximadamente del doble en pacientes con cirrosis u obstrucción biliar. Propiedades farmacodinámicas: La hormona activa del sistema renina-angiotensina­ aldosterona es la angiotensina II, formada a partir de la angiotensina I por acción de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos. Ejerce una amplia variedad de efectos fisiológicos entre los que pueden citarse, en particular, una participación tanto directa como indirecta en la regulación de la presión arterial. La angiotensina II, como vasoconstrictor potente, produce una respuesta presora directa. Además, fomenta la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona. Valsartán es un antagonista por vía oral activo, potente y específico del receptor de la angiotensina II (Ang II). Actúa exclusivamente sobre el subtipo de receptor AT1, que es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. El valsartán no muestra actividad agonista parcial alguna en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20,000 veces mayor) por ese receptor que por el AT2. El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de la no potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, es probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a la aparición de tos. En los estudios clínicos en los que se ha comparado el valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente (p < 0.05) menor en los pacientes tratados con valsartán que entre los que recibieron inhibidores de la ECA (2.6% frente a 7.9%, respectivamente). En un estudio clínico con pacientes que habían experimentado tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, sólo sufrieron tos 19.5% de los individuos tratados con valsartán y 19.0% de los tratados con diuréticos tiazídicos, en comparación con 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (p < 0.05). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos conocidos por su importancia en la regulación cardiovascular. Hipertensión arterial: La administración de valsartán en pacientes con hipertensión reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia cardiaca. La suspensión repentina del tratamiento con valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni otros acontecimientos clínicos adversos. Insuficiencia cardiaca: Hemodinamia y neurohormonas: Se valoraron el estado hemodinámico y las concentraciones de neurohormonas plasmáticas en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase funcional II-IV de la NYHA con presión de capilar pulmonar en cuña >15 mmHg en dos estudios cortos de tratamiento crónico. En uno de los estudios, en el que participaron pacientes tratados de forma crónica con inhibidores de la ECA, las dosis únicas y múltiples de valsartán asociado con un inhibidor de la ECA mejoraron la hemodinámica, incluidas la presión capilar pulmonar en cuña, la presión arterial pulmonar diastólica y la presión arterial sistólica. Se observaron disminuciones de la concentración de la aldosterona plasmática y de la noradrenalina plasmática después de 28 días de tratamiento. En el segundo estudio, en el que participaron únicamente pacientes que no habían sido tratados con inhibidores de la ECA durante por lo menos seis meses antes del reclutamiento, el valsartán mejoró significativamente la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, el gasto cardiaco y la presión arterial sistólica después de 28 días de tratamiento. En el estudio Val-HeFT de larga duración, la noradrenalina plasmática y el péptido natriurético cerebral se vieron significativamente reducidos comparados con la basal en el grupo tratado con valsartán, en comparación con el placebo. Morbilidad y mortalidad: El estudio Val-HeFT fue un ensayo clínico multinacional, de distribución al azar y controlado, en el que se comparó el valsartán con un placebo respecto a la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase II (62%), III (36%) y IV (2%) de la NYHA, que recibieron un tratamiento estándar y presentaban fracción de expulsión del ventrículo izquierdo < 40% y un diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo >2.9 cm/m2. En el estudio se reclutaron 5,01O pacientes en 16 países, que fueron distribuidos al azar en grupos para recibir, o bien valsartán, o bien placebo, además de cualquier otro medicamento que se consideró apropiado, por ejemplo, inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y betabloqueadores (36%). El seguimiento tuvo una media de duración de aproximadamente dos años. La media de la dosis diaria de valsartán en el estudio Val­ HeFT fue de 254mg. Los puntos primarios finales del estudio fueron: la "mortalidad por cualquier causa" (tiempo hasta la muerte) y "morbilidad por insuficiencia cardiaca" (tiempo hasta el primer acontecimiento mórbido), definidas como muerte, muerte súbita con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardiaca o administración de fármacos inotrópicos intravenosos o de vasodilatadores durante cuatro horas o más sin hospitalización. La "mortalidad por cualquier causa" fue semejante en los grupos de valsartán y placebo. La morbilidad se vio significativamente reducida en 13.2% con valsartán, en comparación con el placebo. El efecto benéfico principal fue una reducción del 27.5% del riesgo correspondiente al tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los beneficios fueron mayores en los pacientes que no recibieron ni un inhibidor de la ECA ni un betabloqueador. Valsartán en dosis de 80 a 160mg una vez por día fue por lo menos tan eficaz como el enalapril en dosis de 5 a 10mg dos veces por día, con respecto a la capacidad de esfuerzo, a juzgar por la prueba de la marcha de seis minutos en pacientes previamente estabilizados con inhibidores de la ECA y cuya terapia se continuó con valsartán o enalapril. Clase de la NYHA, signos y síntomas, calidad de vida, fracción de expulsión: En el estudio Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán acusaron una mejora significativa en la clase de la NYHA, y en los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca, por ejemplo, disnea, fatiga, edema y estertores, en comparación con el placebo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a valsartán o a cualquiera de los componentes de valsartán. Embarazo y lactancia.

Precauciones generales: Pacientes con hipovolemia o con hiponatremia: Los pacientes con una depleción pronunciada de sodio y/o de volumen -como los que son tratados con altas dosis de diuréticos- quizás experimenten hipotensión sintomática en raras ocasiones tras el inicio del tratamiento con valsartán. La hiponatremia y la hipovolemia deben ser corregidas antes de iniciar el tratamiento con valsartán, por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético. En caso de hipotensión, se colocará el paciente en decúbito dorsal y, si fuera necesario, se le administrará una infusión intravenosa de solución salina. Una vez que la presión arterial ha sido estabilizada, se puede proseguir con el tratamiento. Como con otros agentes antihipertensivos, es recomendable avisar a los pacientes de tener cuidado en el manejo de automóvil o maquinaria. Estenosis de la arteria renal: La administración a corto plazo de valsartán a doce pacientes con hipertensión renovascular secundaria a la estenosis unilateral de la arteria renal no produjo ningún cambio significativo en la hemodinamia renal, concentraciones de creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden aumentar la urea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal, se aconseja la vigilancia de ambos parámetros como medida de seguridad. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, como no se dispone de datos en los casos graves (depuración de creatinina < 1O ml/min), se aconseja cautela. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Valsartán se elimina principalmente inalterado en la bilis, y los pacientes con trastornos obstructivos biliares acusaron una menor depuración de valsartán. Se debe tener especial cuidado cuando se administra valsartán a pacientes con obstrucción biliar. Insuficiencia cardiaca/posinfarto del miocardio: Los pacientes con insuficiencia cardiaca/posinfarto del miocardio que toman valsartán acusan normalmente un cierto descenso de la presión arterial, pero la interrupción del tratamiento debido a hipotensión sintomática generalmente no es necesaria si se observan las pautas de dosificación. Debe tenerse cuidado cuando se inicie el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca o en estado posinfarto al miocardio.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se pueden descartar los riesgos para el feto. Se han descrito casos de lesión y muerte fetal tras la exposición in utero a los inhibidores de la ECA (una clase farmacológica específica que actúa en el SRAA) administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Según datos retrospectivos, la administración de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo, se ha asociado con posible riesgo de defectos congénitos. Han habido reportes de abortos espontáneos, oigohidramnios y disfunción renal en el recién nacido, cuando las mujeres han tomado inadvertidamente valsartán. Como cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, Valsartán no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres que planean embarazarse. El médico deberá advertir a las madres en edad fértil sobre los posibles riesgos de estos agentes durante el embarazo. Si llega a presentarse el embarazo durante el tratamiento, la administración de valsartán deberá interrumpirse lo antes posible. No se sabe si el valsartán se excreta en la leche humana, pero sí se excreta en la leche de ratas lactantes. Por consiguiente, no es recomendable administrar valsartán a mujeres que estén en periodo de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Hipertensión arterial sistémica: En los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que participaron 2, 316 pacientes con hipertensión tratados con valsartán, el fármaco de estudio presentó una incidencia global de eventos adversos (EA) comparable a la del placebo. La incidencia de eventos adversos tampoco mostró asociación con el sexo, la edad o la raza del paciente. Se incluyen en la tabla todos los acontecimientos adversos que se observaron en el grupo que recibió valsartán con una incidencia igual o superior al 1%, con independencia de su asociación causal con el fármaco de estudio. Insuficiencia cardiaca: En los ensayos de insuficiencia cardiaca a corto plazo y de doble ciego, que incluyen los cuatro primeros meses del ensayo Val-HeFT (ensayo de valsartán en la insuficiencia cardiaca), se observaron los siguientes acontecimientos adversos asociados al fármaco con una incidencia superior al 1% y de forma más frecuente en los pacientes tratados con valsartán que en los pacientes que recibieron placebo. Estado posinfarto del miocardio: El estudio valsartán, doble ciego, de distribución al azar, con control activo y de grupos paralelos, comparó la eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo con valsartán, captopril y la combinación de ambos en pacientes de alto riesgo en el estado posinfarto del miocardio. El perfil de seguridad de valsartán fue consistente con la farmacología del medicamento y de las enfermedades subyacentes, factor de riesgo cardiovascular y curso clínico de los pacientes tratados en el contexto posterior del infarto al miocardio: Los eventos adversos serios (EAS) fueron principalmente de naturaleza cardiovascular y generalmente relacionados con la enfermedad subyacente, como se reflejó en los puntos primarios de evaluación de eficacia para todas las causas de mortalidad. Los EAS no fatales con sospecha causal con el medicamento con una incidencia= 0.1%.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han hallado interacciones farmacológicas clínicamente significativas. Los compuestos que se han estudiado en los ensayos clínicos incluyen cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. Dado que valsartán no es metabolizado en grado significativo, no es de esperar que ocurran interacciones fármaco-fármaco clínicamente importantes con valsartán, ya en forma de inducción metabólica o de inhibición del sistema del citocromo P-450. Si bien valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, los estudios in vitro no han indicado ninguna interacción con una serie de moléculas que también se unen extensamente a proteínas, como diclofenaco, furosemida y warfarina.. El uso simultáneo de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos salinos que contengan potasio puede incrementar el potasio sérico y en insuficiencia cardiaca la creatinina sérica. Si la comedicación se estima necesaria, es aconsejable tener precaución.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En raras ocasiones, el valsartán puede asociarse con disminuciones de la hemoglobina y del hematocrito. En estudios clínicos controlados, 0.8 y 0.4% de pacientes que recibieron valsartán presentaron disminuciones significativas ( >20%) del hematocrito y la hemoglobina, respectivamente. En comparación, 0.1% de pacientes que recibieron placebo experimentó disminuciones tanto del hematocrito como de la hemoglobina. Se observó neutropenia en 1.9% de pacientes tratados con valsartán, frente a 1. 6% de pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. En estudios clínicos controlados con pacientes hipertensos, se observaron, respectivamente, aumentos significativos de la creatinina sérica potasio y bilirrubina total en 0.8, 4.4 y 6% de pacientes tratados con valsartán, frente a 1.6, 6.4 y 12.9% de los tratados con un inhibidor de la ECA. En pacientes que se encuentran en fase posinfarto del miocardio se han observado incrementos hasta del doble de las concentraciones de creatinina sérica en 4.2% de los pacientes tratados con valsartán, 4. 8% de los pacientes tratados con la combinación de valsartán + captopril, y de 3.4% en los pacientes tratados con captopril. En pacientes con hipertensión arterial sistémica tratados con valsartán se observaron elevaciones ocasionales de las cifras de la función hepática.No es necesario monitoreo especial de los parámetros de laboratorio en los pacientes con hipertensión idiopática tratados con valsartán. En pacientes con insuficiencia cardiaca se observaron aumentos de más de 50% en la creatinina sérica en 3.9% de pacientes tratados con valsartán y en 0.9% de pacientes tratados con placebo. En estos pacientes, se observaron aumentos de más de 20% en el potasio sérico en 10.0% de pacientes tratados con valsartán y en 5.1% de pacientes tratados con placebo.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En varios estudios preclínicos de seguridad realizados en diversas especies de animales, no hubo señales de toxicidad sistémica o en órganos blanco distintas de la fetotoxicidad. Las crías de ratas que recibieron 600mg/kg durante el último trimestre y en la lactancia acusaron una tasa de supervivencia algo reducida y un leve retraso del desarrollo. los principales hallazgos de seguridad preclínicos se atribuyen a la acción farmacológica del compuesto y no se ha demostrado que revistan importancia clínica. No hubo indicios de mutagenicidad, clastogenicidad ni carcinogenicidad.

Dosis y vía de administración: Oral. Hipertensión arterial sistémica: la dosis recomendada de valsartán es de 80 o 160mg una vez al día, independientemente de la raza, edad o género. El efecto antihipertensivo se presenta dentro de un plazo de 2 semanas y los efectos máximos se observan al cabo de 4 semanas. En los pacientes en quienes la presión arterial no se controla adecuadamente, puede aumentarse la dosis diaria hasta 320mg o añadirse un diurético. Valsartán puede administrarse asimismo con otros antihipertensivos. Insuficiencia cardiaca: la dosis de inicio recomendada de valsartán es de 40mg dos veces por día. El ajuste ascendente de la dosis hasta 80 y 160mg dos veces por día debe hacerse hasta la máxima dosis tolerada por el paciente. Se debe tomar en consideración la reducción de la dosis de los diuréticos concomitantes. La dosis diaria máxima administrada en los ensayos clínicos es de 320mg en dosis divididas. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir valoración de la función renal. Estado posinfarto del miocardio: el tratamiento debe iniciar en etapas tan tempranas como 12 horas posteriores al infarto del miocardio. Luego de una dosis inicial de 20mg dos veces al día, el tratamiento con valsartán debe ajustarse a 40, 80 y 160mg dos veces al día dentro de un periodo de pocas semanas. La dosis inicial puede proporcionarse con la tableta ranurada de 40mg. La titulación a la dosis máxima es 160mg dos veces al día. en general, se recomienda que los pacientes alcancen una dosis de 80mg dos veces al día después de 2 semanas de iniciando el tratamiento y que la dosis objetivo máxima se alcance a los 3 meses debe basarse en la tolerancia del paciente al medicamento durante el ajuste de las dosis. Deberá considerarse disminuir la dosis en caso de presentarse hipotensión sintomática o insuficiencia renal. El tratamiento con valsartán puede emplearse en aquellos pacientes que reciban otros medicamentos en el estado posinfarto al miocardio, por ejemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores y estatinas. La evaluación de los pacientes de pos-infarto del miocardio debe siempre incluir la valoración de la función renal. No se ha determinado su inocuidad ni eficacia en niños. nota para todas las indicaciones: no se requiere ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Uso en niños y adolescentes: la seguridad y eficacia no ha sido establecida en niños y adolescentes (menores a 18 años).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis o intoxicación con valsartán puede resultar en hipotensión pronunciada, la cual puede ir acompañada de disminución del estado de conciencia, colapso circulatorio y/o shock. Si la ingestión es reciente, se debe inducir el vómito; de lo contrario, el tratamiento habitual debe ser una infusión intravenosa de solución fisiológia. Es poco probable que el valsartán se elimine por hemodiálisis.

Presentación(es): Caja con 7, 14, 28 y 30 tabletas de 80 y 160mg

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Novag Infancia, S.A. de C.V. Calzada de Tlalpan 3417 Col. Santa Ursula Coapa, C.P. 04650 Deleg. Coyoacán D.F., México.