VALVULAN

Denominación genérica: Digoxina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: digoxina 0,250 mg, excipiente cbp 1 tableta. Cada 100 ml de elixir contienen: digoxina 5 mg, vehículo cbp 100 ml.

Indicaciones terapéuticas: Arritmias supraventriculares:VALVULAN®está indicado en el tratamiento de ciertas arritmias supraventriculares particularmente fibrilación y flutter auriculares en donde el mayor beneficio es la reducción de la frecuencia ventricular. Insuficiencia cardíaca:VALVULAN®está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debida fundamentalmente a disfunción sistólica. En los pacientes con dilatación ventricular, se obtiene el mayor beneficio terapéutico. VALVULAN®está especialmente indicado cuando la insuficiencia cardíaca se acompaña de fibrilación auricular.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: La absorción de la digoxina del tubo digestivo es de aproximadamente un 70% de la dosis administrada por vía oral a partir de la administración de comprimidos y un 80% es absorbido cuando se administra en elixir. La distribución inicial de la digoxina del compartimiento central a la periferia generalmente dura de 6 a 8 horas. Esto es seguido por una declinación gradual en las concentraciones séricas las que dependen de la eliminación de la digoxina del organismo. Tiene un gran volumen de distribución que es de 5-10 litros en voluntarios sanos lo que indica gran unión a todos los tejidos. De un 20 a 30% se une a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones más elevadas se presentan en el corazón (30 veces las concentraciones séricas), el hígado y los riñones. La concentración de digoxina en el miocardio es considerablemente mayor que en el plasma. La concentración plasmática generalmente aceptada se encuentra entre 0,5 a 2,0 ng/ml, pero existe una variabilidad interindividual considerable. La digoxina se ha detectado en la leche materna, también atraviesa la barrera placentaria. La principal vía de eliminación es renal sin alteración. La vida media de eliminación en pacientes con función renal normal es de 30 a 40 horas, se prolonga en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes anúricos puede alcanzar las 100 horas. Propiedades farmacodinámicas: las principales acciones de la digoxina son incrementar la fuerza de contracción del miocardio (actividad inotrópica positiva) y una reducción en la conductividad del corazón, particularmente la conducción a través del nodo atrioventricular (AV). La digoxina también tiene acción directa sobre el músculo liso vascular y efectos indirectos mediados primariamente por el sistema nervioso autónomo y particularmente por un incremento de la actividad vagal. Existen alteraciones reflejas en la actividad autónoma debido a los efectos sobre la circulación. Sobre todo estas acciones dan lugar a efectos cronotrópicos negativos, y disminución de la actividad nodal AV. En las arritmias atriales,las acciones directas e indirectas causan una disminución en la velocidad de la conducción a través del nodo AV y un eficaz aumento del periodo refractario y por ello, una reducción de la velocidad ventricular. Además, existe una disminución en el período refractario del músculo cardíaco y una depresión del nodo sinusal parcialmente en respuesta al aumento de actividad vagal. Por lo que se administra digoxina para enlentecer la velocidad ventricular aumentada que tiene lugar en respuesta a la fibrilación atrial, aunque pueden preferirse otros fármacos. El tratamiento normalmente es a largo plazo. En el flutter auricular la velocidad ventricular es normalmente más difícil de controlar con digoxina. La cardioversión normal directa es el método preferido de tratamiento, pero el tratamiento con la digoxina puede restaurar el ritmo sinusal, o puede convertir el flutter a fibrilación y el ritmo sinusal puede ser entonces inducido por la retirada subsiguiente de la digoxina. En pacientes con Síndrome de Wolf-Parkinson-White junto con fibrilación auricular, la digoxina puede causar velocidades ventriculares rápidas, y posiblemente fibrilación ventricular, y deberá evitarse. La digoxina puede ser administrada para aliviar un ataque de taquicardia supraventricular paroxística y también puede ser administrada para prevenir sus ataques. Insuficiencia cardíaca; la digoxina y otros glucósidos cardiotónicos inhiben directamente la actividad de la enzima adenosina trifosfatasa de sodio y potasio (na/K-ATPasa), que se requiere para el transporte activo de sodio a partir de la células del miocárdio. El resultado es un incremento gradual en la concentración de sodio intracelular y una disminución de la concentración de potasio intracelular con aumento de la actividad contráctil mecánica y un aumento del efecto inotrópico. Cuando se emplea en insuficiencia cardíaca, el aumento de la fuerza de contracción del miocardio da lugar a un aumento del trabajo cardiaco, disminución del volumen sistólico final, disminución del tamaño del corazón, disminución de la tensión y volumen diastólico final. El aumento del flujo sanguíneo a través de los riñones da como resultado la diuresis con una reducción del edema y volumen sanguíneo. La disminución de la tensión venosa pulmonar alivia la disnea y ortopnea. La digoxina puede, de este modo, dar mejorías sintomáticas en pacientes con insuficiencia cardiaca y se emplea principalmente como terapia adyuvante.

Contraindicaciones: La digoxina está contraindicada en el bloqueo AV completo o intermitente y en el bloqueo auriculoventricular de segundo grado especialmente si existen antecedentes de crisis de Stokes-Adams. La digoxina está contraindicada en las arritmias causadas por intoxicación digitálica. La digoxina se contraindica en arritmias supraventriculares asociadas a vías auriculoventriculares accesorias así como en el síndrome de Wolf-Parkinson-White a menos que las características accesorias de las vías accesorias y los posibles efectos deletéreos hayan sido evaluados. Si se conoce o sospecha una vía accesoria (presente) y no hay historia de arritmias supraventriculares previas, la digoxina está contraindicada. También está contraindicada en presencia de taquicardia y/o fibrilación ventricular. No debe emplearse en cardiomiopatía hipertrófica obstructiva a menos que haya fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca concomitantemente en cuyo caso el empleo de VALVULAN®deberá ser cuidadosamente valorado. Tampoco se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad a los digitálicos.

Precauciones generales: Pueden precipitarse arritmias debido a la toxicidad por digoxina, algunas de las cuales se parecen a las mismas arritmias que se tratan con este medicamento. Por ejemplo, la taquicardia auricular con bloqueo auriculoventricular variable requiere cuidado particular ya que clínicamente puede parecerse a la fibrilación auricular. Muchos efectos benéficos de la digoxina resultan de bloqueo variable de la conducción auriculoventricular. Sin embargo, cuando existe bloqueo auriculoventricular incompleto los efectos de una rápida progresión al bloqueo completo deben anticiparse. En el bloqueo cardíaco completo, el ritmo de escape idioventricular puede ser suprimido. En algunos casos de alteraciones sinoauriculares (enfermedad del seno enfermo), la digoxina puede causar o exacerbar la bradicardia sinusal o causar bloqueo sinoauricular. También la administración de digoxina después del infarto no está contraindicada. Sin embargo, las drogas inotrópicas en algunos pacientes puede resultar en incrementos indeseables en la demanda de oxígeno e isquemia; estudios de seguimiento retrospectivo han sugerido que la digoxina se asocia a un mayor riesgo de fallecimiento. Debe tenerse presente la posibilidad de arritmias e inestabilidad hemodinámica en pacientes hipocaliémicos después de un infarto del miocardio. Las limitaciones impuestas por la cardioversión directa deben tenerse en cuenta. La digoxina mejora la tolerancia al ejercicio en pacientes con disfunción ventricular sistólica y ritmo sinusal normal. Esto puede o no asociarse con un mejor perfil hemodinámico. En pacientes que reciben diuréticos, y un inhibidor de la enzima convertasa o únicamente diuréticos el retiro de la digoxina ha resultado en deterioro clínico. El uso de dosis terapéuticas de digoxina puede prolongar el intervalo PR y la depresión del segmento ST del ECG. La digoxina causa alteraciones falsas-positivas en el ST-T durante la prueba de esfuerzo. Estos efectos electrofisiológicos reflejan el esperado efecto de la droga y no son indicadores de toxicidad. En los casos en que se hayan recibido glucósidos cardíacos en las dos semanas previas, las recomendaciones para iniciar tratamiento con digoxina deben ser reconsideradas, se aconseja una menor dosis. La dosis de digoxina debe reducirse si los pacientes son ancianos o si tienen función renal disminuida. Esta reducción comprende las dosis de impregnación y de mantenimiento. Los pacientes que reciben digoxina deben ser sometidos a determinaciones periódicas de electrólitos séricos y de función renal; la frecuencia de estas determinaciones dependerá de las condiciones clínicas. La determinación de las concentraciones séricas de digoxina puede ser útil para continuar este medicamento, pero otros glucósidos cardíacos y sustancias endógenas similares a la digoxina pueden producir reacciones cruzadas y causar resultados falsos positivos. La observación estrecha durante el retiro temporal del medicamento puede ser apropiada. Los pacientes con enfermedad respiratoria grave pueden experimentar un aumento de la sensibilidad del miocardio a los glucósidos digitálicos. La hipocaliemia sensibiliza el miocardio a las acciones de los glucósidos cardíacos. La hipoxia, la hipomagnesemia y la hipercalcemia importante aumentan la sensibilidad del miocardio a los glucósidos cardíacos. Se requiere especial cuidado al administrar digoxina a pacientes con enfermedad tiroidea. Las dosis inicial y de mantenimiento de la digoxina deben reducirse cuando la función tiroidea es subnormal. En el hipertiroidismo, hay una relativa resistencia a la digoxina y las dosis pueden aumentarse. Durante el tratamiento del hipertiroidismo, la dosis de digoxina puede reducirse conforme se controla la hiperfunción tiroidea. Los pacientes con síndrome de malabsorción o plastias gastrointestinales pueden requerir dosis mayores de digoxina. Cardioversión:el riesgo de provocar arritmias peligrosas con cardioversión de corriente continua aumenta en presencia de toxicidad por digital y es proporcional a la energía de cardioversión usada. Para la cardioversión electiva de pacientes que reciben digoxina, este medicamento debe retirarse 24 horas antes de efectuar la cardioversión. En emergencias como el paro cardíaco, cuando se intente la cardioversión se debe aplicar la menor energía efectiva. La cardioversión directa es inadecuada para el tratamiento de arritmias causadas por digitálicos. Trastornos del sistema nervioso central y visuales se han reportado con el uso de VALVULAN®. Por esta razón, los pacientes bajo tratamiento con este producto deben extremar precauciones al manejar, con el uso de maquinaria pesada o en la participación en actividades peligrosas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El uso de digoxina durante el embarazo no está contraindicado; sin embargo, la dosis puede ser menos predecible en esta etapa con algunos requerimientos de dosis mayores. Como sucede con todos los fármacos su uso debe valorarse cuando el beneficio clínico esperado del tratamiento para la madre supere cualquier posible riesgo para el producto. A pesar de la extensa exposición prenatal a digitálicos no se han observado eventos adversos importantes en el recién nacido cuando las concentraciones séricas de digoxina se mantienen dentro del rango normal. Se ha especulado sobre el efecto directo de la digoxina que en el miometrio puede originar prematurez y bajo peso en el embarazo, sin embargo, no puede excluirse el efecto directo de la cardiopatía subyacente.

Reacciones secundarias y adversas: En general, las reacciones adversas asociadas a la digoxina dependen de la dosis y ocurren a dosis más elevadas que aquellas que se requieren para alcanzar el efecto terapéutico. En consecuencia, hay reacciones adversas que son menos comunes cuando la digoxina se usa dentro de los rangos de dosis o de las concentraciones séricas recomendadas. Los eventos adversos de la digoxina en niños difieren de aquellos que se presentan en adultos en varios aspectos. Aunque la digoxina produce anorexia, náusea, vómito, diarrea y alteraciones del SNC en pacientes jóvenes, raramente son el síntoma inicial de sobredosificación. Más bien la manifestación más temprana de dosis excesivas en niños es la aparición de arritmias cardíacas incluyendo bradicardia sinusal. En niños, el uso de digoxina puede producir cualquier tipo de arritmias. Las más comunes son las alteraciones en la conducción o las taquiarritmias supraventriculares como la taquicardia auricular (con o sin bloqueo) o taquicardia nodal. Las arritmias ventriculares son menos frecuentes. La bradicardia sinusal puede ser un signo temprano de intoxicación por digoxina especialmente en infantes aún en ausencia de bloqueo cardiaco de primer grado. Cualquier arritmia o alteración en la conducción cardiaca que desarrolle un menor recibiendo digoxina se debe asumir como causado por la digoxina hasta que la evaluación subsecuente excluya esta causa. Reacciones cardíacas:la toxicidad por digoxina puede causar diversas arritmias cardiacas y trastornos de la conducción. Un hallazgo temprano es la aparición de extrasístoles ventriculares prematuras las cuales pueden preceder al bigeminismo o al trigeminismo. Las taquicardias auriculares que son frecuentemente una indicación para el uso de digoxina pueden ocurrir con sobredosis de digoxina. La taquicardia auricular con cierto grado de bloqueo auriculoventricular es particularmente característica y la frecuencia del pulso no necesariamente es rápida (véase Precauciones generales). La digoxina produce alargamiento del PR y depresión del segmento ST, las que por sí mismas no son manifestaciones de toxicidad digitálica. La toxicidad cardíaca ocurre también a dosis terapéuticas en pacientes cuyas condiciones clínicas alteran su sensibilidad a la digoxina. Reacciones no cardíacas: estas se asocian principalmente con sobredosis; sin embargo, pueden presentarse cuando existan niveles sanguíneos temporalmente elevados debidos a una rápida absorción e incluyen: anorexia, náusea, vómito que frecuentemente desaparecen pocas horas después de haber tomado el medicamento. En algunas ocasiones se reporta diarrea. No es aconsejable considerar la náusea como advertencia de dosis excesiva de digoxina. Puede presentarse ginecomastia después de la administración prolongada. Se han reportado debilidad, vértigo, confusión, apatía, fatiga, malestar general, cefalea, depresión e incluso psicosis como efectos adversos sobre el SNC. La digoxina puede producir trastornos visuales (visión borrosa o amarilla). La digoxina por vía oral también ha sido asociada con isquemia intestinal y raras veces con necrosis intestinal. Erupciones cutáneas del tipo de la urticaria o escarlatina son raras y pueden acompañarse de eosinofilia importante. En muy raras ocasiones la digoxina puede causar trombocitopenia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Estas pueden originarse de efectos en la excreción renal, unión a los tejidos, unión a las proteínas plasmáticas, distribución en los tejidos, capacidad de absorción intestinal y sensibilidad a la digoxina. La consideración alguna de posible interacción con la terapia concomitante es la mejor manera de precaución y conocer los niveles séricos de digoxina se recomiendan cuando existan dudas. VALVULAN®asociado a betabloqueadores puede dar lugar a un aumento en el tiempo de conducción ventricular. Los agentes que producen hipocaliemia como los diuréticos, pueden aumentar la sensibilidad a la digoxina especialmente cuando ocasionan descenso en los niveles séricos de potasio así como otros agentes como: las sales de litio, los corticosteroides y la carbenoxolona. Los pacientes que reciben VALVULAN®son más susceptibles a los efectos del suxametonio exacerbando la hipercaliemia. El calcio particularmente si se administra rápidamente por vía venosa puede producir serias arritmias en pacientes digitalizados. Los niveles séricos de digoxina pueden elevarse por la administración concomitante de los siguientes medicamentos:amiodarona, flecainida, prazosina, propafenona, quinidina, espironolactona. Macrólidos como tetraciclina, eritromicina, claritromicina (y posiblemente otros antibióticos), gentamicina. Itraconazol, trimetoprim, alprazolam, difenoxilato, con atropina, indometacina y propantelina. Los niveles séricos de digoxina pueden descender por la administración concomitante con: antiácidos, caolín-pectina, algunos laxantes intestinales, acarbosa, neomicina, penicilamina, rifampicina, algunos citostáticos, metoclopramida, sulfasalazina, adrenalina, salbutamol, colestiramina y difenilhidantoína. Los calcioantagonistas pueden incrementar o descender los niveles séricos de digoxina: el verapamilo, felodipino y el tiapamil aumentan los niveles séricos de digoxina. El diltiazem y el nifedipino pueden incrementar o no los niveles séricos de digoxina en tanto que el isradipino no produce ningún efecto en los niveles séricos de digoxina. Los inhibidores de la ECA pueden incrementar o bien no producir cambios en los niveles séricos de digoxina. La milrinona no altera el estado de equilibrio de los niveles de digoxina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se cuenta con información disponible.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No hay información disponible respecto a posibles efectos mutagénicos, carcinogénicos o teratogénicos de la digoxina. No existe información acerca del efecto de la digoxina sobre la fertilidad.

Dosis y vía de administración: La dosis de VALVULAN®debe ser ajustada individualmente de acuerdo con la edad, el peso corporal (magro) y la función renal; las dosis sugeridas sólo son una guía en su manejo. En la práctica la mayoría de los pacientes recibirán de 125 a 750 mg (0,125 a 0,75 mg) de digoxina al día sin embargo en aquellos pacientes que muestren hipersensibilidad a los efectos adversos de la digoxina una dosis de 62,5 mg (0,0625 mg) al día o incluso menor puede ser suficiente. Tabletas: adultos y niños mayores de 10 años:digitalización rápida:750-1500 mg, o sea, de 0,75 a 1,5 mg dosis única. Cuando exista menor urgencia o mayor riesgo de toxicidad (por ejemplo en ancianos), la dosis oral de impregnación debe administrarse en dosis divididas en intervalos de 6 horas administrando la mitad de la dosis total como la primera dosis. La respuesta clínica debe evaluarse antes de administrar las dosis adicionales. Digitalización lenta:250 a 750 mg (0,25 a 0,75 mg) al día durante una semana seguidos de la dosis de mantenimiento adecuada. Debe observarse la respuesta clínica al término de una semana. La elección entre digitalización rápida o lenta depende del estado clínico del paciente y de la urgencia del caso. Mantenimiento: esta dosis debe basarse en el porcentaje de niveles máximos de las reservas corporales máximas que se pierden por eliminación cada 24 horas; la siguiente fórmula es muy empleada en el medio clínico:

Reserva corporal máxima:dosis de impregnación. Pérdida diaria (en porcentaje) = 14 + depuración de creatinina (DCreat)/5. La D Creat se corrige al peso corporal de 70 kg o a 1,73 m² de superficie corporal. Si únicamente se dispone de las concentraciones de creatinina, la depuración puede calcularse (para 70 kg de peso) en el hombre como:

Cuando los valores de creatinina sérica se expresan en mmol/l, estos pueden convertirse a mg/100 ml (mg %) como sigue:

En el caso de las mujeres, el resultado debe multiplicarse por 0,85. Esta fórmula no debe emplearse para la depuración de creatinina en niños. Elixir: digitalización oral:administrar de acuerdo con el siguiente esquema:

La dosis de carga deberá administrarse en forma fraccionada: la primera dosis como la mitad de la dosis total y las fracciones subsecuentes divididas cada 4 a 8 horas evaluando la respuesta clínica antes de administrar la dosis adicional. Mantenimiento:la dosis debe administrarse de acuerdo al siguiente esquema: Neonatos pretérmino: dosis diaria = 20% de la dosis de impregnación en 24 horas (intravenosa/oral). Recién nacidos a término y niños de hasta 10 años: dosis diaria = 25% de impregnación en 24 horas (intravenosa/oral). Estos esquemas de administración son una guía para el manejo; sin embargo, la observación clínica y el monitoreo de los niveles séricos de digoxina son indispensables para ajustar la dosis en los pacientes pediátricos. Si se han administrado glucósidos cardíacos en las dos semanas previas al inicio de VALVULAN®, debe anticiparse que las dosis de digitalizante óptimas de este último fármaco serán menores que las recomendadas. Tanto en tabletas como en Elixir, se tomarán las siguientes consideraciones: pacientes seniles: la tendencia a la insuficiencia renal y a una baja masa corporal en esta población influirán en la farmacocinética del producto de tal forma que niveles séricos elevados de digoxina y la toxicidad asociada pueden ocurrir frecuentemente a menos que las dosis de VALVULAN®sean más bajas que las empleadas en poblaciones no seniles. Debe evitarse la hipocaliemia y vigilarse los niveles séricos de digoxina. Monitoreo:las concentraciones séricas de digoxina deben expresarse en las Unidades Convencionales de ng/ml o mediante el SI (Sistema Internacional) unidades de nmol/l. Para convertir ng/ml a mmol/l se deben multiplicar los ng/ml por 1,28. Las concentraciones séricas de digoxina se determinan mediante radioinmunoensayo. La sangre debe tomarse seis horas después de la última dosis de VALVULAN®. No hay guías precisas para conocer el mejor rango de concentraciones útiles para la mayoría de los pacientes, sin embargo, la mayoría de ellos serán beneficiados cuando los niveles séricos oscilen de 0,8 ng/ml (1,02 nmol/ml) a 2,0 ng/ml (2.56 nmol/ml) con poco riesgo de toxicidad. Las concentraciones mayores de 3 ng/ml (3,84 nmol/ml) se relacionan claramente con la intoxicación. Decidir, sin embargo, que los síntomas de un paciente se deben a la digoxina los niveles séricos de potasio y/o a la función tiroidea son factores importantes. Otros glucósidos como los metabolitos de la digoxina pueden interferir con los métodos de radioinmunoensayo y uno debe siempre estar alerta a la posibilidad de que los valores de las concentraciones séricas no siempre correlacionan con el estado clínico de los pacientes. Si se han administrado glucósidos cardíacos en las dos semanas previas a la administración de VALVULAN®, debe anticiparse que las dosis de impregnación de VALVULAN®deben ser menores que las antes recomendadas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En adultos sin enfermedad cardíaca, las observaciones clínicas sugieren que la ingesta de digoxina de 10 a 15 mg origina la muerte de los pacientes. La dosis de 25 mg de digoxina o más ingerida por pacientes sin cardiopatía existente resulta en toxicidad progresiva y eso puede ser fatal. Niños:en menores de 1 a 3 años sin cardiopatía, los reportes clínicos mencionan una mortalidad de la mitad de los pacientes con ingesta de 6 a 10 mg. Cuando la ingesta fue mayor de 10 mg en todos los casos ocurrió la muerte. Después de la ingestión reciente, el lavado gástrico puede ser útil para reducir la absorción de la digoxina. Si existe hipocaliemia debe corregirse con suplementos de potasio, ya sean orales o IV dependiendo de la urgencia. En algunos casos de ingesta de grandes cantidades de digoxina puede presentarse hipercaliemia por liberación de potasio del musculosquelético. Antes de administrar potasio suplementario, deben determinarse los niveles séricos de este ión. Las bradiarritmias pueden responder a la atropina, sin embargo, puede requerirse el marcapaso temporal. Las arritmias ventriculares pueden responder a la lidocaína o a la difenilhidantoína. La diálisis no es efectiva para remover la digoxina en casos de toxicidad amenazante para la vida.

Presentación(es): Tabletas: caja con 20, 40 y 60 tabletas de 0,25 mg. Elixir: caja con frasco con 60 ml y gotero calibrado de 1 ml (0,05 mg/1 ml).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Tabletas: consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Elixir:consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se diluya el elixir.

Nombre y domicilio del laboratorio: Armstrong Laboratorios de México S.A. de C.V. Av. División del Norte 3311, Col. Candelaria Coyoacán, C.P. 04380, Deleg. Coyoacán, D.F. México. ®Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: 370M86 SSA IV. 268M2006 SSA IV.

Clave de IPPA: KEAR-06330060101339/RM2006. HEAR-06330060100996/R2006. No entrada 07330010483399