XYGALBIOT

Denominación genérica: Fluticasona-Salmeterol 100 mg/50 mg inhalación, polvo para inhalación. Fluticasona-Salmeterol 250 mg /50 mg inhalación, polvo para inhalación. Fluticasona-Salmeterol 500 mg /50 mg inhalación, polvo para inhalación.

Forma farmacéutica y formulación: Polvo para inhalación (Cápsulas duras). Cada dosis de Fluticasona-Salmeterol contiene: Salmeterol 50 mg (Como xinafoato de salmeterol) y Propionato de Fluticasona 100, 250 ó 500 mg. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Antiinflamatorio esteroideo y broncodilatador. Grupo Farmacoterapéutico: Adrenérgicos y otros antiasmáticos. Código ATC R03AK06. Asma: Fluticasona-Salmeterol está indicado para el tratamiento regular del asma cuando la administración de una combinación (un agonista b2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) sea apropiada: pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas b2 de Acción corta administrados "a demanda" o pacientes adecuadamente controlados con un agonista b2 de acción prolongada y con un corticosteroide por vía inhalatoria. Nota: Fluticasona-Salmeterol 100 microgramos/50 microgramos no se considera adecuado para el tratamiento del asma grave en niños y adultos. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Fluticasona-Salmeterol está indicado en el tratamiento sintomático de pacientes con EPOC, con un VEMS < 60% del normal (Volumen de aire que puede ser exhalado en un segundo) (pre-broncodilatador) y un historial de exacerbaciones repetidas, que continúan presentando síntomas significativos a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Cuando Salmeterol y propionato de Fluticasona se administraron en combinación por vía inhalatoria, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando los fármacos se administraron por separado. Por consiguiente, en lo que respecta a farmacocinética, cada componente puede considerarse separadamente. Salmeterol: Absorción: Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivos del efecto terapéutico. Además, se dispone sólo de datos limitados sobre la farmacocinética de salmeterol, a causa de la dificultad técnica de la determinación del fármaco en plasma, debido a las bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (aproximadamente 200 picogramos/ml o menos) alcanzadas tras la inhalación. Distribución: Después de la dosificación regular con xinafoato de Salmeterol, puede detectarse ácido hidroxinaftoico en la circulación sistémica, el cual alcanza concentraciones en estado estable de aproximadamente 100 ng/mL. Metabolismo: En un estudio in vitro, se demostró que el salmeterol se metaboliza ampliamente a ?hidroxisalmeterol (oxidación alifática), a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Eliminación: El salmeterol se elimina con las heces (60%) y orina (25%), en forma de metabolitos. No se han detectado cantidades significativas de salmeterol inalterado en heces u orina. En un estudio sobre un voluntario, la semivida de eliminación fue de 5.5 horas. Propionato de Fluticasona: Absorción: La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona varía aproximadamente entre 10 a 30% de la dosis nominal, dependiendo del dispositivo de inhalación utilizado. La absorción sistémica ocurre principalmente a través de los pulmones, es inicialmente rápida y posteriormente se prolonga. El resto de la dosis inhalada puede ser tragado, pero contribuye mínimamente a la exposición sistémica debido a su baja solubilidad acuosa y su metabolismo pre-sistémico, resultando en una biodisponibilidad oral relacionado al incremento de la dosis inhalada. Distribución: El propionato de fluticasona muestra un gran volumen de distribución en estado estacionario (aproximadamente 300 l). Su fijación a las proteínas plasmáticas es moderadamente alta (91%). Metabolismo: El propionato de fluticasona se depura de la circulación sistémica con gran rapidez, principalmente por la vía metabólica, a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450, para transformarse en un metabolito inactivo de ácido carboxílico. Se debe tener cuidado cuando se co-administren inhibidores conocidos del CYP3A4, ya que existe riesgo potencial de que aumente el grado de exposición sistémica al propionato de fluticasona. Eliminación: La eliminación del propionato de fluticasona se caracteriza por una depuración plasmática considerable (1150 mL/min) y una vida media terminal de aproximadamente 8 h. La depuración renal del propionato de fluticasona es insignificante menos del 0.2% y menor del 5% como metabolito. Ensayos clínicos con Fluticasona-Salmeterol en Asma: Se ha realizado un estudio de 12 meses de duración (GOAL - "Gaining Optimal Asthma ControL"), en 3.416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente, en el que se ha comparado la eficacia y seguridad de Fluticasona-Salmeterol frente a corticosteroides inhalados solos (propionato de fluticasona) para determinar si los niveles predefinidos de control del asma eran alcanzables. Se fue aumentando el tratamiento cada 12 semanas hasta alcanzar un "Control total"** o la dosis máxima de fármaco. El estudio GOAL mostró que había más pacientes tratados con Fluticasona-Salmeterol que alcanzaban un control del asma que pacientes tratados con corticoides inhalados (CI) solos y este control se alcanzó a dosis más bajas de corticoides. Un "Buen Control" del asma fue alcanzado más rápidamente con Fluticasona-Salmeterol que con corticosteroides inhalados solos. El tiempo de tratamiento en el que el 50% de los pacientes alcanzaron su primera semana de "Buen Control" fue de 16 días para el grupo tratado con Fluticasona-Salmeterol comparado con 37 días para el grupo en tratamiento con corticosteroides inhalados solos. En el subconjunto de pacientes con asma que no habían sido tratados con esteroides previamente, el tiempo en el que se alcanzó su semana de "Buen Control" fue de 16 días en el grupo tratado con Fluticasona-Salmeterol comparado con 23 días en el grupo tratado con corticosteroides inhalados solos. Los resultados generales del estudio mostraron:


Los resultados de este estudio sugieren que 100/50 microgramos de Fluticasona-Salmeterol dos veces al día puede ser utilizado como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma persistente moderado en los que se considere esencial alcanzar el control del asma rápidamente (ver Dosis y vía de administración). Se ha realizado un estudio doble ciego, aleatorio, de grupos paralelos, de 318 pacientes con asma persistente, de edad igual o superior a 18 años, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración de dos inhalaciones dos veces al día (dosis dobles) de Fluticasona-Salmeterol durante dos semanas. Este estudio mostró que al doblar las dosis de cada concentración de Fluticasona-Salmeterol durante un máximo de 14 días se observa un pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el beta agonista [temblor: 1 paciente (1%) vs 0 pacientes; palpitaciones: 6 (3%) vs 1 ( < 1%); calambres musculares: 6 (3%) vs 1 ( < 1%)] y una incidencia similar de acontecimientos adversos relacionados con el corticosteroide inhalado [ej, candidiasis oral: 6 (6%) vs 16 (8%), ronquera: 2 (2%) vs 4 (2%)] cuando se compara con la pauta posológica habitual de una inhalación dos veces al día. Este pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el beta agonista debe tenerse en cuenta si se considera doblar la dosis de Fluticasona-Salmeterol en pacientes adultos que requieran terapia adicional con corticoides inhalados a corto plazo (hasta 14 días). Ensayos clínicos con Fluticasona-Salmeterol en EPOC: TORCH ha sido un estudio de 3 años de duración para valorar el efecto del tratamiento con Fluticasona-Salmeterol 500/50 microgramos, dos veces al día, salmeterol 50 microgramos dos veces al día, propionato de fluticasona (PF) 500 microgramos dos veces al día o placebo sobre mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC. Los pacientes con EPOC con valores basales (pre-broncodilatador) de VEMS < 60% del predicho fueron aleatorizados al tratamiento bajo doble ciego. Durante el estudio, a los pacientes se les permitió la terapia habitual de EPOC a excepción de otros corticosteroides inhalados, broncodilatadores de larga duración y corticosteroides sistémicos a largo plazo. Se determinó la supervivencia a los 3 años de todos pacientes, con independencia de la posible retirada del estudio. El criterio de valoración primario fue la reducción de la mortalidad por todas las causas a los 3 años para Fluticasona-Salmeterol vsPlacebo.


Hubo una tendencia hacia una mayor supervivencia en sujetos tratados con Fluticasona-Salmeterol comparado con placebo durante 3 años, sin embargo ésta no logró el nivel de significación estadística p≤0,05. El porcentaje de pacientes que murieron durante los 3 años debido a causas relacionadas con EPOC fue 6,0% para el placebo, 6,1% para el salmeterol, 6,9% para PF y 4,7% para Fluticasona-Salmeterol. La media de exacerbaciones moderadas a graves por año disminuyó significativamente con Fluticasona-Salmeterol cuando se comparó con el tratamiento con salmeterol, PF y el placebo (tasa media en el grupo de Fluticasona-Salmeterol 0,85 comparado con 0,97 en el grupo de salmeterol, 0,93 en el grupo de PF y 1,13 en el placebo). Esto se traduce en una reducción en la tasa de exacerbaciones moderadas a graves del 25% (IC 95%: 19% a 31%; p < 0,001) comparado con placebo, un 12% comparado con salmeterol (IC 95%: 5% a 19%, p=0,002) y 9% comparado con PF (IC 95%: 1% a 16%, p=0,024). Salmeterol y PF redujeron significativamente las tasas de exacerbación comparadas con placebo en un 15% (IC 95%: 7% a 22%; p < 0,001) y 18% (IC 95%: 11% a 24%; p < 0,001) respectivamente. La Calidad de Vida Relacionada con la Salud, evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) mejoró con todos los tratamientos activos en comparación con placebo. La mejora media a los tres años para Fluticasona-Salmeterol comparado con placebo fue -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p < 0,001), comparado con salmeterol fue -2,2 unidades (p < 0,001) y comparado con PF fue -1,2 unidades (p=0,017). Una disminución de 4 unidades se considera clínicamente relevante. La probabilidad estimada a 3 años de padecer neumonía, notificada como acontecimiento adverso, fue del 12,3% para el grupo placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para PF y 19,6% para Fluticasona-Salmeterol (cociente de riesgos para Fluticasona-Salmeterol vsplacebo: 1,64, IC 95%: 1,33 a 2,01, p < 0,001). No hubo incremento de las muertes relacionadas con neumonía; el número de muertes atribuidas a neumonía mientras duró el tratamiento fue de 7 para el grupo placebo, 9 para salmeterol, 13 para PF y 8 para Fluticasona-Salmeterol. No se produjo una diferencia significativa en la probabilidad de fractura ósea (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF y 6,3% Fluticasona-Salmeterol; cociente de riesgos para Fluticasona-Salmeterol vsplacebo: 1,22, IC 95%: 0,87 a 1,72, p=0,248). Los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 a 12 meses de duración han mostrado que el uso regular de Fluticasona-Salmeterol 500/50 microgramos mejora la función pulmonar y reduce la sensación de ahogo y la utilización de medicación de rescate. Los estudios SCO40043 y SCO100250 fueron estudios aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos y duplicados que comparaban el efecto de Fluticasona-Salmeterol 250/50 microgramos dos veces al día (una dosis no autorizada para el tratamiento de la EPOC en la Unión Europea) con salmeterol 50 microgramos dos veces al día en la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves en pacientes con EPOC con VEMS inferior al 50% del teórico e historia de exacerbaciones. Las exacerbaciones moderadas/graves fueron definidas como empeoramiento de los síntomas que requirieron tratamiento con corticosteroides orales y/o antibióticos u hospitalización de los pacientes. Los ensayos tuvieron un periodo de pre-inclusión de 4 semanas en el que todos los pacientes recibieron tratamiento abierto con salmeterol/PF 50/250 microgramos para estandarizar el tratamiento farmacológico de la EPOC y estabilizar la enfermedad antes de la aleatorización a la fase ciega de 52 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 con Salmeterol/PF 50/250 microgramos (total ITT n=776) o salmeterol (total ITT n=778). Antes de la pre-inclusión, los pacientes suspendieron el uso de la medicación previa para la EPOC excepto los broncodilatadores de acción corta. El uso concomitante de broncodilatadores inhalados de acción prolongada (agonistas beta2 y anticolinérgicos), la combinación ipratropio/salbutamol, agonistas beta2 orales, y preparaciones con teofilina no fueron permitidos durante el periodo de tratamiento. Se permitió el uso de corticosteroides orales y antibióticos para el tratamiento agudo de las exacerbaciones de la EPOC según las directrices específicas para su uso. Los pacientes utilizaron salbutamol cuando fue necesario a lo largo de los estudios. Los resultados de ambos estudios mostraron que el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol 250/50 microgramos produjo una tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves en pacientes con EPOC significativamente menor en comparación con salmeterol (SCO40043: 1,06 y 1,53 por paciente y año, respectivamente, razón de riesgos de 0,70, IC 95%: 0,58 a 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 y 1,59 por paciente y año, respectivamente, razón de riesgos de 0,70, IC 95%: 0,58 a 0,83, p < 0,001). Los hallazgos para las variables secundarias de eficacia (tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave, la tasa anual de exacerbaciones que requirieron corticosteroides orales, y VEMS previo a la dosis de la mañana (AM)) favorecieron significativamente a Fluticasona-Salmeterol 250/50 microgramos dos veces al día frente a salmeterol. El perfil de acontecimientos adversos fue similar con la excepción de una mayor incidencia de neumonías y efectos adversos locales conocidos (candidiasis y disfonía) en el grupo de Fluticasona-Salmeterol 250/50 microgramos dos veces al día en comparación con salmeterol. Los acontecimientos relacionados con neumonía fueron notificados para 55 pacientes (7%) en el grupo de Fluticasona-Salmeterol 250/50 microgramos dos veces al día y 25 (3%) en el grupo de salmeterol. El aumento de incidencia de neumonía notificada con Fluticasona-Salmeterol 250/50 microgramos dos veces al día parece ser de similar magnitud a la incidencia notificada en el estudio TORCH tras el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol 500/50 microgramos dos veces al día. "Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial" (SMART): El estudio SMART es un estudio multi-céntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en grupos paralelos, de 28 semanas de duración, realizado en EEUU, en el que se trataron aleatoriamente 13.176 pacientes con salmeterol (50 microgramos dos veces al día) y 13.179 pacientes con placebo, además de recibir su tratamiento habitual para el asma. Los pacientes fueron incluidos en el ensayo si tenían al menos 12 años, asma, y si actualmente estaban usando medicación para el asma (pero no LABAs). Se recogieron los datos del uso basal de corticosteroides inhalados en el momento de comenzar el estudio, aunque no era necesario para el mismo. El criterio de eficacia primario en el estudio SMART fue la determinación, de forma combinada, del número de muertes relacionadas con problemas respiratorios y de acontecimientos respiratorios con riesgo para la vida. Hallazgos fundamentales del estudio SMART: Criterio de eficacia primario:


Hallazgos fundamentales del estudio SMART en función del uso de corticosteroides inhalados en el periodo basal: Criterios de eficacia secundarios:



Mecanismo de acción: Fluticasona-Salmeterol contiene salmeterol y propionato de fluticasona que tienen diferentes mecanismos de acción. A continuación se exponen los respectivos mecanismos de acción de ambos fármacos: Salmeterol: Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas) de los receptores beta-2 adrenérgicos, con una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor, que da lugar a una broncodilatación más prolongada, que dura por lo menos 12 horas, en comparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores beta 2 adrenérgicos convencionales de corta duración de acción. Propionato de fluticasona: El propionato de fluticasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoidea a nivel pulmonar que se traduce en una reducción de los síntomas y de las exacerbaciones del asma, sin las reacciones adversas observadas cuando los corticosteroides se administran por vía sistémica. En circunstancias normales, se obtienen bajas concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona después de la inhalación, debido a un intenso metabolismo de primer paso hepático y a un alto aclaramiento sistémico producido por el citocromo P450 3A4 en el intestino e hígado. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente significativas en las que intervenga el propionato de fluticasona. En un estudio sobre interacción llevado a cabo con propionato de fluticasona intranasal en sujetos sanos, se ha demostrado que 100 mg dos veces al día de ritonavir (potente inhibidor del citocromo P450 3A4) puede aumentar varios cientos de veces las concentraciones de propionato de fluticasona en plasma, originando unas concentraciones de cortisol sérico marcadamente reducidas. Se carece de información relativa a esta interacción para el propionato de fluticasona inhalado, pero se espera un importante aumento en los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona. Se han notificado casos de síndrome de Cushing y de supresión suprarrenal. Debería evitarse el uso de la combinación, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgo de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo glucocorticoide. En un pequeño estudio realizado en voluntarios sanos, ketoconazol, inhibidor ligeramente menos potente del CYP3A, produjo un aumento de la exposición de propionato de fluticasona tras una única inhalación del 150%. Esto produjo una mayor reducción de los niveles de cortisol plasmático en comparación con el propionato de fluticasona solo. También se espera que el tratamiento concomitante con otros inhibidores potentes del CYP3A, como itraconazol, aumente la exposición sistémica de propionato de fluticasona y el riesgo de efectos adversos sistémicos. Se recomienda tener precaución y evitar, en la medida de lo posible, el tratamiento a largo plazo con estos fármacos.

Contraindicaciones: Fluticasona-Salmeterol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad (alergia) a cualquiera de los principios activos o al excipiente.

Precauciones generales: El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, debiéndose controlar clínicamente la respuesta del paciente y mediante pruebas de función pulmonar. Fluticasona-Salmeterol no debe utilizarse para el tratamiento de los síntomas agudos del asma para los que se requiere el uso de un broncodilatador de inicio rápido y corta duración de acción. Se advertirá a los pacientes que dispongan de su medicación para el alivio de sus síntomas en un ataque agudo de asma en todo momento. Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol durante una exacerbación, o si están sufriendo un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma. Durante el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol pueden producirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Se debe pedir a los pacientes que continúen el tratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran tras comenzar el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol. a utilización creciente de broncodilatadores de corta duración de acción para aliviar los síntomas indica un empeoramiento en el control y los pacientes deben ser examinados por un médico. Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma puede poner en peligro la vida del paciente, por lo que se le debe hacer una evaluación inmediata. Debe considerarse el hecho de aumentar la terapia corticosteroidea. Además, en caso de que con la posología actual de Fluticasona-Salmeterol no se consiga controlar adecuadamente el asma, el paciente debe ser examinado por un médico. Una vez que se hayan controlado los síntomas del asma, se puede tener en cuenta la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de Fluticasona-Salmeterol. Es importante controlar de forma regular a los pacientes a los que se les está disminuyendo el tratamiento. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz de Fluticasona-Salmeterol (ver Dosis y vía de administración). Debe considerarse la posibilidad de incluir terapias corticosteroideas adicionales en pacientes con asma o EPOC. El tratamiento con Fluticasona-Salmeterol no debe suspenderse bruscamente en pacientes con asma debido al riesgo de aparición de exacerbaciones. Debe realizarse un ajuste descendente de la dosis bajo supervisión médica. Los pacientes con EPOC que suspendan el tratamiento pueden sufrir una descompensación de los síntomas y deben ser supervisados por un médico. Como en el caso de todos los medicamentos administrados por vía inhalatoria que contienen corticosteroides, Fluticasona-Salmeterol se administrará con precaución a pacientes con tuberculosis pulmonar. Raramente, Fluticasona-Salmeterol puede causar arritmias cardiacas, tales como taquicardia supraventricular, extrasístoles y fibrilación atrial, y un leve descenso transitorio de los niveles de potasio en sangre a dosis terapéuticas elevadas. Por este motivo, Fluticasona-Salmeterol debe emplearse con precaución en pacientes con alteraciones cardiovasculares graves, alteraciones del ritmo cardiaco, diabetes mellitus, tirotoxicosis, hipocalemia no corregida o en pacientes con predisposición a tener niveles bajos de potasio en sangre. Al igual que con otros tratamientos de administración por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico, aumentando de forma inmediata la sibilancia tras la administración. Debe interrumpirse inmediatamente la administración de Fluticasona-Salmeterol, examinar al paciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario. Fluticasona-Salmeterol contiene hasta 12,5 miligramos/dosis de lactosa. Puede provocar reacciones alérgicas en pacientes con alergia a la proteína de la leche de vaca. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben usar este medicamento. Debe tenerse cuidado cuando los pacientes pasan a recibir tratamiento con Fluticasona-Salmeterol, particularmente si hubiera alguna razón para suponer que la función suprarrenal está alterada a causa de un tratamiento previo con esteroides por vía sistémica. Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con corticosteroides administrados por vía oral. Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión suprarrenal, disminución de la densidad mineral del hueso, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, es importante someter a los pacientes a controles periódicos y reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz del asma. El tratamiento prolongado con altas dosis de corticosteroides inhalados puede causar supresión suprarrenal y crisis suprarrenal aguda. Se han descrito casos muy raros de supresión suprarrenal y crisis suprarrenal aguda con dosis de propionato de fluticasona superiores a 500 microgramos e inferiores a 1.000 microgramos. Las situaciones que podrían potencialmente desencadenar una crisis suprarrenal aguda, incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas que aparecen son habitualmente vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de conciencia, hipoglucemia y convulsiones. Se debe considerar la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica durante periodos de estrés o cirugía electiva. Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona por vía inhalatoria deben reducir la necesidad de administrar esteroides por vía oral, pero los pacientes transferidos que recibían terapia con esteroides por vía oral pueden seguir estando en situación de riesgo de alteración de la reserva suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han requerido una terapia corticosteroidea de emergencia con dosis altas en el pasado, pueden también estar en situación de riesgo. Esta posibilidad de alteración residual deberá siempre tenerse en cuenta en situaciones de emergencia y electivas que probablemente produzcan estrés, debiéndose considerar la instauración de un tratamiento corticosteroide apropiado. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de los procedimientos electivos. Hubo un aumento de notificaciones de infecciones de las vías respiratorias bajas (especialmente neumonía y bronquitis) en el estudio TORCH en pacientes con EPOC que recibieron Fluticasona-Salmeterol 50/500 microgramos dos veces al día comparado con placebo así como en los estudios SCO40043 y SCO100250 que comparan una dosis más baja de Fluticasona-Salmeterol no autorizada para el tratamiento de la EPOC, 50/250 microgramos dos veces al día, con 50 microgramos de salmeterol solo dos veces al día. En todos los estudios se observó una incidencia de neumonía similar en el grupo Fluticasona-Salmeterol. En el estudio TORCH, los pacientes de edad avanzada, pacientes con un índice de masa corporal bajo ( < 25 kg/m2) y los pacientes clasificados como muy graves (VEMS < 30 % del normal) tuvieron mayor riesgo de desarrollar neumonía con independencia del tratamiento. Los médicos deben permanecer alerta ante el posible desarrollo de neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias bajas en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de tales infecciones se superponen con frecuencia con las de las exacerbaciones. Si un paciente con EPOC grave ha experimentado neumonía, se debe reevaluar el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol. Los datos de un amplio ensayo clínico ("Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial", SMART) sugirieron que los pacientes afro-americanos presentaban un mayor riesgo de padecer acontecimientos graves relacionados con el sistema respiratorio o de muertes durante la utilización de salmeterol en comparación con placebo (ver Farmacología). No se conoce si era debido a factores farmacogenéticos u otros factores. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes con ascendencia africana o afro-caribeña que continúen con el tratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran durante el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol. El uso concomitante de ketoconazol por vía sistémica aumenta significativamente la exposición sistémica a salmeterol. Esto puede conducir a un aumento de la incidencia de los efectos sistémicos (p.ej. prolongación del intervalo QTc y palpitaciones). Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4, a menos que los beneficios superen el riesgo potencialmente aumentado de padecer efectos adversos sistémicos del tratamiento con salmeterol (ver Interacciones medicamentosas). Población pediátrica: Los niños y adolescentes < 16 años que reciben dosis altas de propionato de fluticasona (habitualmente >1.000 microgramos/día) pueden estar, en particular, en situación de riesgo. Pueden aparecer efectos sistémicos, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión suprarrenal, crisis suprarrenal aguda y retraso en el crecimiento de niños y adolescentes. Se recomienda controlar de forma regular la altura de los niños que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados. Se debe reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz del asma.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen datos suficientes sobre el uso de salmeterol y propionato de fluticasona durante el embarazo y la lactancia en humanos para poder evaluar los posibles efectos nocivos. En estudios realizados con animales, se produjeron anormalidades fetales tras la administración de agonistas de receptores beta 2 adrenérgico y glucocorticosteroides (ver Precauciones en Reacciones adversas). Sólo se debe considerar la administración de Fluticasona-Salmeterol a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el feto. En mujeres embarazadas se debe utilizar la dosis mínima eficaz de propionato de fluticasona requerida para mantener un control adecuado del asma. No se dispone de datos relativos a la leche humana. En ratas, tanto salmeterol como propionato de fluticasona se excretan en la leche. Únicamente se deberá considerar la administración de Fluticasona-Salmeterol a mujeres en periodo de lactancia si el beneficio esperado para la madre es superior al posible riesgo para el niño.

Reacciones secundarias y adversas: Como Fluticasona-Salmeterol contiene salmeterol y propionato de fluticasona, es de esperar que aparezcan reacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de los compuestos. No aparecen reacciones adversas adicionales tras la administración conjunta de los dos compuestos. A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con salmeterol/propionato de fluticasona, clasificadas por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Las reacciones muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se han identificado generalmente a partir de los datos de ensayos clínicos. No se ha tenido en cuenta la incidencia en el caso del placebo. Los acontecimientos muy raros proceden generalmente de datos notificados espontáneamente postcomercialización.


Descripción de algunas de las reacciones adversas: Se han comunicado las reacciones adversas farmacológicas de un tratamiento con un agonista beta-2, tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorias y a disminuir con el tratamiento regular. Debido al componente propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera y candidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden aliviarse haciendo gargarismos con agua tras utilizar este producto. La candidiasis sintomática puede tratarse mediante una terapia anti fúngica tópica mientras se continúa el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol. Población pediátrica: Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión suprarrenal y retraso en el crecimiento de niños y adolescentes (ver Precauciones generales). Los niños también pueden experimentar ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el comportamiento, incluidos hiperactividad e irritabilidad.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debe evitarse la utilización de fármacos beta bloqueantes tanto selectivos como no selectivos a menos que haya razones que obliguen a ello. El uso concomitante de otros fármacos que contengan agonistas beta adrenérgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo. Salmeterol: Inhibidores potentes del CYP3A4: La administración conjunta de ketoconazol (400 mg una vez al día por vía oral) y salmeterol (50 microgramos dos veces al día por vía inhalatoria) en 15 sujetos sanos durante 7 días, produjo un aumento significativo de la exposición de salmeterol en plasma (1,4 veces la Cmaxy 15 veces el AUC). Esto puede conducir a un aumento de la incidencia de otros efectos sistémicos del tratamiento con salmeterol (p.ej. prolongación del intervalo QTc y palpitaciones) en comparación con el tratamiento con salmeterol o ketoconazol solo (ver Precauciones generales). No se han observado efectos clínicamente significativos sobre la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y los niveles de potasio y glucosa en sangre. La administración concomitante con ketoconazol no aumentó la semivida de eliminación de salmeterol ni aumentó la acumulación de salmeterol con dosis repetidas. Se debe evitar la administración concomitante de ketoconazol, a menos que los beneficios superen el riesgo potencialmente aumentado de padecer efectos adversos sistémicos del tratamiento con salmeterol. Es probable que exista un riesgo similar de interacción con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej. itraconazol, telitromicina, ritonavir). Inhibidores moderados del CYP3A4: La administración conjunta de eritromicina (500 mg tres veces al día por vía oral) y salmeterol (50 microgramos dos veces al día por vía inhalatoria) en 15 sujetos sanos durante 6 días produjo un aumento pequeño, pero no estadísticamente significativo, de la exposición de salmeterol (1,4 veces la Cmaxy 1,2 veces el AUC). La administración concomitante con eritromicina no se asoció con ningún efecto adverso grave. Ritonavir puede aumentar de manera considerable las concentraciones de propionato de fluticasona en plasma. Por lo tanto, debería evitarse el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgo de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo corticosteroide. También hay un aumento del riesgo de que aparezcan efectos adversos sistémicos cuando se combina el propionato de fluticasona con otros inhibidores potentes del CYP3A (ver Interacciones).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han notificado casos muy raros de aumento de los niveles de glucosa en sangre (ver Reacciones Adversas), lo cual debe tenerse en cuenta cuando se prescriba a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El único aspecto importante acerca de la seguridad del uso en humanos procedente de los estudios realizados con animales con xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona administrados por separado, fue la aparición de efectos atribuidos a acciones farmacológicas exageradas. En los estudios de reproducción con animales, los glucocorticosteroides han demostrado inducir malformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para humanos a las dosis recomendadas. Los estudios realizados en animales con xinafoato de salmeterol han mostrado la aparición de toxicidad embriofetal solamente con niveles de exposición elevados. Tras la administración conjunta, se hallaron mayores incidencias de transposición de la arteria umbilical y de osificación incompleta del hueso occipital en ratas que recibieron dosis asociadas a anormalidades conocidas inducidas por glucocorticoides.

Dosis y vía de administración: Fluticasona-Salmeterol se administrará solamente por vía inhalatoria. Se hará saber a los pacientes que deben usar diariamente Fluticasona-Salmeterol, a fin de obtener un beneficio óptimo, aun cuando no tengan síntomas. Los pacientes deben ser reevaluados regularmente por un médico, de manera que la concentración de Fluticasona-Salmeterol que reciban siga siendo la óptima y sólo se modifique por consejo médico. Debe ajustarse la dosis a fin de que se administre la más baja con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la concentración más baja de la combinación administrada dos veces al día, entonces el siguiente paso podría consistir en probar el tratamiento exclusivamente con un corticosteroide por vía inhalatoria. Como alternativa, aquellos pacientes que precisaran de un agonista beta 2 de acción prolongada podrían recibir Fluticasona-Salmeterol una vez al día si, a criterio de su médico, éste fuera el tratamiento adecuado para mantener el control de la enfermedad. En caso que la pauta posológica de una vez al día se administre a un paciente con antecedentes de síntomas nocturnos, la dosis debe ser administrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de síntomas principalmente diurnos, la dosis debe administrarse por la mañana. Los pacientes deben recibir la dosis de Fluticasona-Salmeterol que contenga la cantidad apropiada de propionato de fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Los médicos deben conocer que, en pacientes con asma, el propionato de fluticasona es tan eficaz como otros esteroides inhalados a la mitad aproximadamente de la dosis diaria en microgramos. Por ejemplo, 100 microgramos de propionato de fluticasona equivalen aproximadamente a 200 microgramos de dipropionato de beclometasona (conteniendo CFC) o budesonida. Si un paciente individual necesitara una posología no incluida en el régimen recomendado, se deberán prescribir las dosis apropiadas de beta-agonista y/o corticosteroide. Dosis recomendadas: Asma: Adultos y adolescentes de 12 años en adelante: Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de Fluticasona dos veces al día o bien: Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato de Fluticasona dos veces al día o bien: Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de Fluticasona dos veces al día. Se puede probar, durante un periodo de tiempo limitado, la utilización de Fluticasona-Salmeterol como terapia inicial de mantenimiento en adultos y adolescentes con asma persistente moderada (definidos como pacientes con síntomas diarios, utilización de medicación de rescate diaria y obstrucción de las vías respiratorias de moderada a grave) para los que es esencial un control rápido del asma. En estos casos, la dosis inicial recomendada es una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día. Una vez que se ha alcanzado el control del asma, se debe revisar el tratamiento y considerar si los pacientes deben ser tratados con corticosteroides inhalados únicamente. Es importante controlar de forma regular a lospacientes a los que se les esté disminuyendo el tratamiento. No se ha observado un beneficio claro al compararlo con propionato de fluticasona inhalado solo, usado como terapia inicial de mantenimiento, cuando no se cumplen uno o dos de los criterios de gravedad. En general los corticosteroides inhalados continúan como primera línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes. Fluticasona-Salmeterol no está destinado al tratamiento inicial del asma leve. Fluticasona-Salmeterol en dosis de 100 microgramos/50 microgramos, no es apropiado en adultos y niños con asma grave; se recomienda establecer la dosis apropiada de corticosteroides inhalados antes de utilizar cualquier combinación fija en pacientes con asma grave. Niños de 4 años en adelante:Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de Fluticasona dos veces al día. La dosis máxima permitida en niños es de 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día. No se dispone de datos acerca del uso de Fluticasona-Salmeterol en niños menores de 4 años. EPOC: Adultos:Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de Fluticasona dos veces al día. Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aquéllos con insuficiencia renal. No se Dispone de datos para usar Fluticasona-Salmeterol en pacientes con insuficiencia hepática. Utilización del Dispositivo:El dispositivo se abre y se prepara deslizando la palanca. La boquilla se coloca entonces en la boca y se cierran los labios a su alrededor. La dosis puede inhalarse a continuación. Posteriormente cerrar el dispositivo.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos relativos a la sobredosis con Fluticasona-Salmeterol; no obstante, a continuación se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambos fármacos: Los signos y síntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea, y taquicardia. Los antídotos preferidos son fármacos bloqueantes beta adrenérgicos cardioselectivos, los cuales deben usarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Si el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista beta, debe considerarse la administración de un tratamiento esteroideo de sustitución adecuado. También puede aparecer hipocalcemia y debe considerarse la reposición de potasio. Aguda:La inhalación de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a las recomendadas, puede conducir a una supresión temporal de la función suprarrenal. Esto no hace necesario tomar ninguna acción de emergencia ya que la función suprarrenal se recupera en algunos días, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma. Sobredosificación crónica de propionato de fluticasona inhalado:Ver Riesgo de supresión suprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva suprarrenal. En casos de sobredosificación de propionato de fluticasona, puede continuarse la terapia con Fluticasona-Salmeterol con una posología adecuada para el control de los síntomas.

Presentación(es): Caja conteniendo bote con 60 cápsulas con un inhalador e instructivo de uso.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 25°C, en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo ni en la lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en España por:Laboratorios Liconsa S.A. Avenida Miralcampo, 7. Polígono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara España. Importado y Distribuido por: Laboratorios Elea México, S.A. de C.V. Avenida Gustavo Baz No.109, Puerta 57, Col. San Pedro Barrientos C.P.54010, Tlalnepantla, México. Representante Legal: Laboratorios Elea México, S.A. de C.V. Boulevard Adolfo López Mateos 261 Piso 5, Col. Los Alpes Delegación Álvaro Obregón C.P.01010 México, Distrito Federal.

Número de registro del medicamento: 382M2015 SSA IV.