CATEGOR

Denominación genérica: Capecitabina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Capecitabina 500 mg Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Capecitabina está indicada en: El tratamiento adyuvante de pacientes después de la cirugía de cáncer de colon de etapa III (etapa C de Dukes). El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.El tratamiento de primera línea de cáncer gástrico avanzado en combinación con un esquema basado en platino. Capecitabina en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa pudo haber incluido una antraciclina. Como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso del tratamiento con taxanos y de un esquema de quimioterapia con antraciclina, o para aquellos pacientes en los que no esté indicado un esquema de terapia con antraciclina.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: La farmacocinética de Capecitabina fue evaluada en un rango de dosis de 502-3514 mg/m2/día. Los parámetros de Capecitabina, 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y de 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) que se midieron en los días 1 y 14 fueron similares. El ABC de 5-FU fue 30%-35% más alta en el día 14. La reducción de la dosis de Capecitabina disminuyó la exposición sistemática a 5-FU más que la proporcionalidad de la dosis, debido a la farmacocinética no lineal para el metabolito activo. Absorción: Después de la administración oral, Capecitabina se absorbe rápida y en forma extensa, seguida de una conversión a los metabolitos, 5'-DFCR y 5'-DFUR. La administración con alimentos disminuye la velocidad de absorción de Capecitabina, que sólo da como resultado un efecto menor sobre el ABC de 5'-DFUR y sobre el ABC del metabolito subsecuente 5-FU. A dosis de 1250 mg/m2en el día 14 con administración después de los alimentos, el pico de la concentración plasmática máxima (Cmáxen mg/mL) para Capecitabina, 5'-DFCR y 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fue de 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 y 5.46, respectivamente. Los tiempos para los picos de las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáxen horas) fueron de 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34 respectivamente. Los valores del ABC0-infen mg?h/mL fueron de 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 7 36.3 respectivamente. Distribución: Estudios realizados in vitrocon plasma humano, determinaron que la Capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU se encuentran unidos a proteínas en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente, siendo la unión principal a la albúmina. Biotransformación: Capecitabina es metabolizada inicialmente mediante la carboxil-esterasa hepática a 5'-DFCR, y posteriormente se convierte a 5'-DFUR mediante una deaminasa de citidina, que se encuentra en el hígado y en los tejidos tumorales. Después ocurre una activación catalítica adicional del 5'-DFUR mediante una fosforilasa de timidina (ThyPase). Las enzimas involucradas en la activación catalítica se encuentran en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, usualmente a niveles bajos. La biotransformación enzimática secuencial de Capecitabina a 5-FU lleva a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de los tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece estar localizada en gran parte en las células del estroma tumoral. Después de una administración oral de Capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal, el radio de la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales en relación con los tejidos adyacentes fue de 3.2 (rango de 0.9 a 8.0). El radio de la concentración de 5-FU en el tumor en relación con el plasma fue de 21.4 (n=8, rango de 3.9 a 59.9) mientras que el radio en los tejidos sanos en relación con el plasma fue de 8.9 (n=8, rango de 3.0 a 25.8). La actividad de la fosforilasa de timidina se determinó y se encontró que era 4 veces más grande en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios de inmunohistoquímica, la fosforilasa de timidina parece estar mayormente ubicada en las células del estroma tumoral. El 5-FU se cataboliza posteriormente, por medio de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), al mucho menos tóxico dihidro-5-fluorouracilo (FUH2). La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina para producir el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la b-ureido-propionasa rompe el FUPA a a-fluoro-b- alanina (FBAL) que se depura en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es la etapa limitante de la velocidad. La falta de DPD podría llevar a mayor toxicidad de Capecitabina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Eliminación: La vida media de eliminación (t½ en horas) de Capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fue de 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23, respectivamente. Capecitabina y sus metabolitos se excretan predominantemente en la orina; 95.5% de la dosis administrada de capecitabina se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El metabolito más excretado en la orina es FBAL, el cual representa 57% de la dosis administrada. Aproximadamente 3% de la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado. Terapia de combinación: Estudios de fase I que evaluaron el efecto de Capecitabina en la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa no mostraron ningún efecto por Capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmáxy ABC) y ningún efecto por docetaxel o por paclitaxel en la farmacocinética del 5'-DFUR. Farmacocinética en poblaciones especiales: Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional después del tratamiento con Capecitabina a 505 pacientes con cáncer colorrectal, dosificados con 1250 mg/m2dos veces al día. El género, presencia o ausencia de metástasis hepática en el punto inicial, el estado de Desempeño de Karnofsky, la bilirrubina sérica total, la albúmina sérica, el ASAT y la ALAT no tuvieron ningún efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU y FBAL. Pacientes con insuficiencia hepática debido a la metástasis hepática:De acuerdo al estudio de farmacocinética en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve a moderada debido a metástasis hepática, la biodisponibilidad de Capecitabina y la exposición a 5-FU podrían incrementarse en comparación con los pacientes sin insuficiencia hepática. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: Con base en un estudio de farmacocinética en pacientes con cáncer, con insuficiencia renal de leve a moderada, no existe evidencia de un efecto de la depuración de creatinina sobre la farmacocinética del fármaco intacto y del 5-FU. Se descubrió que la depuración de creatinina tiene influencia sobre la exposición sistémica a 5'-DFUR (35% de incremento en el ABC cuando la depuración de creatinina disminuye un 50%) y a FBAL (114% de incremento en el ABC cuando la depuración de creatinina disminuye un 50%). FBAL es un metabolito sin actividad anti proliferativa. Edad avanzada:Con base en el análisis de la farmacocinética de la población, que incluyó pacientes con un amplio rango de edad (27 a 86 años) e incluyó 234 pacientes (46%) mayores de 65 años, se determinó que la edad no tiene influencia sobre la farmacocinética de 5'-DFUR y 5-FU. El ABC de FBAL incrementó con la edad (20% incremento en la edad, provoca un incremento del 15% en el ABC de FBAL). Este incremento probablemente se deba a un cambio en la función renal. Factores étnicos: Después de una administración oral de 825 mg/m2de Capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n=18) presentaron aproximadamente 36% de Cmáxy 24% de ABC más bajas para Capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también presentaron un 25% de Cmáxy 34% de ABC más bajas para FBAL que los pacientes caucásicos. La relevancia clínica de estas diferencias se desconoce. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR, y 5-FU). Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: citostático (antimetabolito), código ATC: L01BC06. Capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico que, administrado por vía oral, funciona como precursor de la fracción citotóxica del 5-flouroracilo (5-FU). Capecitabina se activa mediante diversas etapas enzimáticas (véase Farmacocinética). La enzima involucrada en la conversión final a 5-FU, la fosforilasa de timidina (ThyPase), se encuentra en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque en concentración más baja. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, Capecitabina demostró un efecto sinérgico combinada con docetaxel, lo que podría estar relacionado con la regulación positiva de la fosforilasa de timidina mediada por el docetaxel. Existe evidencia de que el metabolismo del 5-FU en la secuencia anabólica bloquea la reacción de metilación de ácido deoxiuridílico a ácido timidílico, lo que interfiere con la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también da lugar a la inhibición del ácido ribonucleico (ARN) y a la síntesis de proteínas. Debido a que el ADN y el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto del 5-FU podría ser crear una deficiencia de timidina que provoque el crecimiento no equilibrado y la muerte celular. Los efectos de la carencia de ADN y ARN están más marcados en aquellas células que proliferan de manera más rápida y que metabolizan el 5-FU a una mayor velocidad. Cáncer de Colon y Colorrectal: Monoterapia de Capecitabina para el tratamiento Adyuvante en Cáncer de Colon:Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado de Fase III en pacientes con cáncer de colon de etapa III (C de Dukes), respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (Estudio XACT; M66001). En este estudio, se distribuyeron en forma aleatoria a 1,987 pacientes para el tratamiento con Capecitabina (1250 mg/m2dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y administrada en ciclos de 3 semanas durante 24 semanas), o con 5-FU y leucovorina (Esquema de la Clínica Mayo: 20 mg/m2de leucovorina IV seguida de 425 mg/m2de 5-FU en bolo IV, en los días 1 al 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos, equivalente al 5-FU/LV IV en la supervivencia libre de enfermedad por protocolo de población (radio de riesgo 0.92, IC95%: 0.80-1.06). En las poblaciones completamente aleatorizadas, las pruebas para la diferencia de Capecitabina contra 5-FU/LV en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general mostraron radios de riesgo de 0.88 (IC95% 0.77-1.01, p=0.068) y 0.86 (IC95% 0.74-1.01; p=0.060), respectivamente. La mediana de seguimiento al momento del análisis fue de 6.9 años. En un análisis Cox multivariado previamente planeado, se demostró la superioridad de Capecitabina comparada con 5-FU/LV en bolo. Los siguientes factores se especificaron de manera previa en el plan de análisis estadístico para la inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, género, concentración basal de ACE (antígeno carcinoembriogénico), ganglios linfáticos en el valor basal y país. En la población completamente aleatorizada, se mostró que Capecitabina fue superior a 5FU/LV para la supervivencia libre de enfermedad (índice de riesgo de 0.849, IC95% 0.739-0.976, p=0.0212), así como la supervivencia general (índice de riesgo de 0.828, IC95% 0.705-0.971, p=0.0203). Terapia Adyuvante en combinación en Cáncer de Colon: Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado de Fase III en pacientes con cáncer de colon de etapa III (C de Dukes), respaldan el uso de Capecitabina combinada con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (Estudio NO16968). En este estudio se distribuyeron aleatoriamente a 944 pacientes para recibir ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con Capecitabina (1,000 mg/m2dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana) combinada con oxaliplatino (infusión intravenosa de 130 mg/m2durante 2 horas el día 1, cada 3 semanas); se distribuyeron aleatoriamente a 942 pacientes para recibir 5-FU en bolo y leucovorina. En el análisis primario para la sobrevida libre de enfermedad (SLP), en la población ITT, se mostró que XELOX fue significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0.80, IC95%= [0.69, 0.93], p=0.0045). La tasa del SLP de 3 años fue del 71% para XELOX en comparación con 67% para el 5-FU/LV. El análisis de los criterios secundarios de efectividad de la sobrevida libre de progresión de la enfermedad (SLP), respalda estos resultados con un índice de riesgo de 0.78 (IC95%= [0.67, 0.92], p=0.0024) para XELOX en comparación con 5-FU/LV. XELOX mostró un tendencia hacia una sobrevida general (SG) superior con un índice de riesgo de 0.87 (IC95%= [0.72], 1.05, p= 0.1486), lo que se traduce a una reducción de 13% en el riesgo de muerte. El índice de SG a 5 años fue de 78% para XELOX en comparación con 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia se basan en la mediana del tiempo de observación de 59 meses para la SG y de 57 meses para el SLP. La tasa de retiro del tratamiento debido a eventos adversos fue más alto en el brazo de la terapia de combinación con XELOX (21%) comparado con el brazo de la monoterapia con 5-FU/LV (9%) en la población ITT. Monoterapia con Capecitabina en Cáncer Colorrectal Metastásico: Los datos de dos estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados de Fase III, diseñados de manera idéntica (SO14695; SO14796), respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos estudios, se distribuyó aleatoriamente a 603 pacientes para recibir tratamiento con Capecitabina (1,250 mg/m2dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y administrada en ciclos de 3 semanas). Por otro lado, distribuyó aleatoriamente a 603 pacientes para recibir tratamiento con 5-FE y leucovorina (Esquema de la Clínica Mayo: 20 mg/m2de leucorovina IV seguido de 425 mg/m2de 5FU en bolo IV, los días 1 al 5, cada 28 días). Las tasas de respuestas objetivas generales en la población completamente aleatorizada (valoración del investigador) fueron de 25.7% (Capecitabina) contra 16.7% (esquema Mayo), p < 0.0002. La mediana de tiempo hacia la progresión fue de 140 días (Capecitabina) contra 144 días (esquema Mayo). La mediana de supervivencia fue de 392 días (Capecitabina) contra 391 días (esquema Mayo). Actualmente, no existen datos comparativos disponibles sobre la monoterapia de Capecitabina en el cáncer colorrectal comparada con los esquemas combinados de primera línea de elección. Terapia de combinación en el Tratamiento de Primera Línea del Cáncer Colorrectal Metastásico: Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado de Fase III (NO16966), respaldan el uso de Capecitabina en combinación con oxaliplatino o combinada con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El estudio constó de dos partes: una parte inicial de 2 brazos en la que se distribuyeron aleatoriamente a 634 pacientes en dos grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX o FOLFOX-4, y subsecuentemente, en una parte factorial subsecuente de 2 x 2 en la que se distribuyeron aleatoriamente a 1,401 pacientes en cuatro grupos de tratamiento diferentes, incluyendo XELOX más placebo, FOLFOX-4 más placebo, XELOX más bevacizumab y FOLFOX-4 más bevacizumab. En la Tabla 1 se incluyen los distintos regímenes de tratamiento.Se demostró la no inferioridad de los brazos con contenido de XELOX comparados con los brazos con contenido de FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en la población elegible de pacientes y en la población con intención de tratar (ITT) (véase Tabla 2). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de SG (véase Tabla 2). La comparación de XELOX más bevacizumab contra FOLFOX-4 más bevacizumab fue un análisis exploratorio previamente especificado. En esta comparación del subgrupo de tratamiento, XELOX más bevacizumab fue similar comparado con FOLFOX-4 más bevacizumab en términos de SLP (radio de riesgo 1.01, IC97.5%: 0.84-1.22). La mediana de seguimiento al momento de los análisis primarios en la población ITT fue de 1.5 años; los datos de los análisis que siguieron un año de seguimiento adicional, también se incluyen en la Tabla 2. Sin embargo, el análisis de la SLP durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de la SLP y de la SG: el índice de riesgo de XELOX contra FOLFOX-4 fue de 1.24 con un IC97.5% 1.07-1.44. A pesar de que los análisis de sensibilidad mostraron que las diferencias entre los esquemas de tratamiento y los tiempos para la evaluación del tumor tuvieron un impacto sobre el análisis de la SLP de los tratamientos; no se encontró una explicación completa para este resultado.En un estudio aleatorizado, controlado de fase III (CAIRO), se estudió el efecto de usar Capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg/m2durante 2 semanas cada 3 semanas combinada con irinotecán para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se distribuyeron aleatoriamente a 820 pacientes para recibir tratamiento secuencial (n=410) o tratamiento de combinación (n=410). El tratamiento secuencial consistió de Capecitabina como primera línea (1250 mg/m2dos veces al día durante 14 días), irinotecán de segunda línea (350 mg/m2el día 1) y una combinación de tercera línea de Capecitabina (1000 mg/m2dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2el día 1). El tratamiento de combinación consistió de Capecitabina de primera línea (1000 mg/m2dos veces al día durante 14 días) combinada con irinotecán (250 mg/m2el día 1) (XELIRI) y Capecitabina de segunda línea (1000 mg/m2dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m2el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron en intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea, la mediana de SLP en la población ITT fue de 5.8 meses (IC95% 5.1-6.2 meses) para la terapia de Capecitabina y de 7.8 meses (IC95% 7.0-8.3 meses, p=0.0002) para XELIRI. Sin embargo, esto se asoció con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y de neutropia durante el tratamiento de primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y Capecitabina de primera línea, respectivamente). XELIRI se ha comparado con 5-FU + irinotecán (FOLFIRI) en tres estudios aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los esquemas XELIRI incluyeron Capecitabina de 1000 mg/m2dos veces al día de los días 1 al 14 de un ciclo de tres semanas combinada con irinotecán de 250 mg/m2el día 1. En el estudio más grande (BICC-C), se distribuyeron aleatoriamente a los pacientes para recibir FOLFIRI abierto (n=144), 5-FU en bolo (mIFL) (N=145) o XELIRI (N=41) y además se dividieron de manera aleatoria para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de PFS fue de 7.6 meses para FOLFIRI, de 5.9 meses para mIFL (p=0.004) para la comparación con FOLFIRI y de 5.8 meses para XELIRI (p=0.015). La mediana de SG fue de 23.1 meses para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p=0.09) y de 18.9 meses para XELIRI (p=0.27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron una toxicidad gastrointestinal excesiva comparada con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% para XELIRI y FOLFIRI, respectivamente).En el estudio EORTC, se distribuyó a los pacientes aleatoriamente para recibir FOLFIRI (n=41) o XELIRI (n=44), con una aleatorización adicional para el tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de los tiempos de SLP y de la SG, fueron más cortos para XELIRI en comparación con FOLFIRI (SLP 5.9 contra 9.6 meses y SG 14.8 contra 19.9 meses), además de éstos se reportaron índices excesivos de diarrea en pacientes que recibieron el esquema XELIRI (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI). En el estudio que publicó Skof y cols., se distribuyeron aleatoriamente a los pacientes para recibir FOLFIRI o XELIRI. La tasa de respuesta general fue de 49% en el brazo de XELIRI y de 48% en el de FOLFIRI (p=0.76). Al final del tratamiento, 37% de los pacientes en el brazo de XELIRI y 26% de los pacientes en el brazo de FOLFIRI no presentaron evidencia de la enfermedad (p=0.56). La toxicidad fue similar entre los tratamientos, a excepción de la neutropenia reportada de manera más común en pacientes tratados con FOLFIRI. Montagnani y cols. utilizaron los resultados de los tres estudios arriba mencionados para proporcionar un análisis general de los estudios aleatorizados mediante la comparación de los esquemas de tratamiento FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Se asoció una reducción significativa en el riesgo de progresión con FOLFIRI (HR, 0.76; IC95%, 0.62-0.95; P < 0.01); un resultado que se debió parcialmente a la baja tolerancia a los esquemas XELIRI utilizados. Los datos de un estudio clínico aleatorizado (Souglakos y cols., 2012) que comparaban FOLFIRI + bevacizumab con XELIRI + bevacizumab no mostraron diferencias significativas en la SLP o en la SG entre los tratamientos. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para recibir FOLFIRI más bevacizumab (Brazo-A, n=167) o XELIRI más bevacizumab (Brazo-B, n=166). Para el Brazo B, el esquema XELIRI utilizó Capecitabina de 1000 mg/m2dos veces al día durante 14 días + irinotecán de 250 mg/m2el día 1. La mediana de SLP fue de 10.0 y 8.9 meses; p=0.64, SG fue 25.7 y 27.5 meses; p=0.55 y con tasas de respuesta 45.5 y 39.8%; p=0.32 para FOLFIRI-Bev y XELIRI-Bev, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI + bevacizumab reportaron una incidencia significativamente más alta de diarrea, neutropenia febril y reacciones cutáneas mano-pie en comparación con los pacientes tratados con FOLFIRI + bevacizumab con retrasos de tratamiento significativamente incrementados, reducciones de dosis y suspensiones del tratamiento. Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase II (AIO KRK 0604) respaldan el uso de Capecitabina en una dosis inicial de 800 mg/m2durante 2 semanas cada 3 semanas combinada con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se distribuyeron aleatoriamente a 120 pacientes en un esquema XELIRI modificado con Capecitabina de 800 mg/m2dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2como una infusión de 30 minutos el día uno cada 3 semanas) y bevacizumab (7.5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas); se distribuyeron aleatoriamente 127 pacientes para un tratamiento con Capecitabina (1000 mg/m2dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2como una infusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7.5 mg/kg como una infusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas). Después de una duración promedio del seguimiento para la población del estudio de 26.2 meses, las respuestas del tratamiento fueron como se muestran a continuación:Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase III (NO16967) respaldan el uso de Capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea de cáncer colorrectal. En este estudio, se estudiaron a 627 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron tratamiento previo con irinotecán combinado con un esquema de fluoropirimidina como terapia de primera línea, que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Se demostró que XELOX no fue inferior a FOLFOX-4 en términos de SLP en la población por protocolo (PP) y en la población con intención de tratar (ITT) (véase Tabla 4). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de SG. La mediana de seguimiento durante el análisis primario en la población ITT fue de 2.1 años; los datos de los análisis después de un seguimiento adicional de 6 meses también se incluyen en la tabla 4.Cáncer Gástrico Avanzado: Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase III en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este estudio, se distribuyeron aleatoriamente a 160 pacientes para el tratamiento con Capecitabina (1000 mg/m2dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2como una infusión de 2 horas cada 3 semanas). En total, se distribuyeron aleatoriamente a 156 pacientes para el tratamiento con 5-FU (800 mg/m2por día, infusión continua de los días 1 al 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2como una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino fue no inferior a 5-FU combinado con cisplatino en términos de SLP en el análisis por protocolo (radio de riesgo 0.81; IC95%0.63-1.04). La mediana de SLP fue de 5.6 meses (Capecitabina + cisplatino) contra 5.0 meses (5-FU + cisplatino). El radio de riesgo para la duración de la SG fue similar al radio de riesgo para la SLP (radio de riesgo de 0.85, IC95%0.64-1.13). La mediana de duración de sobrevida fue de 10.5 meses (Capecitabina + cisplatino) contra 9.3 meses (5-FU + cisplatino). Los datos de un estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase III que comparó a Capecitabina con 5-FU en contra de oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado respaldan el uso de Capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este estudio, se distribuyeron aleatoriamente a 1,002 pacientes en un diseño factorial de 2 x 2 para uno de los siguientes 4 brazos: ECF: epirubicina (50 mg/m2como bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2en infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2al día, mediante infusión continua a través de línea central).ECX: epirubicina (50 mg/m2como bolo en el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2en infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y Capecitabina (625 mg/m2de manera continua dos veces al día).EOF: epirubicina (50 mg/m2como bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2como infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2diariamente mediante infusión continua a través de línea central).EOX: epirubicina (50 mg/m2como bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2como infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y Capecitabina (625 mg/m2de manera continua dos veces al día).Los análisis primarios de eficacia en la población PP, demostraron la no inferioridad en la SG para Capecitabina contra esquemas a base de 5-FU (radio de riesgo 0.86, IC95%0.8-0.99) y para oxaliplatino contra esquemas a base de cisplatino (radio de riesgo 0.92, IC95% 0.80-1.1). La mediana de SG fue de 10.9 meses en los esquemas a base de Capecitabina y de 9.6 meses en los esquemas a base de 5-FU. La mediana de SG fue de 10.0 meses en los esquemas a base de cisplatino y de 10.4 meses en los esquemas a base de oxaliplatino. Capecitabina también se ha utilizado en terapia combinada con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con monoterapia con Capecitabina indican que ésta tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado. Cáncer Gastrointestinal de Colon y Colorrectal:Un metaanálisis de seis estudios clínicos (estudios SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032), respalda el uso de Capecitabina como reemplazo del 5-FU en el tratamiento como monoterapia o terapia combinada en pacientes con cáncer gastrointestinal. El análisis acumulado incluye a 3,097 pacientes tratados con esquemas con Capecitabina y a 3,074 pacientes tratados con esquemas con 5-FU. La mediana del tiempo de SG fue de 703 días (IC95%: 671; 745) en pacientes tratados con esquemas con Capecitabina y 683 días (IC95%: 646, 715) en pacientes tratados con esquemas con contenido de 5-FU. El radio de riesgo para la SG fue de 0.94 (IC95%: 0.89, 1.00, p=0.0489), lo que indica que los esquemas con Capecitabina son superiores a los esquemas con 5-FU. Cáncer de Mama: Terapia de combinación con Capecitabina y docetaxel en el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado:Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase III respaldan el uso de Capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado después de la falla de la quimioterapia citotóxica, incluyendo una antraciclina. En este estudio, se distribuyeron en forma aleatoria a 255 pacientes para el tratamiento con Capecitabina (1250 mg/m2dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana y docetaxel de 75 mg/m2como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). También se distribuyeron en forma aleatoria a otros 256 pacientes para recibir tratamiento con docetaxel en monoterapia (100 mg/m2como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). Los resultados demostraron que la SG fue mayor en el brazo de la terapia de combinación con Capecitabina + docetaxel (p=0.0126). La mediana de la sobrevida fue de 442 días (Capecitabina + docetaxel) contra 352 días (docetaxel solo). Las tasas generales de respuesta objetiva en la población completamente aleatorizada (valoración del investigador) fueron de 41.6% (Capecitabina + docetaxel) contra 29.7% (docetaxel solo), p=0.0058. El tiempo para la progresión de la enfermedad fue mayor en el brazo de la terapia de combinación con Capecitabina + docetaxel (p < 0.0001). La mediana del tiempo de progresión fue de 186 días (Capecitabina + docetaxel) contra 128 días (docetaxel solo). Monoterapia con Capecitabina después del fracaso con taxanos y de la quimioterapia con contenido de antraciclinas y para quienes no se indica terapia con antraciclina: Los datos de dos estudios clínicos multicéntricos, de fase II respaldan el uso de la monoterapia con Capecitabina para el tratamiento de pacientes después del fracaso con taxanos y de un esquema de quimioterapia con contenido de antraciclinas o para quienes no se indica terapia con antraciclina. En estos estudios, se trató a un total de 236 pacientes con Capecitabina (1250 mg/m2dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de descanso de 1 semana). Las tasas de respuesta objetiva generales (valoración del investigador) fueron de 20% (primer estudio) y de 25% (segundo estudio). La mediana de tiempo hacia la progresión fue de 93 y de 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y de 373 días.Todas las indicaciones: Un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con monoterapia con Capecitabina o Capecitabina en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia en indicaciones múltiples (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que los pacientes con Capecitabina que desarrollaron síndrome de pie-mano (HFS) tuvieron una SG más larga comparada con los pacientes que no desarrollaron HFS: la mediana de SG fue de 1100 días (IC95%: 1007, 1200) contra 691 días (IC95%: 638, 754) con un índice de riesgo de 0.61 (IC95%: 0.56, 0.66). Población Pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos rescindió la obligación de llevar a cabo estudios con productos farmacéuticos de referencia con contenido de Capecitabina en todos los subconjuntos de población pediátrica con adenocarcinoma de colon y recto, adenocarcinoma gástrico y cáncer de mama (véase Dosis y Vía de administración para la información sobre el uso pediátrico).

Contraindicaciones: Capecitabina está contraindicada en: Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad a Capecitabina o a cualquiera de los excipientes o a fluorouracilo. En pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Durante el embarazo y la lactancia.En pacientes con leucopenia, neutropenia y trombocitopenia grave. En pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min).Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina.Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, no se debe utilizar ese medicamento.

Precauciones generales: Las toxicidades limitantes de la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmoplantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren que se suspenda por completo la terapia, aunque podría ser necesario que las dosis sean detenidas o bien reducidas. Diarrea: A los pacientes con diarrea grave se les debe vigilar cuidadosamente y dar líquidos y reemplazo de electrolitos si se deshidratan. Se puede utilizar el tratamiento antidiarreico estándar (por ejemplo, loperamida). NCIC CTC define la diarrea de grado 2 como un incremento de 4 a 6 evacuaciones/día o evacuaciones nocturnas, la diarrea de grado 3 como un incremento de 7 a 9 evacuaciones/día o incontinencia y mala absorción. La diarrea de grado 4 es un incremento de ≥ 10 evacuaciones/día o diarrea sumamente hemorrágica o la necesidad de apoyo parenteral. Se debe reducir la dosis cuando sea necesario (véase Dosis y Vía de administración). Deshidratación: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el principio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómito o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con una función renal preexistente comprometida o cuando se suministra Capecitabina de manera concomitante con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda derivada de la deshidratación podría ser potencialmente fatal. Si ocurre deshidratación de grado 2 (o mayor), se debe interrumpir de inmediato el tratamiento con Capecitabina y corregir la deshidratación. No se debe volver a iniciar el tratamiento hasta que el paciente se rehidrate y que se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones aplicadas de la dosis, se deben realizar de acuerdo con el evento adverso desencadenante, cuando sea necesario (véase Dosis y Vía de administración). Síndrome Mano-Pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie o eritrodisestesia palmoplantar o eritema acral inducido por quimioterapia): El síndrome mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón sin dolor o eritema en las manos y/o pies y/o malestar que no interrumpe las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de grado 2 es un eritema doloroso e hinchazón de las manos y/o pies y/o malestar que afectan las actividades en la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de grado 3 es descamación húmeda, ulceración, formación de ampollas y dolor severo de las manos y/o pies y/o malestar severo que causa que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades en su vida diaria. Si ocurre el síndrome mano-pie de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de Capecitabina hasta que el evento se resuelva o disminuya su intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, se deben disminuir las dosis subsecuentes de Capecitabina. Cuando se utiliza Capecitabina y cisplatino combinados, no se aconseja el uso de vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento sintomático o profiláctico secundario del síndrome mano-pie debido a los reportes publicados de que podría reducir la eficacia de cisplatino. Existe alguna evidencia de que dexpantenol es efectivo para la profilaxis del síndrome mano-pie en pacientes tratados con Capecitabina. Cardiotoxicidad: La cardiotoxicidad se ha asociado con la terapia con fluoropirimida, incluyendo el infarto del miocardio, angina, disritmias, choque cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluyendo casos muy raros de prolongación del QT). Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria. Se han reportado arritmias cardiacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular helicoidal y bradicardia), angina de pecho, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatía en pacientes que reciben Capecitabina. Se debe tener cuidado en pacientes con un historial de enfermedad cardiaca significativa, arritmias y angina de pecho (véase Reacciones secundarias y adversas). Hipo o Hipercalcemia: Se ha reportado hipo o hipercalcemia durante el tratamiento con Capecitabina. Se debe tener cuidado en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistente (véase Reacciones secundarias y adversas). Enfermedad del sistema nervioso periférico o central: Se debe tener cuidado en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis o neuropatía cerebral (véase Reacciones secundarias y adversas). Diabetes mellitus o trastornos electrolíticos: Se debe tener cuidado en pacientes con diabetes mellitus o trastornos electrolíticos ya que pueden empeorar durante el tratamiento con Capecitabina. Anticoagulación por Cumarina: En un estudio de interacción farmacológica con administración de dosis única de warfarina, existió un incremento significativo en el ABC media (+57%) de S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, que probablemente se deba a la inhibición del sistema isoenzimático del citocromo P450 2C9 mediada por Capecitabina. Los pacientes que reciben de manera concomitante Capecitabina y terapia anticoagulante oral cumarínica, deben vigilar cuidadosamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis de anticoagulante en forma consecuente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Insuficiencia hepática: A falta de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe vigilar cuidadosamente el uso de Capecitabina en pacientes con disfunción hepática leve a moderada, sin importar la presencia o ausencia de metástasis del hígado. Sedebe interrumpir la administración de Capecitabina si aumenta la concentración sérica de bilirrubina en relación con el tratamiento de >3.0 veces el límite superior normal (ULN) o aumentos relacionados al tratamiento de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) >2.5 veces el ULN. El tratamiento con monoterapia de Capecitabina se puede continuar cuando la bilirrubina disminuye a ≤ 3.0 veces el ULN o las aminotransferasas disminuyen a ≤ 2.5 veces el ULN. Insuficiencia renal: La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30-50 mL/min) aumenta en comparación con lo observado en la población general (véase Dosis y Vía de administración y Contraindicaciones). Deficiencia de DPD: En forma rara, la toxicidad grave e inesperada (por ejemplo, estomatitis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad), asociada con el tratamiento con 5-FU se ha atribuido a la deficiencia de actividad de DPD. Los pacientes con baja o sin actividad DPD (enzima implicada en la degradación del fluorouracilo), tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales provocadas por el fluorouracilo. A pesar de que la deficiencia de DPD no puede ser definida con precisión, se sabe que los pacientes con determinadas mutaciones homocigotas o determinadas mutaciones heterocigotas compuestas en el locusdel gen DPYD que pueden provocar una ausencia total o casi total de la actividad enzimática de DPD (determinada en ensayos de laboratorio), tienen el mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal y no deben tratarse con capecitabina (véase Contraindicaciones). Ninguna dosis ha demostrado ser segura en pacientes con ausencia total de actividad DPD. Por lo tanto no se puede excluir una correlación entre la concentración disminuida de DPD y los efectos tóxicos potencialmente fatales incrementados de 5-FU. Los pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en el gen DPYD) y en donde se considere que los beneficios de capecitabina superan los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen de quimioterapia alternativo sin fluoropirimidinas), deben tratarse con extrema precaución y monitorearse frecuentemente, con ajuste de dosis acorde a la toxicidad. No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de DPD medida por una prueba específica. Los pacientes con deficiencia conocida de DPD no se deben ser tratados con Capecitabina (véase Contraindicaciones). En pacientes con deficiencia no reconocida de DPD tratados con Capecitabina, pueden ocurrir reacciones de toxicidad que ponen en riesgo la vida y que se manifiestan como una sobredosis aguda (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Si se presenta una toxicidad aguda de grado 2-4, se debe descontinuar el tratamiento de manera inmediata hasta que se resuelva la toxicidad observada. Se debe considerar la interrupción permanente con base en la valoración clínica de inicio, duración y gravedad de las toxicidades observadas. Complicaciones oftalmológicas: Se debe vigilar en forma cuidadosa, a los pacientes para identificar complicaciones oftalmológicas como la queratitis o trastornos de la córnea, especialmente si se tiene un historial previo de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares se debe iniciar de manera clínicamente apropiada.Reacciones cutáneas graves: Capecitabina puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica. Capecitabina se debe descontinuar permanentemente en pacientes que experimenten una reacción cutánea grave durante el tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:Capecitabina tiene una influencia menor o moderada sobre la capacidad de operar y utilizar máquinas. Capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Mujeres en edad reproductiva/anticoncepción en hombre yen mujeres:A las mujeres en edad reproductiva se les debe aconsejar evitar embarazarse mientras reciben tratamiento con Capecitabina. Si la paciente se embaraza mientras recibe Capecitabina, se debe explicar el riesgo potencial para el feto. Se debe utilizar un método efectivo de anticoncepción durante el tratamiento. Embarazo: No existen estudios en mujeres embarazadas que utilicen Capecitabina; a pesar de eso, se debe asumir que Capecitabina podría causar daño en el feto si se administrara en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de Capecitabina causó embrioletalidad y teratogenicidad. Estos hallazgos son efectos esperados de los derivados de fluoropirimidina. Capecitabina se contraindica durante el embarazo. Lactancia: No se sabe si Capecitabina se excreta en la leche humana. En ratones lactantes, se encontraron cantidades considerables de Capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe descontinuar la lactancia mientras se recibe tratamiento con Capecitabina. Fertilidad: No existen datos acerca de Capecitabina y del impacto sobre la fertilidad. Los estudios cruciales de Capecitabina incluyeron mujeres en edad reproductiva y hombres sólo si aceptaban utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante la duración del estudio y por un periodo razonable a partir de ese momento.Se observaron efectos sobre la fertilidad en los estudios en animales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutágenesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Reacciones secundarias y adversas: Reporte de las posibles reacciones adversas: Es importante reportar las posibles reacciones adversas después de la autorización del producto. Esto permite continuar monitoreando el riesgo/beneficio del producto. A los profesionales del cuidado de la salud se les pide reportar cualquier posible reacción adversa.Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad general de Capecitabina se basa en los datos de 3,000 pacientes tratados con Capecitabina como monoterapia o con Capecitabina en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia en indicaciones múltiples. Los perfiles de seguridad de la monoterapia adyuvante de Capecitabina para las poblaciones de cáncer de mama metastásico, cáncer de colon metastásico y cáncer de colon son comparables. Véase farmacocinética y farmacodinamia para más detalles de los estudios, incluyendo el diseño de los estudios y los principales resultados de eficacia.Las reacciones adversas al fármaco (ADR, por sus siglas en inglés) relacionadas con el tratamiento que se reportan de manera más común y/o clínicamente relevantes fueron los trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, disfunción renal incrementada en los que tienen función renal comprometida preexistente y trombosis/embolia.Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las ADR que el investigador consideró que pudieran ser posibles, probables o estar remotamente relacionadas con la administración de Capecitabina se listan en la tabla 5 (para Capecitabina administrada como una monoterapia) y, en la tabla 6, para Capecitabina administrada en combinación con esquemas diferentes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las ADR por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10) y poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy rara ( < 1/10,000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las ADR se presentan en orden de gravedad decreciente. Monoterapia con Capecitabina: En la tabla 5 se listan las ADR asociadas con el uso de la monoterapia con Capecitabina basada en el análisis acumulado de los datos de seguridad de los tres principales estudios que incluyen a casi 1,900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las ADR se añaden al grupo de frecuencia apropiado de acuerdo con la incidencia general del análisis acumulado.Capecitabina en terapia de combinación: La tabla 6 lista las ADR asociadas con el uso de Capecitabina en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de 3,000 pacientes. Las ADR se añaden al grupo de frecuencia adecuado (Muy Comunes o Comunes) de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los estudios clínicos principales y sólo se añaden cuando se observaron en adición de aquellos observados con la monoterapia con Capecitabina u observados con una mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con Capecitabina (véase Tabla 5). Las ADR no comunes que se reportaron para Capecitabina en terapia de combinación son consistentes con las ADR que se reportaron para la monoterapia con Capecitabina o los que se reportaron para la monoterapia de combinación con producto farmacéutico (en la literatura y/o el resumen respectivo de las características del producto). Algunas de las ADR son reacciones que se observan de manera común con la combinación del producto farmacéutico (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión observada con bevacizumab); a pesar de eso, no se puede excluir una exacerbación mediante la terapia con Capecitabina.Experiencia posterior a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas serias adicionales se identificaron durante la exposició n posterior a la comercialización:Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:Síndrome Mano-Pie (HFS) (véase Precauciones generales): Para la dosis de Capecitabina de 1,250 mg/m2dos veces al día los días 1 al 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia del 53% al 60% de HFS de todos los grados en los estudios de monoterapia con Capecitabina (que comprenden a los estudios en terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento de cáncer colorrectal metastásico y tratamiento de cáncer de mama), y se observó una frecuencia de 63% con la combinación Capecitabina/docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Para la dosis de Capecitabina de 1000 mg/m2dos veces al día los días 1 al 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia de 22% a 30% de HFS de todos los grados en la terapia de combinación con este fármaco. Un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con monoterapia con Capecitabina o Capecitabina en combinación con esquemas de quimioterapia diferentes en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que el HFS (todos los grados) ocurrió en 2,066 pacientes (43%), después de una mediana de tiempo de 239 días [IC95%201, 288] después de iniciar el tratamiento con Capecitabina. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar HFS: aumento de la dosis inicial de Capecitabina (gramo), disminución de la dosis acumulativa de Capecitabina (0.1*kg), aumento de la intensidad de la dosis relativa durante las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), mayor edad (por incrementos de 10 años), género femenino y buen estado de desempeño ECOG en el valor basal (0 contra ≥ 1). Diarrea (véase Precauciones generales): Capecitabina puede inducir la ocurrencia de diarrea, la cual se observó en hasta 50% de los pacientes. Los resultados del meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con Capecitabina mostró que en todos los estudios combinados las siguientes covariables estuvieron asociadas de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar diarrea: aumento de la dosis inicial de Capecitabina (gramo), aumento de la duración del tratamiento en estudio (semanas), mayor edad (por incrementos de 10 años) y género femenino. Las siguientes covariables estuvieron asociadas de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar diarrea: disminución de la dosis acumulativa de Capecitabina (0.1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa durante las primeras seis semanas. Cardiotoxicidad (véase Precauciones generales):Además de las ADR descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes ADR con una incidencia de menos de 10% se asoció con el uso de la monoterapia con Capecitabina basada en un análisis acumulado de los datos clínicos de seguridad de 7 estudios clínicos que incluían a 939 pacientes (2 estudios clínicos de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y en cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita y extrasístoles ventriculares. Encefalopatía: Además de las ADR descritas en las tablas 5 y 6, y con base en los análisis acumulados arriba mencionados de los datos clínicos de seguridad de 7 estudios clínicos, la encefalopatía también se asoció con el uso de la monoterapia con Capecitabina con una incidencia de menos de 0.1%. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (véase Dosis y Vía de administración): Un análisis de los datos de seguridad en pacientes ≥ 60 años de edad tratados con monoterapia con Capecitabina y un análisis de los pacientes tratados con una terapia de combinación de Capecitabina más docetaxel mostraron un incremento en la incidencia de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 y 4 y de las reacciones adversas serias relacionadas con el tratamiento comparados con los pacientes < 60 años de edad. Los pacientes ≥ 60 años de edad tratados con Capecitabina más docetaxel también se retiraron mucho antes del tratamiento debido a las reacciones adversas comparados con los pacientes < 60 años de edad.Los resultados de un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con Capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados la edad creciente (por incrementos de 10 años) estuvo asociada de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar HFS y diarrea y con un riesgo disminuido de desarrollar neutropenia.Género: Los resultados de un meta-análisis de 14 estudios clínicos con datos de 4,700 pacientes tratados con Capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados el género femenino estuvo asociado de una manera estadísticamente significativa con un riesgo incrementado de desarrollar HFS y diarrea y con un riesgo disminuido de desarrollar neutropenia. Pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y Vía de administración,Precauciones generales y Farmacocinética):Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con monoterapia con Capecitabina (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal desde el valor basal mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 y 4 comparado con los pacientes con una función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268 contra41% con insuficiencia renal leve n=257 y 54% y moderada n=59) (véase Farmacocinética). Los pacientes con función renal moderadamente dañada muestran una mayor tasa de reducción de dosis (44%) contra33% y 32% observada en pacientes sin o con insuficiencia renal leve y un incremento en los retiros tempranos del tratamiento (21% de retiros durante los primeros dos ciclos) contra 5% y 8% en pacientes sin o con insuficiencia renal leve, respectivamente.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.Interacción con otros productos farmacéuticos: Sustratos del Citocromo P450 2C9:Además de la warfarina, no se ha llevado a cabo ningún otro estudio formal de interacción medicamentosa entre Capecitabina y otros sustratos del CYPSC9. Se debe tener cuidado cuando se coadministra Capecitabina con sustratos de 2C9 (por ejemplo, fenitoína). También véase la interacción con anticoagulantes derivados de la cumarina y Precauciones generales. Anticoagulantes derivados de la Cumarina:Se han reportado parámetros alterados de coagulación y/o sangrado en pacientes que toman de manera concomitante Capecitabina con anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina y el fenprocumón. Estas reacciones ocurrieron varios días y hasta varios meses después de iniciar la terapia con Capecitabina y, en algunos casos, un mes después de suspender Capecitabina. En un estudio clínico de interacción farmacocinética, después de una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con Capecitabina incrementó el ABC de la S-warfarina un 57% con un 91% de incremento en el valor INR. Ya que el metabolismo de la R-warfarina no se vio afectado, estos resultados indican que Capecitabina regula la isoenzima 2C9, pero no tiene ningún efecto sobre las isoenzimas 1A2 y 3A4. Los pacientes que toman anticoagulantes derivados de la cumarina de manera concomitante con Capecitabina deben ser vigilados en forma regular para identificar alteraciones en sus parámetros de coagulación (PT o INR) y ajustar adecuadamente la dosis de anticoagulante.Fenitoína:Se ha reportado aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína que dan como resultado síntomas de intoxicación de fenitoína en casos únicos durante el uso concomitante de Capecitabina con fenitoína. Los pacientes que toman fenitoína de manera concomitante con Capecitabina deben vigilarse de manera regular para identificar aumentos en las concentraciones plasmáticas de fenitoína.Ácido Folínico/Ácido fólico:Un estudio de combinación con Capecitabina y ácido folínico indicó que este último no tiene ningún efecto mayor sobre la farmacocinética de Capecitabina y sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tiene un efecto sobre la farmacodinamia de Capecitabina ya que su toxicidad puede ser aumentada por el ácido folínico, por lo que la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés), de Capecitabina sola mediante la utilización de un esquema intermitente es de 3000 mg/m2por día, mientras que sólo es de 2000 mg/m2por día cuando Capecitabina se combina con ácido folínico (30 mg vía oral dos veces al día). El aumento de su toxicidad podría ser relevante cuando se cambie de un esquema de tratamiento combinado 5-FU/LV hacia un esquema de monoterapia con Capecitabina. Esto también podría ser relevante con el suplemento de ácido fólico para la deficiencia de folato debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.Sorivudina y Análogos:Se ha descrito una interacción medicamentosa clínicamente significativa entre sorivudina y 5-FU, resultado de la inhibición de dihidropirimidina deshidrogenasa mediada por la sorivudina. Esta interacción, que da lugar a una mayor toxicidad de fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, no se debe administrar Capecitabina de manera concomitante con sorivudina o con sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina (véase Contraindicaciones) Debe haber al menos un peri-odo de espera de 4 semanas entre el final del tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados como brivudina y el inicio de la terapia con Capecitabina. Antiácido:Se investigó el efecto de los antiácidos con hidróxidos de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de Capecitabina. Hubo un pequeño incremento en las concentraciones plasmáticas de Capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR) y por el contrario, no hubo ningún efecto sobre otros 3 metabolitos mayores (5'-DFUR, E-FU y FBAL). Alopurinol:Se han observado interacciones con alopurinol para 5-FU, con una posible eficacia disminuida de 5-FU. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol con Capecitabina.Interferón alfa:La MTD de Capecitabina fue 2000 mg/m2por día cuando se combinó con interferón alfa-2a (3 MUI/m2por día), comparado con 3000 mg/m2por día cuando Capecitabina fue utilizada en monoterapia.Radioterapia:La MTD de Capecitabina sola mediante la utilización del esquema intermitente es de 3000 mg/m2por día, mientras que combinada con radioterapia para el cáncer rectal, la MTD de Capecitabina es de 2000 mg/m2por día mediante la utilización de un programa continuo o la administración diaria de lunes a viernes de radioterapia durante un curso de 6 semanas.Oxaliplatino:No hubo diferencias clínicamente significativas en la exposición a Capecitabina o a sus metabolitos, platino libre o platino total cuando se administró Capecitabina combinada con oxaliplatino o combinada con oxaliplatino y bevacizumab.Bevacizumab:No hubo un efecto clínicamente significativo de bevacizumab en los parámetros farmacocinéticos de Capecitabina o sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.Interacción con los Alimentos:En todos los estudios clínicos, se instruyó a los pacientes en la administración de Capecitabina 30 minutos después de los alimentos. Ya que los datos actuales de seguridad y eficacia se basan en la administración con alimentos, se recomienda que Capecitabina se administre con alimentos. La administración con alimentos disminuye el índice de absorción de Capecitabina (véase Farmacocinética).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han reportado alteraciones en las pruebas de la función hepática (ver Reacciones secundarias y adversas).

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En los estudios de toxicidad de dosis repetida, la administración oral diaria de Capecitabina en monos cynomolgus y ratones produjo efectos tóxicos en el sistema gastrointestinal, linfoide y hematopoyético, típico para las fluoropirimidinas. Estas toxicidades fueron reversibles. Se observó toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos, con Capecitabina. Capecitabina estuvo desprovista de toxicidades hepáticas y del SNC. La toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación del intervalo PR y QT) fue detectable en monos cynomolgus después de la administración intravenosa (100 mg/kg), pero no después de la administración oral definida (1379 mg/m2/día). Un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones no produjo evidencia de carcinogenicidad mediante Capecitabina. Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó deficiencia de fertilidad en los ratones hembra que reciben Capecitabina; a pesar de eso, este efecto fue reversible después de un periodo libre de fármaco. Además, durante un estudio de 13 semanas, se observaron cambios atróficos y degenerativos en los órganos reproductivos de ratones macho; a pesar de esto, los efectos fueron reversibles después del periodo libre de fármacos (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).En los estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad en ratones, se observaron incrementos en la resorción fetal y en la teratogenicidad. En monos, se observaron abortos y embrioletalidad asociados a dosis elevadas, pero no hubo evidencia de teratogenicidad. Capecitabina no fue mutagénica in vitropara las bacterias (prueba de Ames) o las células mamarias (ensayo de mutación génica V79/HPRT en hámster chino). Sin embargo, al igual que con otros análogos de nucleósidos (es decir, 5-FU), Capecitabina fue clastogénica en linfocitos humanos (in vitro) y ocurrió una tendencia positiva en las pruebas de micronúcleos de médula ósea en ratones (in vivo).

Dosis y vía de administración: Capecitabina sólo debe ser prescrito por un médico calificado con experiencia en la utilización de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso durante el primer ciclo del tratamiento para todos los pacientes. El tratamiento se debe descontinuar si se observa una enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. En las tablas 8 y 9 se proporcionan los cálculos de la dosis reducida y estándar de acuerdo con el área de la superficie corporal para las dosis iniciales de Capecitabina de 1250 mg/m2y 1000 mg/m2, respectivamente. Dosis: Dosis recomendada (véase Farmacodinamia): Monoterapia: Cáncer de mama, colorrectal y de colon: Administrada en monoterapia, la dosis inicial recomendada para Capecitabina para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado, es de 1,250 mg/m2administrado dos veces al día (mañana y tarde; equivalente a 2500 mg/m2de la dosis diaria total), durante 14 días seguido de un periodo de descanso de 7 días. El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon de etapa III se recomienda por un tiempo total de 6 meses. Terapia de Combinación:Cáncer gástrico, colorrectal y de colon: En un tratamiento de combinación, la dosis inicial recomendada de Capecitabina se debe reducir a 800-1000 mg/m2cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguida de un periodo de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2dos veces al día cuando se administra de manera continua (véase Farmacodinamia). Combinada con irinotecan, la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m2cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguida de un periodo de descanso de 7 días combinada con irinotecán de 200 mg/m2durante el día 1. La inclusión de bevacizumab en un esquema de combinación no tiene ningún efecto sobre la dosis inicial de Capecitabina. La medicación previa para mantener una hidratación y antiemesis adecuada de acuerdo al resumen de las características del producto de cisplatino, se debe iniciar antes de la administración de cisplatino para pacientes que reciben la combinación de Capecitabina con cisplatino. La medicación previa con antieméticos de acuerdo al resumen de las características del producto de oxaliplatino se recomienda en pacientes que reciben la combinación de Capecitabina más oxaliplatino. El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon de etapa III se recomienda por un periodo de tiempo de 6 meses. Cáncer de Mama:En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama metastásico es de 1,250 mg/m2dos veces al día durante 14 días seguida de un periodo de descanso de 7 días, combinada con docetaxel a 75 mg/m2como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. La medicación previa con un corticosteroide oral como la dexametasona de acuerdo con el res

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