DIANE

Denominación genérica: Ciproterona. Etinilestradiol.

Forma farmacéutica y formulación: Grageas. Cada gragea contiene: acetato de ciproterona 2.000 mg. Etinilestradiol 0,035 mg. Excipiente c.b.p. 1 gragea.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de las enfermedades andrógeno-dependientes en mujeres tales como acné, especialmente las pronunciadas y aquellas que van acompañadas de seborrea o de inflamación o formación de nódulos (acné papulopostuloso, acné noduloquístico), alopecia androgenética y formas leves de hirsutismo. Síndrome de ovario poliquístico.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: la unidad pilo-sebácea, que consiste de la glándula sebácea y su folículo piloso, es un componente de la piel sensible a los andrógenos. El acné, la seborrea, el hirsutismo y la alopecia androgenética representan entidades clínicas que resultan de alteraciones en este órgano diana, las cuales pueden ser resultado de una sensibilidad aumentada o de niveles plasmáticos elevados de los andrógenos. Los dos componentes de DIANE afectan favorablemente el estado hiperandrogénico: el acetato de ciproterona es un antagonista competitivo del receptor androgénico, tiene efectos inhibitorios sobre la síntesis de andrógenos en las células diana y ocasiona una disminución de las concentraciones sanguíneas de los andrógenos a través de un efecto antigonadotrópico. Este efecto antigonadotrópico es amplificado por el etinilestradiol, el cual también aumenta la síntesis de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en el plasma. De esta manera reduce los niveles circulantes de andrógenos libres y biológicamente disponibles. El tratamiento con DIANE conduce normalmente después de 3 a 4 meses de tratamiento a la curación de las eflorescencias existentes del acné. El exceso de grasa en el pelo y en la piel suelen desaparecer antes generalmente. Igualmente disminuye la pérdida del pelo que suele acompañar frecuentemente a la seborrea. En mujeres que presentan formas leves de hirsutismo y, en particular, ligero aumento de vello facial, los resultados, no obstante, solo se aprecian hasta después de varios meses de tratamiento. El efecto anticonceptivo de DIANE se basa en la interacción de diversos factores, el más importante de los cuales es la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical. Además de la protección contra el embarazo, los compuestos combinados de estrógenos y progestágenos tienen - además de las propiedades adversas (ver las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas) propiedades positivas: El ciclo se torna más regular, la menstruación suele ser menos dolorosa y la hemorragia menos intensa. Esto último puede reducir la incidencia de déficit de hierro. En el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico, DIANE alivia los signos de androgenización, normaliza los parámetros endocrinos, reduce la formación de quistes y el volumen ovárico y ayuda a restablecer una menstruación regular. Propiedades farmacocinéticas: Acetato de ciproterona: absorción: administrado por vía oral, el acetato de ciproterona se absorbe rápida y completamente. Con una sola administración se alcanzan concentraciones máximas del fármaco en suero de 15 ng/ml al cabo de 1.6 horas aproximadamente. La biodisponibilidad es de aproximadamente 88%.Distribución: el acetato de ciproterona se encuentra casi exclusivamente unido a la albúmina sérica. Sólo del 3,5% al 4,0% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión del acetato de ciproterona a las proteínas del suero. El volumen de distribución aparente del acetato de ciproterona es de aproximadamente 986±437 l. Metabolismo: el acetato de ciproterona se metaboliza casi completamente. El principal metabolito identificado en plasma fue el 15-OH-CPA, que se forma por la vía de la enzima CYP3A4 del citocromo P-450. La tasa de depuración del suero es de 3.6 ml/min/kg aproximadamente. Eliminación: los niveles séricos de acetato de ciproterona disminuyen en dos fases, que se caracterizan por vidas medias de aproximadamente 0,8 h y aproximadamente 2,3-3,3 días. El acetato de ciproterona se excreta parcialmente en forma inalterada.Los metabolitos se eliminan por orina y bilis en una proporción de aproximadamente 1:2. La vida media de excreción de los metabolitos es aproximadamente de 1,8 días. Condiciones en estado de equilibrio: la farmacocinética del acetato de ciproterona no resulta influida por la concentración de SHBG. Después de su administración diaria, las concentraciones séricas del fármaco aumentan aproximadamente 2,5 veces, alcanzando las condiciones del estado de equilibrio durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento. Etinilestradiol: Absorción: el etinilestradiol se absorbe rápida y completamente tras su administración oral. Se alcanzan concentraciones séricas máximas de aproximadamente 71 pg/ml en 1,6 horas. Durante la absorción y el primer paso hepático, el etinilestradiol se metaboliza extensamente, lo que resulta en una biodisponibilidad oral media del 45% con una variación interindividual importante de aproximadamente 20-65%. Distribución: el etinilestradiol se une en gran medida pero de forma inespecífica a la albúmina sérica (aproximadamente el 98%) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. El volumen de distribución aparente calculado del etinilestradiol es de 2,8-8,6 l/kg.Metabolismo: el etinilestradiol es sometido a conjugación presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. El etinilestradiol es metabolizado principalmente mediante hidroxilación aromática, pero con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y conjugados con glucurónidos y sulfato. Se ha reportado una tasa de depuración que oscila entre 2.3 y 7 ml/min/kg. Eliminación: las concentraciones séricas de etinilestradiol disminuyen en dos fases de eliminación caracterizadas por vidas medias de aproximadamente 1 hora y 10-20 horas, respectivamente. El etinilestradiol no se elimina en forma intacta; la proporción de eliminación urinaria: biliar de los metabolitos del etinilestradiol es de 4:6. La vida media de excreción de los metabolitos es de 1 día aproximadamente. Condiciones en estado de equilibrio: las condiciones correspondientes al estado de equilibrio se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento, cuando las concentraciones séricas del fármaco son mayores en un 60%, comparadas con las obtenidas con una dosis única.

Contraindicaciones: No se deben emplear los preparados que contienen combinaciones de estrógenos y progestágenos en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas por primera vez durante su empleo. Presencia o antecedentes de episodios trombóticos/tromboembólicos arteriales o venosos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto del miocardio) o de un accidente cerebrovascular. Presencia o antecedentes de pródromos de una trombosis (p. ej., ataque isquémico transitorio, angina de pecho). Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales. Diabetes mellitus con compromiso vascular. La presencia de un factor de riesgo grave o de múltiples factores de riesgo de trombosis arterial o venosa también puede constituir una contraindicación (véase Precauciones generales). Presencia o antecedentes de pancreatitis si se asocia con hipertrigliceridemia importante. Presencia o antecedentes de enfermedad hepática severa en tanto que los valores de la función hepática no hayan retornado a la normalidad. Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos). Neoplasias conocidas o sospechadas, influidas por los esteroides sexuales (p. ej., de los órganos genitales o de las mamas). Hemorragia vaginal sin diagnosticar. Embarazo conocido o sospecha del mismo. Lactancia. Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. DIANE no está indicado en pacientes de sexo masculino.

Precauciones generales: La experiencia clínica y epidemiológica con compuestos combinados de estrógenos y progestágenos como DIANE se basa predominantemente en los anticonceptivos orales combinados (AOC). Por lo tanto, las siguientes advertencias relacionadas con el empleo de AOC también son válidas para DIANE. Advertencias: si está presente alguna de las situaciones o de los factores de riesgo que se mencionan a continuación, hay que evaluar la relación riesgo/beneficio del uso de AOC para cada mujer en particular y discutirlo con ella antes de que decida empezar a usarlos. En caso de agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas situaciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidirá si se debe interrumpir el empleo de DIANE. Trastornos circulatorios: estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos eventos ocurren raramente. Durante el empleo de todos los AOC, puede aparecer tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar. El riesgo de presentar tromboembolismo venoso es más alto durante el primer año en el cual la mujer emplea un AOC. La incidencia aproximada de TEV en usuarias de AOC con estrógenos a dosis bajas ( < 0,05 mg de etinilestradiol) es de hasta 4 por 10,000 mujeres-año, frente a 0,5-3 por 10,000 mujeres-año en las mujeres no usuarias de AOC. La incidencia de TEV asociada al embarazo es de 6 por 10.000 mujeres embarazadas-año). Se han comunicado casos extremadamente infrecuentes de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No existe un consenso sobre si la aparición de estos episodios se asocia al empleo de AOC. Los síntomas de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebro-vascular pueden ser: dolor y/o inflamación en una sola pierna; dolor torácico intenso súbito, el cual se puede irradiar al brazo izquierdo o no; disnea repentina; tos de inicio repentino; cefalea no habitual, intensa y prolongada; pérdida súbita de la visión, parcial o completa; diplopia; alteraciones del habla o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsiones focales; debilidad o entumecimiento marcado que afecta de forma repentina a un lado o una parte del cuerpo; trastornos motores; abdomen "agudo". El riesgo de eventos trombóticos / tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular aumenta con los siguientes factores: Edad; Tabaquismo (con un consumo importante y mayor edad el riesgo aumenta, especialmente en mujeres Mayores de 35 años); Antecedentes familiares positivos (p. ej., tromboembolismo venoso en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de tomar la decisión de usar cualquier AOC; Obesidad (índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2); Dislipoproteinemia; Hipertensión; Migraña; Valvulopatía cardíaca; Fibrilación auricular; Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las piernas o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de AOC (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el tromboembolismo venoso. Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Otras entidades médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: diabetes mellitus, síndrome de ovario poliquístico, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes. Un aumento de la frecuencia o la intensidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la suspensión inmediata de los AOC. Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa incluyen la resistencia a la proteína C activada (PCA), la hiperhomocisteinemia, la deficiencia de antitrombina III, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Al considerar la relación riesgo/beneficio, el médico debe tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una enfermedad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado al embarazo es mayor que el asociado al uso de AOC de dosis bajas ( < 0,05 mg de etinilestradiol). Tumores: el factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer cervical lo constituye la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH). Algunos estudios epidemiológicos han señalado que el empleo a largo plazo de AOC puede contribuir adicionalmente a este aumento del riesgo, pero sigue debatiéndose hasta qué punto este hallazgo es atribuíble a factores de confusión, p. ej., tamizaje cervical y conducta sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera. Según un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR=1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencia sobre causalidad. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a un diagnóstico de cáncer de mama más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama que se diagnostican en mujeres que han utilizado AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado. En usuarias de AOC se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos, y más raramente aún malignos, que en casos aislados han provocado hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la vida de la paciente. Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal. Otras entidades: las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC. Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. No obstante, si aparece una hipertensión clínicamente significativa y sostenida cuando se usan AOC, es prudente que el médico retire el AOC para tratar la hipertensión. Cuando lo considere apropiado, puede reiniciar el AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores de presión normales. Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el embarazo y con el uso de AOC: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con otoesclerosis. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC. Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen AOC de dosis bajas (que contengan < 0.05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas que tomen AOC deben ser observadas cuidadosamente. Se ha asociado el empleo de AOC con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen AOC. En las mujeres con hirsutismo que presenten síntomas de reciente aparición o síntomas que se hayan intensificado sustancialmente, deberá realizarse un diagnóstico diferencial para aclarar su etiología (tumor productor de andrógenos, déficit de enzimas suprarrenales). Examen / consulta médica: antes de iniciar o reanudar el tratamiento con DIANE es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las "Contraindicaciones" y las "Precauciones generales", y estos deben repetirse periódicamente. También es importante la evaluación médica periódica, porque pueden aparecer contraindicaciones (p. ej., un ataque isquémico transitorio, etc.) o factores de riesgo (p. ej., antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) por primera vez durante el empleo de DIANE. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las recomendaciones prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical. Se debe advertir a las mujeres que los preparados como DIANE no protegen contra la infección por el VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual. Disminución de la eficacia: el efecto anticonceptivo de DIANE puede disminuir p. ej. si la mujer olvida tomar las grageas (sección Dosis y vía de administración), en caso de alteraciones gastrointestinales (sección Dosis y vía de administración) o si toma medicación concomitante (sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Reducción del control de los ciclos: las combinaciones de estrógenos y progestágenos pueden dar lugar a hemorragias irregulares (manchado o hemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente, la evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo tendrá sentido tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos. Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas medidas diagnósticas apropiadas para excluir trastornos malignos o embarazo. Estas pueden incluir el legrado. Es posible que en algunas mujeres no se produzca hemorragia por deprivación durante el intervalo sin grageas. Si ha tomado el AOC siguiendo las instrucciones que se describen en la sección "Dosis y vía de administración", es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no ha tomado el AOC siguiendo estas instrucciones antes de la primera hemorragia por deprivación que falta o si no se presentan dos hemorragias por deprivación de manera consecutiva, se debe descartar un embarazo antes de seguir usando AOC.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La administración de DIANE está contraindicada durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con DIANE, deberá suspenderse su administración de inmediato (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). La administración de DIANE también está contraindicada durante la lactancia. El acetato de ciproterona pasa a la leche en las mujeres lactantes. Aproximadamente el 0,2% de la dosis materna llegará al recién nacido a través de la leche, lo que corresponde a una dosis aproximada de 1 mg/kg. El 0,02% de la dosis diaria materna de etinilestradiol puede llegar al recién nacido a través de la leche durante la lactancia establecida.

Reacciones secundarias y adversas: Efectos secundarios: los efectos secundarios más graves asociados con el uso de AOC se citan en la sección "Precauciones generales". Otros efectos secundarios que se han comunicado en usuarias de AOC, pero para los cuales la asociación no ha sido confirmada ni refutada son: * Frecuente (≥1/100); Poco frecuente ( >1/1.000, < 1/100); Raro ( < 1/1.000). Trastornos oculares: Raro ( < 1/1.000): intolerancia a los lentes de contacto. Trastornos gastrointestinales: Frecuente (≥1/100): náuseas, dolor abdominal. Poco frecuente ( >1/1.000, < 1/100): vómito, diarrea. Trastornos inmunitarios: Raro ( < 1/1.000): hipersensibilidad. Investigaciones: Frecuente (≥1/100): aumento de peso. Raro ( < 1/1.000): disminución de peso. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuente ( >1/1.000, < 1/100): retención de líquidos. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente (≥1/100): dolor de cabeza. Poco frecuente ( >1/1.000, < 1/100): migraña. Trastornos psiquiátricos: Frecuente (≥1/100): estado de ánimo depresivo, cambios del estado de ánimo. Poco frecuente ( >1/1.000, < 1/100): disminución de la libido. Raro ( < 1/1.000): aumento de la libido. Trastornos mamarios y del sistema reproductor: Frecuente (≥1/100): hipersensibilidad y dolor en las mamas. Poco frecuente ( >1/1.000, < 1/100): hipertrofia de las mamas. Raro ( < 1/1.000): flujo vaginal, secreción por las mamas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuente ( >1/1.000, < 1/100): exantema, urticaria. Raro ( < 1/1.000): eritema nodoso, eritema multiforme. * Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 7.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Las interacciones entre las combinaciones de estrógenos y progestágenos como DIANE y otros fármacos pueden producir hemorragia por disrupción y/o falla del anticonceptivo oral. Se han comunicado las siguientes interacciones en la literatura. Metabolismo hepático: pueden presentarse interacciones con fármacos que inducen las enzimas microsomales, lo que produce un aumento de la depuración de las hormonas sexuales (p. ej., fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina) y productos que contengan Hypericum perforatum (hierba de San Juan). Interferencia con la circulación enterohepática: en algunos informes clínicos se sugiere que la circulación enterohepática de los estrógenos puede disminuir cuando se administran algunos antibióticos, los cuales pueden reducir las concentraciones de etinilestradiol (p. ej., penicilinas, tetraciclinas). Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además de DIANE o elegir otro método anticonceptivo. Con los fármacos inductores de las enzimas microsomales, el método de barrera debe utilizarse durante el período de administración concomitante del fármaco y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Las mujeres tratadas con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina) deben utilizar el método de barrera hasta 7 días después de su suspensión. Si el período durante el que se utiliza el método de barrera dura más que el de las grageas del envase de DIANE, se empezará el siguiente envase de DIANE sin dejar el intervalo usual sin grageas. Las combinaciones de estrógenos y progestágeno como DIANE pueden interferir con el metabolismo de otros fármacos. Por consiguiente, es posible que se observen alteraciones de las concentraciones plasmáticas y tisulares de estos agentes (p. ej., ciclosporina). Nota:debe consultarse la información sobre prescripción de los fármacos concomitantes para identificar las posibles interacciones.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El uso de preparados como DIANE puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales del laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Etinilestradiol: el perfil de toxicidad del etinilestradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor que provean información adicional sobre seguridad, distinta a la ya consignada en otras secciones de la información sobre el producto. Acetato de ciproterona: toxicidad sistémica. Los datos preclínicos no revelan la existencia de un riesgo especial para el ser humano, con base en los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas. Embriotoxicidad y teratogenicidad: los estudios sobre embriotoxicidad con la combinación de los dos principios activos no mostraron indicios de un efecto teratogénico después del tratamiento durante la fase de organogénesis previa al desarrollo de los órganos genitales externos. La administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación de los órganos genitales sensible a hormonas ocasionó signos de feminización en los fetos masculinos tras administrar dosis elevadas. La observación de varones recién nacidos que sufrieron una exposición intrauterina a acetato de ciproterona no reveló ningún signo de feminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para el empleo de DIANE. Genotoxicidad y carcinogenicidad: las pruebas de primera línea aceptadas para la genotoxicidad dieron resultados negativos cuando se hicieron con acetato de ciproterona. No obstante, en pruebas realizadas posteriormente se demostró que el acetato de ciproterona fue capaz de producir aductos con el ADN (y un aumento de la actividad de reparación del ADN) en los hepatocitos de rata y mono, así como en hepatocitos humanos recién aislados; el nivel de aductos de ADN en hepatocitos de perro fue extremadamente bajo. Esta formación de aductos con el ADN se produjo con los niveles de exposición sistémica que cabe esperar de los regímenes posológicos recomendados para el acetato de ciproterona. Las consecuencias in vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesiones hepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradas en ratas hembra, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicas transportadoras de un gen bacteriano como objetivo de la mutación. La experiencia clínica y los estudios epidemiológicos correctamente realizados hasta la fecha no apoyan la existencia de un aumento de la incidencia de tumores hepáticos en seres humanos. Las investigaciones realizadas sobre la tumorigenicidad del acetato de ciproterona en roedores tampoco revelan ningún indicio de un potencial tumorigénico específico. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes. En resumen, los hallazgos disponibles no indican que exista ninguna objeción para el empleo de DIANE en los seres humanos si se administra según las instrucciones de uso que se facilitan en cada indicación y en la dosis recomendada.

Dosis y vía de administración: DIANE debe tomarse regularmente para alcanzar la eficacia terapéutica y la protección anticonceptiva requeridas. Se debe suspender la anticoncepción hormonal previamente empleada. La pauta de administración de DIANE es similar a la de la mayoría de los anticonceptivos orales combinados. Por ello, deben tenerse en cuenta las mismas consideraciones para su administración. La toma irregular de DIANE puede provocar hemorragias intermenstruales y afectar su eficacia terapéutica y anticonceptiva. Cómo tomar DIANE: las grageas deben tomarse en el orden indicado en el envase todos los días aproximadamente a la misma hora, con un poco de líquido si es necesario. Se tomará una gragea diaria durante 21 días consecutivos. Cada envase posterior se empezará después de un intervalo de 7 días sin tomar grageas, durante el cual suele producirse una hemorragia por deprivación. La hemorragia suele dar comienzo 2-3 días después de tomar la última gragea, y es posible que no haya terminado cuando corresponda empezar el siguiente envase. Cómo empezar a tomar DIANE: si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior). Las grageas se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual). También se puede empezar en los días 2-5, pero en ese caso se recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de grageas. Para sustituir un anticonceptivo oral combinado (AOC): la mujer debe empezar a tomar DIANE preferiblemente el día siguiente al de la toma de la última gragea activa de su AOC, pero a más tardar el día siguiente al intervalo usual sin grageas o al intervalo en que tomaba grageas placebo de su AOC. Para sustituir un método a base de progestágeno solo (minipíldora, inyección, implante) o un sistema intrauterino (SIU) de liberación de progestágeno. La mujer puede sustituir la minipíldora cualquier día (si se trata de un implante o de un SIU, el mismo día de su retiro; si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero en todos estos casos se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de grageas. Tras un aborto en el primer trimestre: la mujer puede empezar de inmediato. Al hacerlo, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales. Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre: para mujeres lactantes, véase la sección "Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y lactancia". Se aconsejará a la mujer que empiece a tomar la medicación el día 21 a 28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de grageas. No obstante, si la mujer ya ha tenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio real del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer período menstrual. Conducta a seguir si se olvida la toma de alguna gragea: la protección anticonceptiva no disminuye si la toma de una gragea se retrasa menos de 12 horas. En tal caso, la mujer debe tomar la gragea en cuanto se de cuenta del olvido y ha de seguir tomando las siguientes grageas a las horas habituales. Si la toma de una gragea se retrasa más de 12 horas, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La conducta a seguir en caso de olvido de grageas se rige por estas dos normas básicas: nunca se debe suspender la toma de grageas por más de 7 días. Es necesario tomar las grageas de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente: Semana 1: la mujer debe tomar la última gragea olvidada tan pronto como se acuerde, incluso si esto significara tomar 2 grageas a la vez. A partir de ahí seguirá tomando las grageas a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como un condón. Si ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe tener en cuenta la posibilidad de un embarazo. Cuantas más grageas haya olvidado y cuanto más cerca esté del intervalo usual sin grageas, mayor es el riesgo de un embarazo. Semana 2: la mujer debe tomar la última gragea olvidada tan pronto como se acuerde, incluso si esto significara tomar 2 grageas a la vez. A partir de ahí seguirá tomando las grageas a su hora habitual. Siempre y cuando en los 7 días anteriores a la primer gragea olvidada haya tomado las grageas correctamente, no necesitará tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si no es así, o si ha olvidado más de 1 gragea, se le debe aconsejar que adopte precauciones adicionales durante 7 días. Semana 3: el riesgo de una reducción de la seguridad anticonceptiva es inminente, debido a la cercanía del siguiente intervalo sin grageas. No obstante, ajustando el esquema de toma de grageas, aún se puede impedir que disminuya la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar medidas anticonceptivas adicionales, siempre y cuando en los 7 días anteriores a la primera gragea olvidada haya tomado todos las grageas correctamente. Si no es así, se le debe aconsejar que siga la primera de las dos opciones que se indican a continuación y que además adopte medidas adicionales durante los 7 días siguientes. La mujer debe tomar la última gragea olvidada tan pronto como se acuerde, incluso si esto significara tomar 2 grageas a la vez. A partir de ahí seguirá tomando las grageas a su hora habitual. Debe empezar el siguiente envase en cuanto termine el actual, sin interrupción alguna entre envases. Es improbable que tenga una hemorragia por deprivación hasta que termine el segundo envase, pero puede presentar un manchado o una hemorragia por disrupción en los días que toma grageas. Se le puede aconsejar que deje de tomar las grageas del envase actual. Debe completar un intervalo de 7 días como máximo sin tomar grageas, incluyendo en este período los días en que olvidó tomar las grageas, y luego continuar con el siguiente envase. Cuando la mujer, en caso de haber olvidado la toma de grageas, no presenta hemorragia por deprivación en el primer intervalo normal sin grageas, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un embarazo. Consejos en caso de trastornos gastrointestinales: en caso de trastornos gastrointestinales severos, la absorción puede ser incompleta y será necesario tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma de la gragea, se deberán seguir los consejos para el caso en que se haya olvidado la toma de grageas, que se recogen en la sección "Conducta a seguir si se olvida la toma de alguna gragea". Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de grageas, tomará la gragea o las grageas extra que necesite de otro envase. Duración de la administración: el tiempo de uso depende de la severidad de los síntomas de androgenización y su respuesta al tratamiento. En general, se debe llevar a cabo el tratamiento durante varios meses. El acné y la seborrea usualmente responden más rápidamente al tratamiento que el hirsutismo o la alopecia. Se recomienda tomar DIANE durante al menos 3 a 4 ciclos más después de que hayan remitido los signos. Si aparece una recurrencia al cabo de semanas o meses tras la suspensión del tratamiento, se puede reanudar el tratamiento con DIANE. En caso de recurrencia de los signos de androgenización al suspender el tratamiento se considerará reiniciar tempranamente el tratamiento con DIANE. Particularmente en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico no es de esperar en general una respuesta inmediata.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No ha habido reportes de efectos deletéreos graves debidos a sobredosificación. Los síntomas que pueden aparecer son: náuseas, vómitos y, en niñas, hemorragia vaginal leve. No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.

Presentación(es): Caja con 21 grageas.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Brasil por: Schering do Brasil, Química e Farmacéutica Ltda. Rua Cancioneiro de Evora, 255. CEP 04708-010, Sao Paulo-SP, Brasil. Distribuido en México por: Bayer de México, S.A. de C.V. Ojo de Agua, Ixtaczoquitlán- C-94450 Orizaba, Ver. ®Marca Reg.

Número de registro del medicamento: 081M80 SSA IV.

Clave de IPPA: GEAR-07330060101006/RM 2007.