DIMEFOR-G

Denominación genérica: Clorhidrato de metformina + Glibenclamida.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Clorhidrato de metformina 500 mg. Glibenclamida 2.50 mg. Excipiente c.b.p. 1 tableta. Cada tableta contiene: Clorhidrato de metformina 500 mg. Glibenclamida 5 mg. Excipiente c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: DIMEFOR-G está indicado como tratamiento de inicio -junto con dieta y ejercicio- en pacientes con diabetes tipo II en quienes la hiperglucemia no puede ser adecuadamente controlada con la restricción alimentaría y la actividad física únicamente. También está indicada en aquellos pacientes que no respondieron satisfactoriamente a la monoterapia con metformina o con Glibenclamida.

Farmacocinética y farmacodinamia: La Metformina aumenta la sensibilidad de los receptores periféricos a la insulina, facilitando el consumo periférico de glucosa. La Glibenclamida aumenta la liberación de insulina por acción sobre las células beta funcionales del páncreas. De esta manera, se produce una acción sinérgica demostrada en los resultados terapéuticos. Farmacodinamia: La metformina mejora el control de la glucemia aumentado la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo. La metformina no estimula la producción de insulina y por lo tanto no se asocia con hipoglucemia, disminuye la glucemia en ayunas y la postprandial también. La mejoría del control metabólico no se acompaña con aumenta de peso y en cambio puede producir disminución del peso corporal por disminución del tejido adiposo. La metformina produce un efecto beneficioso sobre algunos factores de riesgo cardiovascular, incluyendo las dislipidemias y la resistencia a la insulina. El mecanismo de esta última acción no está totalmente aclarado. Aumenta el número de receptores o la afinidad de los mismos a la insulina en las células musculares y, en las adiposas, aumenta el transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno, reduce la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepáticas. Adicionalmente, la metformina reduce la oxidación de los lípidos y el nivel plasmático de los ácidos grasos libres, provocando una inhibición de la hiperactividad del ciclo de Randle (resistencia a la insulina y aumento del nivel de ácidos grasos). La monoterapia con metformina disminuye el nivel de la glucemia en ayunas en aproximadamente 60 - 70 mg/dl y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en 1.5-2% en pacientes con diabetes tipo II. Las biguanidas -como la metformina- son aditivas; en diabéticos del tipo II tratados con insulina, el agregado de metformina al esquema terapéutico mejor la sensibilidad a la insulina y el control de la glucemia, permitiendo una disminución de la dosis diaria insulina. La Metformina aumenta la afinidad de la insulina a nivel de sus receptores celulares, más no estimula a las células beta de los islotes de Langerhans para aumentar la secreción de insulina, es necesario que haya insulina presente para que la Metformina actué. La metformina disminuye la síntesis hepática de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la captación periférica y utilización de la glucosa por mejoría en la sensibilidad a la insulina. Los niveles de insulina no aumentan y hasta pueden estar ligeramente disminuidos por la mejoría del metabolismo de la glucosa. A dosis terapéuticas, la Metformina no produce hipoglucemia en diabéticos y tampoco en sujetos no diabéticos. Se ha observado un aumento de los depósitos hepáticos de glucógeno, una reducción de la oxidación de ácidos grasos, de la formación de la acetil coenzima A y una disminución de la absorción intestinal de glucosa. La metformina aumenta la oxidación de lactato, lo que explica por lo menos parcialmente las diferencias con la fenformina sobre el metabolismo del mismo. La Metformina aumenta la oxidación del lactato y la cantidad de glucosa disponible para ser utilizada por el tejido muscular y no aumenta la liberación del lactato por este tejido. Esto puede explicar por qué la fenformina se asocia con acidosis láctica en una proporción hasta 20 veces mayor que la Metformina. La Glibenclamida es un potente agente antidiabético perteneciente a la segunda generación de sulfonilureas, utilizado como complemento a la dieta para reducir los niveles elevados de glucosa en sangre en los pacientes con diabetes tipo II. Aunque el mecanismo de acción de las sulfonilureas es el mismo, existen diferencias cuantitativas en las propiedades farmacodinámicas que las distinguen. In vitro,los fármacos que tienen un carácter ácido como la aspirina o la warfarina desplazan las sulfonilureas que se unen a las proteínas mediante un enlace iónico (antiguas sulfonilureas) en una extensión mucho mayor que las sulfonilureas con enlaces no iónico (por ejemplo, la Glibenclamida). Aunque no se ha probado clínicamente, esta menor interacción de la Glibenclamida con las proteínas podría ser la razón del mejor perfil farmacodinámico. La acción hipoglucemiante de la Glibenclamida se debe a la estimulación de las células de los islotes pancreáticos, lo que ocasiona un aumento de la secreción de insulina, dado por una despolarización en la membrana que estimula la entrada de calcio lo que induce a la secreción de insulina. Para que la Glibenclamida sea efectiva, se requiere que exista un número mínimo de células beta funcionando, lo que no ocurre en el caso de la diabetes de tipo I o en casos severos de diabetes tipo II. La prolongada administración de Glibenclamida también ocasiona efectos extrapancreáticos que contribuyen a su actividad hipoglucemiante, como son la reducción de la producción de glucosa hepática o la mejora de la sensibilidad en los tejidos periféricos, esta última debido a un aumento en el número de receptores insulínicos o a la unión más eficiente de la insulina con su receptor. La importancia relativa de estos efectos extrapancreáticos varía de un paciente a otro. Farmacocinética: La Metformina se absorbe en el aparato digestivo, en mayor proporción en el intestino que en el estómago. La administración de dosis únicas desde 500 mg hasta 2550mg muestran que a medida que se aumenta la dosis hay una disminución proporcional de la absorción. La presencia de alimentos hace que la absorción disminuya y se haga más lenta, con retrasos mayores de 30 minutos para alcanzar el nivel plasmático máximo comparando la administración en ayunas y post alimentos. Este nivel puede reducirse hasta un 40% y el AUC (área bajo la curva) alrededor de un 25%. La unión a las proteínas plasmáticas es baja y con las dosis empleadas habitualmente el estado de equilibrio se alcanza entre 24 y las 48 horas, con concentraciones plasmáticas máximas del orden de 1 mcg/ml. Luego de la administración oral, la metformina se elimina por vía renal, alrededor del 90% de la dosis administrada en las primeras 24 horas, especialmente a través de la secreción tubular, siendo el clearance de Metformina mayor que el clearance de creatinina. La Metformina no se metaboliza en el organismo, por lo que no se han identificado metabolitos ni se ha encontrado eliminación biliar. La vida media de eliminación es de alrededor de 6 horas. Glibenclamida:Administrada por vía oral, Glibenclamida se absorbe rápidamente y completamente en el aparato digestivo. El comienzo del efecto hipoglucemiante se manifiesta en las dos primeras horas alcanzando un máximo a las tres o cuatro horas. Luego de la administración repetida en pacientes diabéticos, no existe correlación entre dosis y las concentraciones plasmáticas. La Gliblenclamida se metaboliza completamente en el hígado originando dos metabolitos que son débilmente activos. Los metabolitos y el fármaco sin metabolizar son eliminados por la orina y por las heces, la vida media de eliminación es de 10 horas y la duración del efecto hipoglucemiante es de 24 horas en los pacientes con función renal normal.

Contraindicaciones: La Metformina + Gliblenclamida está contraindicada en casos de hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes, en pacientes con insuficiencia renal, shock cardiovascular, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, septicemias, acidosis metabólica aguda o crónica. No es recomendado el uso de Metformina + Glibenclamida en mujeres embarazadas ni en niños. En pacientes que van a ser sometidos a estudios radiográficos contrastados en los que se empleen sustancias iodadas, este medicamento debe ser suspendido con anterioridad al estudio por 48 horas después del mismo, una vez que se compruebe que la función renal es normal.

Precauciones generales: La Metformina + Glibenclamida puede causar hipoglucemia especialmente si la alimentación no aporta las calorías suficientes o si se realiza una actividad física intensa sin la correspondiente compensación calórica. En la insuficiencia renal o hepática, el consumo de otros medicamentos hipoglucemiantes o de alcohol aumentan el riesgo de hipoglucemia. La función renal debe ser evaluada antes de iniciar y durante la administración de Dimefor G, ya que la metformina se elimina fundamentalmente por el riñón y su acumulación, junto con la insuficiencia renal, aumenta el riesgo de acidosis láctica. El empleo asociado con fármacos que puedan afectar la función renal o la eliminación de metformina debe realizarse con precaución. Los cuadros de insuficiencia o shock cardiovascular de cualquier causa condicionan una baja saturación de oxigeno y esta hipoxemia se ha asociado con acidosis láctica, por lo cual este medicamento debe ser suspendido apenas se haya establecido el diagnostico de esta situación. En personas con insuficiencia hepática tratadas con Metformina se han reportado casos de acidosis láctica; debido a ello, no es conveniente administrar Metformina + Glibenclamida cuando haya evidencias clínicas o de laboratorio de enfermedad hepática. En todo procedimiento quirúrgico (salvo en cirugía menor que no signifique restricción en comidas y bebidas) la Metformina debe ser transitoriamente suspendida hasta que el paciente restablezca su alimentación oral habitual y su función renal se considere normal. El alcohol potencia los efectos de la Metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe ser prudente con la ingesta de alcohol durante el tratamiento con Metformina. Algunos estudios permiten suponer que la Metformina interfiere con la absorción de la vitamina B12, lo que en algunos casos se ha asociado con anemia reversible con la suspensión de tratamiento o la administración de la vitamina. Por ello, es aconsejable realizar un control hematológico anual.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Así como cualquier medicamento antidiabético oral, la Metformina y la Glibenclamida están contraindicadas durante el embarazo y la lactancia. Los pacientes deben ser tratados con insulina para un óptimo control metabólico.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas más frecuentes están referidas al aparato gastrointestinal y son mayoritariamente debidas a la metformina: diarrea, náuseas, vómitos, meteorismo, anorexia, sabor metálico. Estos síntomas suelen aparecer al comienzo del tratamiento y desaparecen durante la continuación del mismo y raramente requieren la suspensión del fármaco. Se han descrito reacciones cutáneas y dermatitis que en los estudios clínicos tuvieron una incidencia similar a la del placebo. Otras reacciones reportadas fueron mareos, mialgias, escalofríos, palpitaciones, disnea, aumento de la sudoración, hipoglucemia (ver Precauciones generales). En los estudios clínicos realizados con la asociación Metformina + Glibenclamida los episodios de hipoglucemia ocurridos no requirieron la intervención del médico y pudieron ser resueltos por los mismos pacientes. La acidosis láctica se caracteriza por elevación plasmática de los niveles de lactato por encima de 5 mmol/l, descenso de pH sanguíneo y alteraciones hidroelectrolíticas. Cuando la acidosis láctica es debida a la Metformina, esta se encuentra en valores superiores a 5 mcg/ml. Desde el punto de vista clínico, la acidosis láctica a menudo comienza con síntomas no específicos tales como malestar, mialgias, somnolencia, dificultad respiratoria, dolor abdominal. Cuando la acidosis es más severa, también pueden aparecer hipotermia, hipotensión y bradicardia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Por contener Metformina: Furosemida:estudios de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos con dosis únicas mostraron que ambos fármacos, cuando se administran en forma conjunta, modifican su comportamiento farmacocinético. La Metformina aumenta su concentración sanguínea y el AUC, sin modificar su clearance renal, en cambio la furosemida sufre una disminución del AUC y de la concentración plasmática, sin modificar su clearance renal. Nifedipina:la Nifedipina parece aumentar la absorción de la Metformina y puede aumentar su concentración plasmática, el AUC y la eliminación renal. La Metformina tiene mínimos efectos sobre la Nifedipina. Cimetidina:la Cimetidina aumenta la concentración plasmática y el AUC de la Metformina al competir con ella por los mecanismos de la secreción tubular. En cambio, la Metformina no tiene influencia sobre la farmacocinética de la Cimetidina. En los pacientes que reciban tratamiento combinado con estos dos fármacos es necesario ajustar la dosis de Metformina y controlar estrechamente sus efectos. Fármacos que se eliminan por secreción tubular:los medicamentos que se eliminen de esta manera pueden, teóricamente, producir los mismos efectos que la Cimetidina. Dentro de este grupo se encuentran la ranitidina, la digoxina, la amilorida, la procainamida, la quinidina, la quinina, la vancomicina, el trimetoprim. Fármacos que pueden disminuir los efectos de la Metformina:algunos medicamentos pueden provocar aumento de la glucemia y disminuir su actividad terapéutica. Dentro de este grupo se encuentran los corticoides, los diuréticos y las tiazidas, los antagonistas del calcio, los simpaticomiméticos, los estrógenos y los anticonceptivos orales, el acido nicotínico, la insoniazida, los derivados tiroideos, la fenotiazina. Por contener Glibenclamida: Algunos fármacos como los AINE'S, los salicilatos, beta-bloqueadores, sulfonamidas, cloranfenicol, inhibidores de la monoamino oxidasa, cumarin, ciprofloxacina y el miconazol administrado por vía oral pueden potencial el efecto hipoglucemiante de la Glibenclamida.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La glibenclamida puede causar elevación de las enzimas hepáticas. En casos aislados puede haber mala absorción de vitamina B12que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica. Disminuye los parámetros de triglicéridos, colesterol total y LDL. Puede modificar los HDL. Excepcionalmente, puede haber incremento en los niveles séricos del lactato, en pacientes predispuestos.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Aunque no se han realizado estudios de por vida en animales para valorar su potencial carcinogénico, no se encontró potencial mutagénico para metformina y glibenclamida en ratas, la fertilidad y el desempeño reproductor no se vieron afectados por la metformina en estudios encaminados a evaluar este tipo de alteraciones

Dosis y vía de administración: Tratamiento inicial de la diabetes tipo II: En pacientes con diabetes tipo II que no pueden ser controlados adecuadamente con dieta y ejercicio, la dosis inicial es una tableta de Metformina + Glibenclamida 250 mg/1,25 mg una vez al día junto con una de las comidas. En caso de ser necesario, la dosis puede ser aumentada a razón de una tableta diaria cada dos semanas hasta alcanzar un control adecuado de la glucemia. En pacientes con hemoglobina glicosilada basal mayor de 9% o glucemia en ayunas mayor de 200 mg/dl, se puede comenzar con dos tabletas 250 mg/1,25 mg diarios, administrado uno en la comida de la mañana y otro con la comida de la noche. En ningún caso emplear Metformina + Glibenclamida 500 mg/5 mg como terapia inicial. Tratamiento de pacientes con poca respuesta a terapias previas: En pacientes que no han respondido adecuadamente a un tratamiento previo con Metformina o con alguna sulfonilurea (incluida la Glibenclamida) solas, se puede comenzar con una tableta de Metformina + Glibenclamida 500 mg/2,5 mg o de Metformina + Glibenclamida 500 mg/5 mg dos veces por día administrados uno con la comida de la mañana y el otro con la comida de la noche. Es conveniente, en el inicio, no superar la dosis de Metformina o Glibenclamida que se había estado tomando previamente. En todos los casos, la dosis de Metformina + Glibenclamida debe ser ajustada a cada paciente en particular, y es conveniente realizar controles periódicos de glucemia y eventualmente de hemoglobina glicosilada. Dosis máxima de Metformina + Glibenclamida: Metformina 2000 mg + Glibenclamida 20 mg.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Metformina, aun en dosis altas, no ha producido hipoglucemia; en cambio, es probable la aparición de acidosis láctica. La Metformina es dializable. Glibenclamida:La sobredosis de Glibenclamida puede provocar hipoglucemia, la que si es leve puede ser resuelta con glucosa por vía oral y ajuste de la dosis del medicamento. Si hubiera síntomas o signos neurológicos, convulsiones, pérdida de la conciencia, el paciente debe ser tratado con solución concentrada de glucosa por vía endovenosa y hospitalizado.

Presentación(es): Caja con 30 tabletas DUAL (60 tabletas) con 500 mg de metformina y 2.5 mg de glibenclamida. Caja con 30 tabletas DUAL (60 tabletas) con 500 mg de metformina y 5 mg de glibenclamida.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo ni la lactancia. Para uso exclusivo del representante médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: SIEGFRIED RHEIN S.A. de C.V. Corporativo Arcos: Bosque de Alisos No. 47-B 3er Piso. Col. Bosques de las lomas Del. Cuajimalpa C.P. 05120. México, Distrito Federal. Planta farmacéutica: Calle 2 No. 30 Fracc. Ind. Benito Juárez. Querétaro, Qro. 76120.

Número de registro del medicamento: 494M2005 SSA IV.