ENTAPLEN

Denominación genérica: Etopósido.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula contiene: Etopósido 100 mg. Vehículo cbp 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: ENTAPLEN®(Etopósido) es un agente antineoplásico para uso intravenoso que puede ser usado solo o en combinación con otros agentes antineoplásicos. ENTAPLEN®está indicado para el tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados de primera línea. Cáncer testicular refractario (como terapia combinada con otros agentes quimioterapéuticos en pacientes que ya han sido sometidos a terapia quirúrgica, quimioterapéutica y radioterapia). También se ha indicado en otros tumores sólidos como los de cerebro, tubo digestivo, ovario y timo y algunas neoplasias infantiles; en linfomas y leucemias agudas, y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: La farmacocinética del etopósido está sujeta a una notable variación interindividual, se administra vía oral o intravenosa. Se distribuye rápidamente a través de los tejidos del cuerpo, y también cruza la barrera hematoencefálica (el 5% de concentraciones del plasma). Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son del 1 al 10% de las concentraciones plasmáticas. La concentración más alta del fármaco se encuentra en el hígado, bazo, riñones y sistema nervioso central; las concentraciones plasmáticas descienden de forma bifásica, con una vida media de 4 a 11 horas. Su unión a las proteínas plasmáticas es del 95%. La fracción libre puede aumentar en pacientes con hiperbilirubinemia. Los pacientes con una alta fracción libre presentan también presentan un grado mayor de mielosupresión. Una cantidad limitada del fármaco se metaboliza en el hígado. En estudios de balance de masa se observó que el 56% del fármaco es excretado a través de la orina, 45% como fármaco inalterado; y 44% en las heces fecales a las 120 horas de su administración. La excreción biliar del etopósido, sin cambios y/o de sus metabolitos, es una ruta importante de la eliminación. Glucurónido y/o las conjugaciones del sulfato de etopósido se excretan en la orina. Solamente el 8% o menos de una dosis intravenosa se excreta en la orina como metabolitos. Además, la O-desmetilación del etoposido ocurre la vía CYP3A4 del citocromo P450. Farmacodinamia: Etopósido es un agente citolítico que es activo durante la fase G2 del ciclo de la célula, a altas concentraciones se observa lisis de las células que entran en mitosis; a baja concentración inhibe el paso de las células a la profase. Etopósido se enlaza a un complejo del DNA y de la topoisomerasa II. Topoisomerasa II es una enzima que enrolla y desenrolla el DNA y también repara secciones dañadas del DNA. Etopósido estabiliza el complejo DNA - topoisomerasa II y previene la progresión adicional en el ciclo celular. Produce rupturas de la cadena de DNA, y la célula experimenta apoptosis.

Contraindicaciones: ENTAPLEN®está contraindicado en los pacientes que han presentado una hipersensibilidad a etopósido o a cualquier componente de la formulación. En pacientes con supresión medular grave inducida por farmacoterapia o radioterapia, y en pacientes con procesos infecciosos no controlados. En insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 15ml/min). En supresión medular grave inducida por farmacoterapia o radioterapia, y en pacientes con procesos infecciosos no controlados.

Precauciones generales: Los pacientes que son tratados con etopósido deben ser observados con frecuencia para prevenir la mielosupresión durante y después de terapia. La supresión de la médula es dosis limitante. Por lo tanto, en el comienzo de la terapia y antes de cada dosis subsecuente de etopósido, se debe realizar la cuenta plaquetaria, hemoglobina, y cuenta de células blancas sanguíneas y la diferencial. La recurrencia de una cuenta de plaquetaria por debajo de 50,000/mm3o de una cuenta absoluta de neutrófilos por debajo de 500/mm3es una indicación para la suspensión de la terapia adicional hasta que los valores en sangre se hayan recuperado completamente. En todos los casos donde el uso del etopósido sea considerado para la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y la utilidad del antineoplásico contra el riesgo de reacciones adversas. En su mayoría estas son reversibles si son detectadas a tiempo. Si ocurren, la dosis del fármaco debe reducirse o deben tomar las medidas correctivas apropiadas según el juicio clínico del médico. La reinstitución de la terapia con etopósido se debe realizar con precaución, y con la consideración adecuada de la necesidad posterior de la droga y de la vigilancia en cuanto a la posible repetición de la toxicidad. Los pacientes con hipoalbuminemia pueden estar en riesgo creciente de toxicidades asociadas a etopósido. El etopósido se considera como un agente irritante, por lo que se debe evitar la extravasación durante su administración. Los pacientes deben ser supervisados de cerca durante la administración intravenosa para vigilar si presentan datos de extravasación. Se debe evitar la administración intramuscular y subcutánea del etopósido debido a las reacciones locales severas. Se debe tener especial cuidado para evitar la exposición accidental a etopósido, durante la preparación y la administración. Se recomienda el uso de guantes y de anteojos protectores. Evite la exposición ocular de las soluciones del etopósido. Si ocurre, lávese inmediatamente con abundante agua. Para prevenir que la hipotensión, se recomienda que el etopósido sea administrado por infusión intravenosa lenta sobre un período de 30-60 minutos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Etopósido es un fármaco clasificado en categoría D de acuerdo con la FDA. Este medicamento resultó embriotóxico en animales. Si se presenta embarazo durante el tratamiento con etopósido, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante la terapia con etopósido y hasta 6 meses después del tratamiento. No hay estudios bien controlados sobre la presencia del medicamento en la leche materna. Se debe suspender la lactancia durante terapia con etopósido.

Reacciones secundarias y adversas: Reacciones hematológicas:La mielosupresión es dosis relacionada y dosis limitante, con los nadires de granulocitos que ocurren de 7-14 días después de la administración y los nadires plaquetarios que ocurren de 9-16 días después de la administración del antineoplásico. La médula se recupera generalmente por el día 20, y no se han reportado casos de toxicidad acumulativa. Ha ocurrido fiebre e infecciones en pacientes con neutropenia. Ha habido muertes secundarias a mielosupresión. Reacciones gastrointestinales:La náusea y el vómito son los principales efectos gastrointestinales. La intensidad de las náuseas y vómitos son generalmente leves a moderadas, requiriéndose la suspensión de la terapia en aproximadamente el 1% de los pacientes. La náusea y el vomito se pueden controlar generalmente con terapia antiemética estándar. Los efectos gastrointestinales son levemente más frecuentes después de la administración oral que después de la intravenosa. Hipotensión:Se ha reportado hipotensión transitoria secundaria a la administración intravenosa rápida en 1-2% de pacientes. No se ha asociado a toxicidad cardiaca o a cambios electrocardiográficos. Reacciones Anafilácticas:Se han reportado reacciones anafilácticas caracterizadas por fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea, y/o hipotensión en un 0,7-2% de pacientes que recibían etopósido vía intravenosa. Estas reacciones han respondido generalmente a la cesación de la infusión y a la administración de corticoesteroides, antihistamínicos, y de expansores de volumen; sin embargo, las reacciones pueden ser fatales. La presión arterial normaliza generalmente dentro de algunas horas después de la cesación de la infusión. El edema facial, tos, diaforesis, cianosis, edema de glotis, dolor de espalda, y/o la pérdida de sentido han ocurrido ocasionalmente asociados con las reacciones antedichas. La erupción cutánea, urticaria, y/o el prurito no se reportan frecuentemente en las dosis recomendadas. En las dosis de investigación, se reportó erupción maculopapular y eritema generalizado. Alopecia:La alopecia reversible, progresando a veces a la calvicie total fue observada en el hasta 66% de pacientes.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El cisplatino retrasa la depuración renal de varios agentes incluyendo el etopósido. Sin embargo, puede ocurrir una reacción sinérgica entre el etopósido y el cisplatino. Etopósido puede retardar el efecto celular del metotrexato y de los poliglutamatos del metotrexato y aumentar tiempo de la retención intracelular in vitro. El resultado clínico de este efecto no se conoce. Etopósido puede ocasionar mielosupresión significativa y puede ser aditiva a otros agentes antineoplásicos mielosupresores. Mientras que la terapia se diseña para aprovechar este efecto, los clínicos deben estar alerta ante las posibles reacciones, deseables o indeseables, de la combinación del fármaco, y la necesidad potencial del ajuste de la dosificación. La inmunosupresión o la mielosupresión puede dar lugar a un riesgo creciente infecciones o de otros efectos secundarios. La respuesta de los pacientes a vacunas esta disminuida. Las vacunas de virus vivos puede ocasionar la replicar viral y desarrollar la enfermedad para la cual se esta vacunando. El uso concomitante de etopósido con anticoagulantes puede potenciar el efecto de estos últimos, posiblemente debido al desplazamiento de unión a proteínas. El uso concomitante con inhibidores del citocromo P-450 disminuye el metabolismo del etopósido y puede aumentar la toxicidad del mismo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La toxicidad limitante de la dosis con etopósido es la mielosupresión, por lo que los estudios de laboratorio pueden manifestar predominantemente leucopenia, trombocitopenia y, a veces, anemia. El punto más bajo del recuento de granulocitos se presenta de 7 a 14 días después de una dosis y se recupera a los 21 días.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Etopósido se debe considerar un cancerígeno potencial en seres humanos. La incidencia de la leucemia aguda con o sin una fase preleucémica se ha reportado en casos raros en los pacientes tratados con el etopósido solo o en la asociación con otros agentes antineoplásicos. El riesgo del desarrollo de un síndrome preleucémico o leucémico es confuso. Las pruebas de carcinogenicidad con etopósido no se han realizado en animales de laboratorio. En estudios en animales se comprobó la muerte intrauterina y la presencia de malformaciones fetales, así como la disminución perceptible del peso corporal fetal medio. El peso corporal de la madre no se afectó. También se observo atrofia testicular irreversible.

Dosis y vía de administración: Intravenosa. Para infusión, la solución del etopósido debe ser diluido antes de uso en solución glucosada al 5% o solución de cloruro de sodio al 0,9%, a una concentración final de 0,2-0,4 mg/mL. Si las soluciones están preparadas en las concentraciones sobre 0,4 mg/ml, puede ocurrir precipitación. Se recomienda que la solución de etopósido sea administrada sobre un período minucioso de 30-60 minutos. La dosis recomendada de etopósido es de 60 a 120 mg/m2/ día, vía intravenosa durantes 5 días subsecuentes. Los ciclos se deben repetir en periodos no menores a 21 días o hasta lograr la recuperación del paciente de la mielosupresión. Pacientes con insuficiencia hepática: Bilirrubinas totales 1,5 a 3 mg/dl: Disminuya la dosis al 50%. Bilirrubinas totales 3 a 5 mg/dl: Disminuya la dosis 75%. Bilirrubinas totales >5mg/dl: No se administre. Pacientes con insuficiencia renal: Depuración de creatinina 60-45 ml/min: Disminuir la dosis un 15%. Depuración de creatinina 44-30 ml/min: Disminuir la dosis un 20%. Depuración de creatinina < 30 ml/min: Disminuir la dosis un 25%. Instrucciones de uso y medidas de protección:Diluir el contenido en solución para infusión (solución salina fisiológica al 0,9% o solución glucosada al 5 %). Las diluciones deben ser realizadas en un lugar bajo condiciones asépticas validadas y controladas. Debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia se deben de seguir las siguientes recomendaciones: El personal debe ser entrenado en una buena técnica para la preparación y manipulación del medicamento. El personal femenino en periodo de embarazo debe ser excluido de dicha actividad y debe evitar la manipulación de este tipo de medicamentos. El personal que va a manipular el medicamento debe usar el equipo adecuado para su protección: Anteojos, babero, guantes y máscaras disponibles. Se debe definir un área específica para la preparación de la infusión (preferentemente bajo un sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo debe ser protegida con plástico y disponer de papel absorbente. Todos los artículos usados para la preparación, administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben ser colocados en bolsas de plástico para incineración a alta temperatura.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se ha establecido ningún antídoto probado para la sobredosificación con etopósido.

Presentación(es): Caja con frasco ámpula con 5 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura no mayor de 30° C en un lugar seco. El producto debe ser usado inmediatamente. Abierto el frasco ámpula, el producto se conserva durante 24 horas a 2-8°C. No se congele.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Austria por: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG. Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria. Acondicionado y distribuido por: Laboratorios Alpharma, S. A. de C. V. Boulevard Pípila No 1, Esq. Av. del Conscripto, Col. Manuel Avila Camacho, C. P. 11610, México, D. F.

Número de registro del medicamento: 289M2009 SSA IV.