GLIMEPIRIDA

Denominación genérica: Glimepirida.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: glimepirida 2 y 4 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Está indicado junto con la dieta y el ejercicio para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente) o diabetes del adulto. La glimepirida estimula la liberación de insulina a partir de las células beta del páncreas. La glimepirida puede combinarse con otros hipoglucemiantes orales no betacitotrópicos además de que puede administrarse junto con insulina.

Farmacocinética y farmacodinamia: Después de su administración oral, glimepirida se absorbe completamente (100%) en el tracto gastrointestinal. Estudios demuestran que con una única dosis oral en sujetos normales y con múltiples dosis orales en pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente, pacientes que no responden al manejo de la dieta han demostrado absorción significativa de glimepirida en la 1a. hora después de su administración y alcanza niveles máximos de la droga entre 2 y 3 horas. La glimepirida estimula la liberación de insulina a través de las células beta del páncreas con lo que disminuye las concentraciones de glucosa en sangre, tanto en personas sanas como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, aumentando la respuesta de las células beta pancreáticas ante el estímulo fisiológico de la glucosa. Aun cuando se logra una reducción equivalente de la glucemia, la administración de dosis bajas de glimepirida en animales y voluntarios sanos causa la liberación de cantidades más pequeñas de insulina en comparación con la glibenclamida. Este efecto señala la existencia de efectos extra-pancreáticos de la glimepirida. Así mismo tiene menos efectos a nivel cardiovascular en comparación con otras sulfonilureas, disminuye la agregación plaquetaria y disminuye la formación de placas ateroscleróticas en estudios realizados en animales. Al igual que todas las sulfonilureas, la glimepirida regula la secreción de insulina al interactuar con el canal de potasio sensible al ATP que se encuentra en la membrana de las células beta. Pero a diferencia de otras sulfonilureas, la glimepirida se una a una proteína de 65kDa específica, que se localiza en la membrana de estas células. La interacción de la glimepirida con su proteína de unión determina la probabilidad de que los canales de potasio sensibles al ATP se abran o se cierren. La glimepirida cierra los canales de potasio, lo que conlleva a la despolarización de las células beta las cuales abren los canales de calcio sensibles al voltaje y el flujo de calcio hacia la célula, el incremento en la concentración intracelular de calcio activa la liberación de insulina por medio de exocitosis. La glimepirida se asocia y disocia de su proteína de unión con mayor rapidez y, por consiguiente, con mayor frecuencia que la glibenclamida. Al parecer por su alto grado de intercambio con la proteína de unión, la glimepirida produce una pronunciada sensibilización a la glucosa y protege a las células beta de la desensiblilización y del agotamiento temprano. La glimepirida tiene un efecto de sensibilización a la insulina, aumenta la acción normal de insulina sobre la captura periférica de glucosa. La glimepirida reproduce el efecto de la insulina sobre la captura periférica de glucosa y la producción de glucosa hepática. La glucosa periférica se captura mediante el transporte al interior de las células adiposas y musculares. El aumento de glucosa activa la fosfolipasa C específica del glucosilfosfatidilinositol. En consecuencia, las concentraciones celulares de AMP cíclico disminuyen y la actividad de la proteína cinasa A se reduce; por lo que el metabolismo de la glucosa se activa. La glimepirida reduce significativamente la producción de glucosa hepática al incrementar la concentración de la fructuosa-2,6-bifosfato, la cual inhibe la gluconeogénesis. La glimepirida reduce la agregación plaquetaria tanto in vitrocomo in vivo, probablemente como resultado de la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa, la cual interviene en la formación de tromboxano A, factor endógeno de agregación plaquetaria. En animales, la glimepirida reduce significativamente la formación de placas ateroscleróticas. En comparación con las sulfonilureas convencionales, la glimepirida tiene un efecto menor sobre el sistema cardiovascular, aunque las sulfonilureas afectan al sistema cardiovascular por medio de la activación de canales de potasio sensibles al ATP. Características farmacodinámicas:la dosis oral efectiva mínima es de aproximadamente 0,6 mg. En personas sanas la respuesta fisiológica al ejercicio físico agudo, como la reducción de la secreción de insulina, también se encuentra presente bajo el tratamiento con glimepirida. En los pacientes diabéticos se puede tener un control metabólico adecuado en 24 horas con una sola dosis. Terapia combinada con insulina:la terapia concomitante con insulina puede llevarse a cabo en los pacientes que no se han controlado adecuadamente con la dosis máxima de glimepirida. El control metabólico es el mismo que con la terapia combinada, sin embargo con la terapia combinada se necesita una dosis promedio menor de insulina. Terapia combinada con metformina:en pacientes que no se han controlado adecuadamente con dosis máximas de glimepirida o metformina, puede aplicarse la terapia combinada con los dos. La mejoría en el control metabólico se ha corroborado clínicamente. Características farmacocinéticas:la glimepirida es un hipoglicemiante oral de la clase de las sulfonilureas. La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es completa. La ingesta de alimento no tiene influencia relevante sobre su absorción. Las concentraciones máximas séricas (Cmáx) se alcanzan aproximadamente 2,5 horas después de la ingestión (309 ng/ml durante múltiples dosificaciones de 4 mg diarios), y existe una relación lineal entre la dosis y tanto la Cmáxcomo el ABC (área bajo la curva de concentración/tiempo). La glimepirida posee un volumen de distribución muy bajo (alrededor de 8,8 l), que es aproximadamente igual al espacio de distribución de la albúmina, una unión a proteínas elevada ( >99%) y una depuración baja (aproximadamente de 40 ml/min). La vida media sérica promedio que predomina, la cual es de relevancia para las concentraciones séricas bajo condiciones de dosis múltiple, es de aproximadamente 5 a 8 horas. Después de la administración de dosis altas, se observaron vidas medias ligeramente más largas. Después de una dosis de glimepirida marcada radiactivamente, 58% de la radiactividad fue recuperada en la orina y 35% en las heces, No se detectó sustancia intacta en la orina. Dos metabolitos que fueron muy probablemente el resultado del metabolismo hepático, fueron identificados tanto en la orina como en las heces el derivado carboxilado y el derivado hidroxilado, después de la administración oral de glimepirida, las vidas medias terminales de estos metabolitos fueron 3 a 6 y 5 a 6 horas, respectivamente. La farmacocinética no mostró cambios significativos entre las comparaciones de la dosificación única y múltiple diaria. La farmacocinética se comporta de manera similar en hombres y mujeres, así como en pacientes jóvenes y mayores (de más de 65 años de edad). En sujetos con índice bajo en la depuración de creatinina se registró una tendencia al aumento en la depuración de glimepirida y de disminución en las concentraciones séricas promedio, posiblemente como resultado de una eliminación más rápida debida a la muy baja unión a proteínas. La eliminación renal de los dos metabolitos se encontró disminuida. En general, no debe esperarse ningún riesgo adicional de acumulación en tales pacientes.

Contraindicaciones: La glimepirida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la fórmula o a otras sulfonilureas o sulfonamidas. No está indicada en caso de diabetes tipo 1 (insulino-dependiente), ni en los pacientes con cetoacidosis con o sin precoma o coma diabético; no está indicada en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal grave ni en pacientes dializados, en donde se indica sustituir glimepirida por insulina para un control metabólico adecuado. Tampoco está indicado en caso de embarazo o lactancia.

Precauciones generales: El riesgo de hipoglucemia puede aumentar en las primeras semanas de tratamiento, por lo que se indica practicarse controles periódicos de los niveles de glucosa en sangre. Factores que favorecen la hipoglucemia:falta de cooperación del paciente, lo que ocurre con mayor frecuencia en parientes geriátricos. Desnutrición, malnutrición alimentos fuera de horario u omisión de éstos. Alteraciones en la dieta. Es más probable que ocurra hipoglicemia cuando la ingesta de calorías es deficiente, y después del ejercicio intenso o prolongado. Falta de equilibrio entre el consumo de carbohidratos y el ejercicio físico. Cuando se consume alcohol, principalmente en ayunas. Y cuando se utiliza más de un medicamento hipoglucemiante. Los pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática, son más susceptibles de presentar hipoglucemia. En el caso de que existan factores de riesgo para que se presente hipoglucemia como lo es cuando existen cambio de hábitos o cambió de vida en el paciente, o alguna enfermedad concomitante, es necesario ajustar la dosis de glimepirida. Los síntomas de hipoglucemia que reflejan la contrarregulación adrenérgica del organismo pueden ser menores o no encontrarse en pacientes de la tercera edad cuando la hipoglicemia se desarrolla gradualmente y cuando existe neuropatía autónoma o cuando el paciente recibe un tratamiento concomitante con betabloqueadores, clonidina, guanetidina, reserpina, etc., o algún otro medicamento simpaticolítico. La hipoglucemia puede controlarse rápidamente en la mayoría de los casos con la ingestión inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar). La experiencia con otras sulfonilureas demuestra que aun cuando inicialmente las medidas adoptadas hayan sido adecuadas, en un principio pueden presentarse cuadros recurrentes de hipoglucemia, por lo que deben tomarse medidas de seguridad con el paciente. La hipoglucemia severa debe ser tratada como una urgencia, con supervisión médica y en algunos casos hospitalización. Existen otro tipo de situaciones excepcionales, como es el caso de traumatismos, cirugías, infecciones, fiebre, en donde puede haber cambios en la glucemia y es necesario suspender temporalmente el tratamiento con glimepirida y utilizar insulina para un mejor control de la glucemia. Los estados de hiperglucemia o hipoglucemia pueden afectar los estados de alerta y respuesta física sobre todo al inicio del tratamiento; al hacer cambios en las dosis, cuando no se toma dentro del horario, pueden verse afectadas la capacidad de operar maquinaria y de conducir.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La glimepirida no debe ser administrada durante el embarazo, existe riesgo de daño fetal. En caso de embarazo se debe sustituir glimepirida por insulina, así mismo está contraindicada en períodos de lactancia, y en caso que se dé prioridad a la lactancia, se debe cambiar la glimepirida por insulina.

Reacciones secundarias y adversas: Hipoglucemia:como resultado de la disminución de glucosa en sangre por el efecto de la glimepirida, puede iniciarse o prolongarse la hipoglucemia. Entre los síntomas principales de hipoglucemia se encuentran hambre intensa, vómito, náuseas, fatiga, insomnio, alteraciones en el sueño, intranquilidad, agresividad, falta de concentración, disminución de la capacidad de respuesta y del estado de alerta, depresión, confusión, trastornos del habla, afasia, trastornos visuales, temblores, paresia, trastornos sensoriales, mareos, debilidad, sensibilidad a la luz, delirium, convulsiones, bradipnea, bradicardia, somnolencia, pérdida de la conciencia, coma. También puede presentarse algunos signos de contrarregulación adrenérgica como piel húmeda, sudoración, taquicardia, ansiedad, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardíacas. Se debe corregir inmediatamente la hipoglucemia para que desaparezcan los síntomas. Hematología:en algunos casos se ha reportado trombocitopenia o leucopenia, las sulfonilureas en casos aislados pueden causar anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis, granulocitopenia y pancitopenia por mielosupresión. Tracto digestivo:se pueden presentar algunos síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, sensación de malestar estomacal o dolor abdominal, diarrea. La glimepirida puede ocasionar en casos aislados insuficiencia hepática con colestasis e ictericia, así como hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas. Visión:al iniciar el tratamiento pudiera haber deterioro visual transitorio (visión borrosa) por el cambio en los niveles de glucemia causado por la alteración temporal de la turgencia y por lo tanto, del índice de refracción del cristalino, lo que depende de la concentración de glucosa en la sangre. Reacciones alérgicas:pudieran llegar a presentarse reacciones alérgicas o seudoalérgicas cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados. Trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia. Prurito, urticaria o eritema, erupciones morbiliformes o maculopapulares ocurren en menos del 1% de los pacientes tratados, por lo general son transitorias y desaparecen al descontinuar la glimepirida, reacciones que pueden ser desde leves hasta graves, incluso hipotensión arterial, disnea, pudiendo llegar hasta el choque. En caso de manifestarse alguno de los síntomas deberá acudir de inmediato al médico. Se han reportado algunos casos aislados en donde puede ocurrir hiponatremia, acompañada de hipersensibilidad a la luz, fotosensibidad cutánea y precipitar vasculitis alérgica.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Cuando se administran concomitantemente otros fármacos hay que corroborar las interacciones medicamentosas y de otro género que pudieran existir. Se potencia el efecto hipoglucemiante llegando a ocurrir hipoglucemia cuando se administra junto con alguno de los siguientes fármacos:insulina, antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, esteroides anabólicos, hormonas sexuales masculinas, cloranfenicol, derivados cumarínicos; disopiramida, fenfluramina, ciclofosfamida, fibratos, feniramidol, guanetidina, fluoxetina, fosfamida, inhibidores de la MAO; miconazol, ácido paraaminosalicílico, pentoxifilina (en dosis altas parenterales), fenilbutazona, azapropazona, oxifenbutazona, quinolonas, probenecid, sulfinipirazonas, salicilatos, sulfamidas, tritocualina, trofosfamida, tetraciclinas. Puede disminuir el efecto hipoglucemiante y por consecuencia, aumentar los niveles de glucemia al administrarse uno de los siguientes fármacos: acetazolamida, barbitúricos, diazóxidos, corticosteroides, diuréticos, epinefrina, adrenalina y otros medicamentos simpaticomiméticos: glucagón, laxantes después de su uso prolongado, ácido nicotínico en dosis elevadas, estrógenos y progestágenos, fenotiacidas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas. La ingestión de alcohol ya sea aguda o crónica, puede potenciar o atenuar de modo impredecible la acción de la glimepirida. Los derivados cumarínicos pueden potenciar o disminuir el efecto de la glimepirida. Los fármacos simpaticolíticos como los betabloqueadores, la guanetidina, la clonidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia pueden estar disminuidos o ausentes. Los antagonistas de los receptores H2, los betabloqueadores, la clonidina y la reserpina pueden aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede ocurrir aumento de las enzimas hepáticas.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad:estudios hechos en animales no demostraron ningún efecto carcinogénico. En ratones se encontró aumento en la incidencia de hiperplasia y de adenomas de las células de los islotes de Langerhans, posiblemente como resultado de la estimulación crónica de las células beta. La glimepirida no mostró efectos mutagénicos o genotóxicos. Toxicidad crónica:en estudios a largo y mediano plazo en animales se observó disminución en la glucosa sérica, así como de granulación reversible de las células beta del páncreas. En un estudio de toxicidad crónica en perros, dos de los animales que recibieron la dosis más elevada (320 mg/kg de peso corporal) desarrollaron cataratas. Los estudios in vitrocon cristalinos de bovinos y las investigaciones en ratas concluyeron que no se presentó potencial cataratogénico o cocataratogénico. Toxicología en la reproducción:el uso de glimepirida en ratas no afectó la fertilidad, el curso del embarazo o el parto. En los fetos nacidos por cesárea, se encontró ligero retraso en el crecimiento. En los nacimientos espontáneos en donde las madres fueron tratadas con dosis altas de glimepirida se encontraron anormalidades de húmero, fémur, hombros y articulación de la cadera. La administración por vía oral de glimepirida en la fase avanzada del embarazo y/o durante la lactancia incrementó el número de muertes fetales y de deformidades en extremidades. La glimepirida no causó efectos evidentes sobre el desarrollo físico, el comportamiento funcional y de aprendizaje, la memoria o la fertilidad de los productos. La glimepirida se excreta en la leche materna. En ratas amamantadas que recibieron altas dosis, causó hipoglucemia. Las malformaciones (oculares, fisuras y anomalías óseas) se presentaron en ratas y conejos, y únicamente en los conejos se incrementó el número de abortos y muertes intrauterinas. Todos los efectos toxicológicos sobre la reproducción se deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de las dosis excesivas y no son específicos del fármaco.

Dosis y vía de administración: La dosis de glimepirida debe regularse de acuerdo al nivel de glucosa deseado. Esta debe ser la mínima suficiente para lograr un adecuado control del metabolismo. Si se suspende una dosis, no debe corregirse ingiriendo posteriormente una dosis mayor, el olvido de las tomas o los cambios de horario deben ser aclaradas previamente por el médico. Dosis inicial:la dosis inicial es de 1 mg una vez al día, en caso necesario, la dosis diaria puede incrementarse, se recomienda que el incremento con base en el seguimiento de las cifras de glucemia y que la dosis se incremente gradualmente, por ejemplo a intervalos de una a dos semanas y de acuerdo a las siguientes pautas: 1, 2, 3, 4, 6 y 8 mg de glimepirida una vez al día. Intervalo de dosis en los pacientes con diabetes bien controlada:la dosis diaria habitual en pacientes con diabetes bien controlada es de 1 a 4 mg de glimepirida. Dosis de más de 6 mg diarios sólo son efectivas en un número mínimo de pacientes. Distribución de la dosis:ésta debe ser diseñada por el médico de acuerdo a la alimentación y actividad física del paciente, una sola dosis de glimepirida es suficiente para lograr el control de la glucemia. Se recomienda tomar ésta inmediatamente antes de la primera comida fuerte del día. Es muy importante no omitir ninguna comida, después de haber ingerido las tabletas. Ajuste subsecuente de la dosis:el requerimiento de glimepirida puede disminuir a medida que avance el tratamiento porque la mejoría en el control de la diabetes está relacionada por sí misma con una mayor sensibilidad a la insulina, por lo que para evitar hipoglucemia debe tomarse en cuenta el disminuir la dosis o descontinuar oportunamente el tratamiento con glimepirida. Los ajustes a la dosis deben realizarse en caso de que:cambie el peso del paciente. Cambie el estilo de vida. Se encuentren otros factores que incrementen la susceptibilidad a la hipoglucemia o a la hiperglucemia. Duración del tratamiento:el tratamiento con glimepirida por lo general es de tiempo prolongado. Sustitución de otros antidiabéticos orales por glimepirida:no existe una relación entre la dosis exacta de glimepirida y otros antidiabéticos orales. Cuando se sustituye glimepirida por otros antidiabéticos orales se recomienda seguir el mismo procedimiento que el utilizado para la dosificación inicial, comenzando con dosis diarias de 1 mg. Esto se indica aun en los casos en donde se sustituya la dosis máxima de otro antidiabético oral. Debe de tomarse en cuenta la potencia y la duración del efecto del fármaco anterior. Puede ser necesario interrumpir el medicamento con la finalidad de evitar los efectos que pueden ocasionar riesgo de hipoglucemia. Uso con insulina:el uso concomitante con insulina puede iniciarse en los pacientes que no se controlan adecuadamente con la dosis máxima de glimepirida. El tratamiento de insulina debe iniciarse con dosis bajas e incrementar de acuerdo al nivel de glucosa deseado, mientras se mantiene la dosis de glimepirida. La terapia combinada debe realizarse bajo supervisión médica estricta. Uso con metformina:en pacientes que no han sido controlados adecuadamente con dosis máximas de glimepirida o metformina, puede iniciarse la terapia combinada con ambos agentes antidiabéticos orales. En un inició deben administrarse dosis bajas e irse aumentando de acuerdo al nivel metabólico óptimo hasta la dosis diaria máxima. La terapia combinada debe iniciarse bajo la más estrecha supervisión médica. Administración:las tabletas de glimepirida deben ser tragadas sin masticar, con abundante agua.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Tanto la sobredosis como el tratamiento prolongado con dosis muy altas de glimepirida pueden causar hipoglucemia severa, la cual puede poner en peligro la vida del paciente. Tratamiento:en caso de sobredosis de glimepirida consultar de inmediato a su médico. Se debe de administrar azúcar o glucosa y se debe vigilar hasta que el paciente se encuentre fuera de peligro; es importante mencionar que la hipoglucemia puede recurrir después de la recuperación inicial. Puede ser necesaria la hospitalización como medida preventiva, principalmente en aquellos casos en que la sobredosis haya sido significativa y exista pérdida de la conciencia o algún otro trastorno neurológico grave; está indicada la administración intravenosa de solución glucosada concentrada. Ejemplo:en adultos iniciar con 40 ml de solución, al 20%. Una alternativa que puede considerarse para los adultos principalmente cuando se trata la hipoglucemia debida a la ingestión accidental de glimepirida en niños y jóvenes es la administración de glucagón. Ejemplo:en dosis de 0,5 a 1 mg IV, SC o lM. Los pacientes con sobredosis en los cuales existe riesgo de muerte, es necesario efectuar lavado gástrico y administrar carbón activado. Una vez que se ha completado el reemplazo agudo de glucosa es necesario administrar por vía intravenosa una infusión de glucosa en concentraciones más bajas, para asegurar que no van a presentarse recurrencias de la hipoglucemia. La concentración de glucosa en sangre debe determinarse por lo menos durante 24 horas.

Presentaciones: Caja con 15 y 30 tabletas de 2 y 4 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y dirección del laboratorio: Hecho en México para:

Antibióticos de México, S.A. de C.V.

Número de registro del medicamento: 618M2004 SSA

Clave de IPPA: KEAR-04363102857/R2004