JANUMET XR

Denominación genérica: Sitagliptina, Metformina.

Forma farmacéutica y formulación: Tableta.Consideración de uso: Liberación prolongada. Fórmula (50 mg /500 mg). Cada tableta contiene: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado equivalente a 50 mg de Sitagliptina Clorhidrato de Metformina 500 mg, Excipiente csp 1 tableta. Fórmula (50 mg /1000 mg). Cada tableta contiene: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado equivalente a 50 mg de Sitagliptina Clorhidrato de Metformina 1000 mg, Excipiente csp 1 tableta. Fórmula (100 mg /1000 mg). Cada tableta contiene: Fosfato de Sitagliptina Monohidratado equivalente a 100 mg de Sitagliptina Clorhidrato de Metformina 1000 mg, Excipiente csp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: JANUMET XR está indicado como tratamiento inicial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico cuando la dieta y el ejercicio no brindan un control adecuado de la glucemia. JANUMET XR está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no están controlados suficientemente con metformina o sitagliptina solas o en los que ya están siendo tratados con sitagliptina y metformina. JANUMET XR está indicado como parte del tratamiento combinado triple con una sulfonilurea como complemento de la dieta y el ejercicio, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de dos de los tres medicamentos: metformina, sitagliptina o una sulfonilurea. JANUMET XR está indicado como parte del tratamiento combinado triple con un agonista del PPARc(por ejemplo, tiazolidinedionas) como complemento de la dieta y el ejercicio, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de dos de los tres medicamentos: metformina, sitagliptina o un agonista del PPAR. JANUMET XR está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control de la glucemia en combinación con insulina.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: JANUMET XR combina dos agentes hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2: Fosfato de sitagliptina, que es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, que es una biguanida. Las tabletas de JANUMET XR contienen sitagliptina y una formulación de metformina de liberación prolongada. Fosfato de sitagliptina: El fosfato de sitagliptina es un miembro de una clase de agentes hipoglucemiantes llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas activas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas a través de vías de señalización intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores del GLP-1 o de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones mayores de insulina, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción hepática de glucosa, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos del GLP-I y del GIP son dependientes de la glucosa, de tal manera que cuando la glucemia está baja no se observa estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por el GLP-1. La estimulación de liberación de insulina, tanto por GLP-1 como por GIP, se potencializa cuando los niveles de glucosa están por arriba de lo normal. Más aún, GLP-1 no afecta la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad de GLP-1 y de GIP está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas del GLP-1 y del GIP. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c(HbA1c) y la glucemia en ayunas y post-prandial. El mecanismo dependiente de glucosa de sitagliptina es diferente al de sulfonilureas, ya que éstas incrementan la secreción de insulina aun cuando los niveles de glucosa estén bajos, lo que puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9, a concentraciones terapéuticas. Clorhidrato de metformina. La metformina es un agente hipoglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo tanto la glucosa plasmática basal como la post-prandial. Sus mecanismos de acción farmacológicos son diferentes de los de otras clases de hipoglucemiantes orales. La metformina disminuye la producción hepática y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina aumentando la captación y la utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia ni en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en los sujetos normales (excepto en circunstancias especiales; véase Precauciones generales, Clorhidrato de metformina), y no causa hiperinsulinemia. El tratamiento con metformina no modifica la secreción de insulina, mientras que puede disminuir los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día. Farmacocinética: Los resultados de un estudio en sujetos sanos demostraron que las tabletas de JANUMET XR (Sitagliptina/Clorhidrato de metformina de liberación prolongada) con 50 mg/500 mg y con 100 mg/1000 mg y la co-administración de esas mismas dosis de fosfato de sitagliptina (JANUVIA®) y clorhidrato de metformina de liberación prolongada (GLUMETZA?) en tabletas individuales es bioequivalente. También se demostró bioequivalencia entre dos tabletas de JANUMET XR 50 mg/500 mg y una tableta de JANUMET XR de 100 mg/1000 mg. En un estudio cruzado en sujetos sanos, el ABC y la Cmaxpara sitagliptina y el ABC para metformina posterior a la administración de una sola tableta de la formulación de prueba de JANUMET XR 50 mg/500 mg y la administración de la tableta de una sola tableta de JANUMET 50 mg/ 500mg fue similar. Posterior a la administración de una sola tableta de la formulación de prueba de JANUMET XR XR 50 mg/500 mg, el valor promedio de la Cmaxpara metformina fue 30% menor y la mediana del valor del Tmaxocurrió 4 horas después comparado con los valores correspondientes después de la administración de una sola tableta de JANUMET 50 mg/500 mg, lo que es consistente con las características de liberación modificada de la metformina asociada con la formulación de JANUMET XR. Después de la administración de dos tabletas de JANUMET XR 50 mg/1000 mg una vez al día con la comida de la noche, por 7 días, en sujetos adultos sanos, la sitagliptina y metformina alcanzaron el estado estable los Días 4 y 5 respectivamente. Los valores medianos del Tmaxpara sitagliptina y metformina en estado estable, fueron aproximadamente de 3 y 8 horas post-dosis, respectivamente. La mediana del valor Tmaxpara sitagliptina y metformina después de la administración de una sola tableta de JANUMET fue de 3 y 3.5 horas postdosis, respectivamente. Absorción JANUMET XR. Posterior a la ingesta de tabletas de JANUMET XR con un desayuno alto en grasas, el ABC para sitagliptina no se alteró. La Cmáx promedio disminuyó en 17%, aunque el Tmáx mediano no tuvo cambios, con relación al estado de ayuno. Posterior a la ingesta de tabletas de JANUMET XR con un desayuno alto en grasas, el ABC para metformina incrementó en 62%, la Cmáxde metformina disminuyó 9% y el Tmáx ocurrió 2 horas después, en relación con el estado de ayuno. Fosfato de sitagliptina: La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. La coadministración de una comida alta en grasas con fosfato de sitagliptina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de 50-60%, aproximadamente. Los estudios con dosis orales únicas de tabletas de clorhidrato de metformina de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,550 mg indican que el efecto no es proporcional al incremento de las dosis, lo cual se debe a una disminución de la absorción y no a una alteración en la eliminación. La presencia de alimentos disminuye y retarda ligeramente la absorción de la metformina, como muestran una disminución de 40% aproximadamente en su concentración plasmática máxima promedio (Cmáx), una disminución de 25% del ABC de concentración plasmática versus tiempo y un aumento de 35 minutos del tiempo para alcanzar la concentración máxima plasmática (Tmáx) tras la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la administración de esa misma dosis en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de estas disminuciones. Los alimentos bajos y altos en grasa incrementaron la exposición sistémica (medido por el ABC) de las tabletas de Glumetza alrededor de un 38% y 73%, respectivamente, en relación con el ayuno. Ambos alimentos prolongaron el Tmáxde metformina en aproximadamente 3 horas, pero la Cmáxno fue afectada. Distribución: Fosfato de sitagliptina: El volumen de distribución promedio en estado de equilibrio tras una dosis única intravenosa de sitagliptina a personas sanas es de 198 litros aproximadamente. La porción de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%). Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina tras la administración única de tabletas con 850 mg de clorhidrato de metformina fue en promedio de 654 ± 358 litros. A diferencia de las sulfonilureas, que se unen en más de 90% a las proteínas plasmáticas, la metformina se une escasamente a éstas. Parte de la metformina penetra en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y horarios de administración usuales de las tabletas de clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina en el estado de equilibrio se alcanzan en 24 a 48 horas y son generalmente menores de 1 mcg/mL. Durante los estudios clínicos controlados de metformina, sus concentraciones plasmáticas máximas no fueron mayores de 5 mcg/mL, aun con las dosis máximas. Metabolismo: Fosfato de sitagliptina: La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio en la orina, y su transformación metabólica es una vía menor. Aproximadamente 79% es excretada sin cambio en la orina. Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con 14C, aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que éstos contribuyan a la actividad inhibidora de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitroindicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue CYP3A4, secundada por CYP2C8. Clorhidrato de metformina: Los estudios con dosis únicas por vía intravenosa en sujetos normales demostraron que la metformina es excretada sin cambio en la orina y no es metabolizada en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en los seres humanos) ni excretada con la bilis. Eliminación: Fosfato de sitagliptina: Tras la administración de una dosis oral de [14C] sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada en las heces (13%) o la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la t½terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente, y su depuración renal fue de unos 350 mL/min. La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, por secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador 3 de aniones orgánicos humano (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la p-glucoproteína, que también puede mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glucoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina. Clorhidrato de metformina: La depuración renal de la metformina es aproximadamente 3.5 veces mayor que la de la creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Tras la administración por vía oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido es eliminado por la vía renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de 6.2 horas aproximadamente. En la sangre, la vida media de eliminación es de unas 17.6 horas aproximadamente, lo cual sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución del fármaco. Características de los pacientes. Diabetes tipo 2. Fosfato de sitagliptina: La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en los sujetos sanos. Clorhidrato de metformina: Si la función renal es normal, no hay ninguna diferencia en la farmacocinética de la metformina administrada en dosis únicas o múltiples entre los pacientes con diabetes tipo 2 y los sujetos sanos, y a las dosis clínicas usuales no ocurre ninguna acumulación del medicamento en ninguno de esos dos grupos. Insuficiencia renal: Fosfato de sitagliptina. En comparación con los sujetos con función renal normal, el ABC plasmática de la sitagliptina aumentó aproximadamente al doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada con una Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFGe) de 30 a < 45 mL/min/1.73 m2y aproximadamente al cuádruple en los pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 mL/min/1.73 m2), incluyendo a los pacientes con nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis. Clorhidrato de metformina: En los pacientes con disminución de la función renal, aumenta la vida media plasmática y sanguínea de la metformina y disminuye su depuración renal. Insuficiencia hepática: Fosfato de sitagliptina: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de fosfato de sitagliptina, los promedios de ABC y de Cmáxde sitagliptina fueron aproximadamente 21% y 13% mayores, respectivamente, que en los testigos sanos. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática grave afecte la farmacocinética de la sitagliptina. Clorhidrato de metformina. No se han hecho estudios sobre la farmacocinética de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Sexo. Fosfato de sitagliptina. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la Fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las Fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Clorhidrato de metformina. Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre las personas normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron según el sexo, y en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2 el efecto hipoglucemiante de la metformina fue similar en los hombres y en las mujeres. Pacientes de edad avanzada. Fosfato de sitagliptina. Según un análisis farmacocinético de población de los datos de las Fases I y II, la edad no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que en sujetos de menor edad. Clorhidrato de metformina. Datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en personas de edad avanzada sanas sugieren que en éstas está disminuida la depuración plasmática total de la metformina y aumentadas su vida media y su Cmáxen comparación con personas jóvenes sanas. Según estos datos, el cambio en la farmacocinética de la metformina al aumentar la edad es debido principalmente al cambio en la función renal. Niños.No se ha hecho ningún estudio con JANUMET XR en niños.Raza. Fosfato de sitagliptina. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la Fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las Fases I y II que incluyeron personas de razas blanca y negra, Hispanoamericanos, Asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Clorhidrato de metformina.No se han hecho estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina según la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, su efecto hipoglucemiante fue similar en blancos (n=249), negros (n=51) e Hispanoamericanos (n=24).Índice de masa corporal. Fosfato de sitagliptina. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de la Fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las Fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Farmacodinamia: Fosfato de sitagliptina General. En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de dosis orales únicas de sitagliptina inhibe la actividad de la enzima DPP-4 durante 24 horas, lo cual aumenta al doble o al triple las concentraciones circulantes de GLP-1 y GIP activos, aumenta las concentraciones plasmáticas de insulina y de péptido C, y disminuye las concentraciones de glucagón, la glucemia en ayunas y el margen de variación de la glucemia después de la ingestión de glucosa o de una comida. En los estudios clínicos Fase III de 18 y 24 semanas de duración, el tratamiento con 100 mg diarios de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente el funcionamiento de las células beta evaluado mediante varios marcadores, que incluyeron la Evaluación Modelo bde Homeostasis (HOMA-b, por sus siglas en inglés), la relación proinsulina/insulina y las mediciones de la sensibilidad de las células beta según las muestras múltiples de la prueba de tolerancia a la ingestión de alimentos. En estudios de Fase II, la eficacia sobre la glucemia de la dosificación de 50 mg de sitagliptina dos veces al día fue similar a la de 100 mg una vez al día. En un estudio doble ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, con distribución al azar y controlado, de doble enmascaramiento en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre las concentraciones de GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia post-prandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo, cada uno administrado por dos días. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con el placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con el placebo. La sitagliptina sola también aumentó sólo las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual refleja un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Estos datos son consistentes con diferentes mecanismos de acción para incrementar las concentraciones de GIP-1 activo. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo. En estudios con sujetos sanos, la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa. Efectos sobre la presión arterial. En un estudio cruzado, controlado con placebo y con distribución al azar en pacientes hipertensos tratados con uno o más antihipertensivos (que incluyeron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores beta y diuréticos), la coadministración con sitagliptina fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, la sitagliptina tuvo un modesto efecto reductor de la presión arterial; 100 mg diarios disminuyeron unos 2 mmHg el promedio de presión sistólica ambulatoria en comparación con el placebo. No se han observado disminuciones en personas normotensas. Electrofisiología cardiaca. En un estudio cruzado, controlado con placebo y con distribución al azar, se administró a 79 sujetos sanos una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina, de 800 mg de sitagliptina (ocho veces mayor que la dosis recomendada), y placebo. La dosis recomendada de 100 mg no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QTc obtenido durante la concentración plasmática máxima o en cualquier otro momento del estudio. Con la dosis de 800 mg, el aumento máximo del promedio de cambio del QTc inicial corregido respecto al placebo fue de sólo 8.0 mseg tres horas después de la administración. Este pequeño aumento no se consideró clínicamente importante. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente once veces mayores que las producidas por la dosis de 100 mg. En los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron sitagliptina a dosis de 100 mg diarios (N=81) o de 200 mg diarios (N=63) no hubo cambios importantes del intervalo QTc en los electrocardiogramas obtenidos en el momento de la concentración plasmática máxima esperada. Estudios clínicos: Los estudios clínicos con la coadministración de sitagliptina y metformina demostraron mejorías significativas en el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Ninguno de los estudios clínicos de eficacia descritos abajo se realizaron con JANUMET XR tabletas; sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de JANUMET XR tabletas con la coadministración de sitagliptina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada para todas las concentraciones de las tabletas. En un estudio comparativo, la administración una vez al día de metfomina de liberación prolongada ha tenido una eficacia similar a la de la formulación de metformina de liberación prolongada dos veces al día, en todas las medidas de control de la glucemia.Sitagliptina y metformina como tratamiento inicial en pacientes con diabetes tipo 2.Un total de 1,091 pacientes con diabetes tipo 2 y control inadecuado de la glucemia con dieta y ejercicio, participaron en un estudio factorial de 24 semanas, con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina. Se distribuyó al azar a un número aproximadamente equivalente de pacientes para recibir tratamiento inicial con placebo; sitagliptina 100 mg una vez al día; metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día; o sitagliptina 50 mg dos veces al día combinada con metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día. El tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina produjo mejorías significativas en HbA1C, en glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en glucosa plasmática post-prandial (GPP) a las 2 horas en comparación con placebo, con metformnina sola y con sitagliptina sola (p < 0.001; Tabla 1,). A las 3 semanas (el primer punto de evaluación después de iniciar el tratamiento), se logró una mejoría en GPA cercana a la máxima reducción de GPA y se mantuvo durante las 24 semanas del estudio. Las mediciones de la función de las células beta, HOMA-by la relación proinsulina a insulina también mostraron más mejoría con la coadministración de sitagliptina y metformina en comparación con la monoterapia de ambos medicamentos. En general, los efectos en los lípidos fueron neutrales. La disminución en el peso corporal en el grupo de sitagliptina y metformina fue similar al de los grupos de metformina sola o de placebo. Las reducciones promedio respecto al inicio en HbA1Ccomparado con placebo fueron generalmente mayores en los pacientes que al inicio tenían valores más altos de HbA1C. La mejoría en HbA1Cfue generalmente consistente entre los sub-grupos definidos por sexo, edad, raza o IMC inicial. Las reducciones promedio respecto al inicio en HbA1cde los pacientes que no estaban bajo tratamiento hipoglucemiante al inicio del estudio fueron: sitagliptina 100 mg una vez al día, -1.06%; metformina 500 mg dos veces al día, -1.09%; metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.24%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 500 mg dos veces al día, -1.59%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.94% y; para quienes recibieron placebo, -0.17%.Además, este estudio incluyó pacientes (n=117) con hiperglucemia más severa (HbA1C>11%) o glucosa sanguínea ( >280 mg/dL) que fueron tratados en forma abierta con sitagliptina 50 mg más metformina 1,000 mg dos veces al día. En este grupo de pacientes, el valor inicial de HbA1Cera 11.15%, GPA era 314.4 mg/dL y GPP a las 2 horas era 441.0 mg/dL. Después de 24 semanas se observaron disminuciones de -2.94% para HbA1C,-126.7 mg/dL para GPA y -207.9 mg/dL para GPP a las dos horas. En esta cohorte abierta se observó un modesto incremento del peso corporal de 1.3 kg a las 24 semanas. Adición de sitagliptina en pacientes controlados inadecuadamente con metformina sola: La seguridad y la eficacia de la combinación de sitagliptina y metformina se evaluó en dos estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En ambos estudios se distribuyó al azar a pacientes en los que dosis estables de 1,500 mg o más de metformina no controlaban suficientemente la glucemia, para recibir 100 mg diarios de sitagliptina o placebo añadidos a su tratamiento con metformina. En un estudio, 701 pacientes recibieron 100 mg de sitagliptina o placebo una vez al día durante 24 semanas. En comparación con el placebo, la adición de sitagliptina al tratamiento con metformina mejoró significativamente la concentración de HbA1c(-0.65%), la GPA (-25.4 mg/dL) y la GPP a las dos horas (-50.6 mg/dL) (y Tabla 2). En esa mejoría de la HbA1crespecto a placebo, no influyeron su concentración basal, el tratamiento hipoglucemiante previo, el sexo, la edad, el índice de masa corporal basal, el tiempo transcurrido desde que se diagnosticó la diabetes, la presencia de síndrome metabólico, ni los índices estándares de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de secreción de insulina (HOMA-b). Comparado con los pacientes que tomaron placebo, los pacientes que recibieron sitagliptina presentaron ligeras disminuciones en colesterol total, colesterol no HDL y en los triglicéridos. En los dos grupos de tratamiento se observó una disminución similar del peso corporal.En otro estudio se midió la glucemia durante las 24 horas del día. Veintiocho pacientes recibieron 50 mg de sitagliptina o placebo dos veces al día durante cuatro semanas además de su tratamiento con metformina dos veces al día. Al cabo de esas cuatro semanas se determinó la diferencia en la eficacia reductora de la glucemia según el promedio ponderado de la glucemia en 24 horas, basándose en la toma de múltiples muestras de sangre, incluyendo las obtenidas antes y después de las comidas y por la noche. En comparación con el placebo más metformina, la coadministración de 50 mg de sitagliptina dos veces al día con la metformina disminuyó significativamente (-32.8 mg/dL) el promedio ponderado de la glucemia en 24 horas, disminuyó considerablemente la glucemia en ayunas, y causó menores variaciones de la glucemia después de las tres comidas del día. En las mediciones de la glucemia hechas por los pacientes, el tratamiento con sitagliptina más metformina también disminuyó significativamente en comparación con el placebo más metformina el promedio de glucemia en ayunas (-20.3 mg/dL), el promedio de siete mediciones de la glucemia (-28.0 mg/dL) y la glucemia postprandial a las dos horas (-36.6 mg/dL). Metformina. Tratamiento de adición de sitagliptina a pacientes controlados inadecuadamente con la combinación de glimepirida y metformina: Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo, que se diseñó para evaluar la eficacia de sitagliptina 100 mg una vez al día en combinación con glimepirida (sola o en combinación con metformina). En este estudio 220 pacientes estuvieron en la combinación de glimepirida (≥4 mg diarios) y metformina (≥1,500 mg diarios). Los resultados de los puntos finales de glucemia, incluyendo HbA1cy glucosa en ayunas, se describen a continuación. La combinación de sitagliptina, glimepirida y metformina produjo, respecto al nivel basal, reducciones significativas en HbA1c(-0.89%) y GPA (-20.7 mg/dL) en comparación con placebo (véase Tabla 3). Las reducciones promedio respecto al nivel basal en HbA1Ccomparado con placebo en general fueron mayores en quienes tenían valores mayores de HbA1Cal inicio. Los pacientes tratados con sitagliptina tuvieron un modesto incremento en el peso corporal respecto a quienes recibieron placebo. Tratamiento combinado de adición en pacientes controlados inadecuadamente con metformina más rosiglitazona: Un total de 262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, de 54 semanas, doble ciego, con distribución al azar diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina en combinación con metformina y rosiglitazona. Pacientes con control glucémico inadecuado con un esquema estable de metformina (≥1,500 mg diarios) y rosiglitazona (≥4 mg diarios) fueron distribuidos al azar a la adición de 100 mg de sitagliptina o de placebo administrados una vez al día. Los parámetros glucémicos fueron evaluados en el primer punto en el tiempo de la Semana 18 y a la Semana 54. En combinación con metformina y rosiglitazona, sitagliptina brindó mejorías significativas en HbA1c, GPA y GPP de 2 horas en comparación a placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 4) a la Semana 18, con mejorías sostenidas hasta el final del estudio. Los efectos en los lípidos fueron generalmente neutrales. No hubo diferencias significativas entre sitagliptina y placebo en el cambio en el peso corporal.Tratamiento combinado de adición de sitagliptina en pacientes controlados inadecuadamente con la combinación de metformina e insulina: Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, con distribución al azar, de 24 semanas diseñado para evaluar la eficacia de sitagliptina 100 mg una vez al día en combinación con una dosis estable de insulina. Aproximadamente 75% de los pacientes estaban también tomando metformina. Pacientes con insulina premezclada, de acción larga o de acción intermedia (con o sin metformina), fueron distribuidos al azar para que se les añadiera sitagliptina 100 mg o placebo. Los puntos finales glucémicos incluyeron HbA1c,glucosa en ayunas y glucosa post-prandial de 2 horas. La combinación de sitagliptina, metformina e insulina proporcionó mejorías significativas en HbA1c,glucosa en ayunas y glucosa post-prandial de 2 horas comparado con placebo (Tabla 5). La mejoría en HbA1ccomparado con placebo fue generalmente consistente entre los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, IMC inicial, tiempo desde el diagnóstico de diabetes, presencia de síndrome metabólico, e índices estándar de resistencia la insulina (HOMA-IR) y de secreción de insulina (HOMA-b). No hubo diferencias importantes en el peso corporal respecto al inicio entre los grupos.En otro estudio de 24-semanas, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia de la sitagliptina añadida a la insulina como terapia combinada, 660 pacientes con control glicémico inadecuado usando insulina glargina con o sin metformina (≥1,500 mg al día) fueron aleatorizados a la adición ya sea de 100 mg de sitagliptina (N=330) o placebo (N=330), administrados una vez al día mientras experimentaban intensificación de la terapia con insulina. Entre los pacientes que tomaban metformina, el valor inicial de HbA1cfue de 8.70% y la dosis inicial de insulina era 37 UI/día. Los pacientes recibieron instrucciones para calibrar su dosis de insulina glargina con base en los valores obtenidos de glucosa en ayuno con prueba por punción capilar. Los puntos finales glucémicos medidos incluyeron HbA1cy a GPA. Entre los pacientes que tomaban metformina, en la Semana 24, el aumento en la dosis diaria de insulina fue 21% menor en los pacientes tratados con sitagliptina (19UI/día, N=285) que en los pacientes tratados con placebo (24 UI/día, N=283). La diferencia en la dosis de insulina (-5 UI/día) fue estadísticamente significativa (p=0.007). La reducción de HbA1c para pacientes tratados con sitagliptina, metformina, e insulina fue -1.35% comparado con -0.90% para pacientes tratados con placebo, metformina, e insulina, una diferencia de -0.45% [95% CI: -0.62, -0.29]. La reducción de FPG para pacientes tratados con sitagliptina, metformina, e insulina fue -54.8 mg/dL comparada con -43.0 mg/dL para pacientes tratados con placebo, metformina, e insulina, una diferencia de -11.8 mg/dL [95% CI: -18.7, -4.9]. La incidencia de hipoglucemia fue 24.9% para pacientes tratados con sitagliptina, metformina, e insulina y 37.8% para pacientes tratados con placebo, metformina e insulina. La diferencia en la incidencia de hipoglucemia (-12.9%) fue estadísticamente significativa (p < 0.001). Estudio controlado con activo (glipizida) en combinación con metformina: El efecto del tratamiento de mantenimiento a largo plazo se evaluó en un estudio de 52 semanas, doble ciego, controlado con glipizida en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina sola ≥1,500 mg/día. En este estudio los pacientes fueron distribuidos al azar a la adición de sitagliptina 100 mg diarios (N=588) o glipizida (N=584) por 52 semanas. Los pacientes que recibieron glipizida iniciaron con una dosis de 5 mg al día y después se les ajustó la dosis a criterio del investigador hasta alcanzar una GPA objetivo de < 110 mg/dL, sin hipoglucemia significativa durante las siguientes 18 semanas. Como dosis máxima se permitió una dosificación de 20 mg al día para optimizar el control glucémico; después, la dosis de glipizida debía mantenerse constante. La dosis promedio de glipizida después del periodo de ajuste fue de 10.3 mg. Ambos tratamientos mejoraron significativamente el control de la glucemia respecto al inicio. Después de 52 semanas, la reducción en HbA1crespecto al valor basal fue -0.67% con sitagliptina 100 mg diarios y -0.67% con glipizida, lo cual confirmó una eficacia comparable de estos dos medicamentos. La reducción en GPA fue -10.0 mg/dL con sitagliptina y -7.5 mg/dL con glipizida. En un análisis post hoc, los pacientes con una HbA1cbasal mayor (≥9%), tuvieron mayores reducciones en ambos grupos respecto al valor basal en HbA1c(sitagliptina, -1.68%; glipizida, -1.76%). En este estudio, la relación proinsulina a insulina, un marcador de eficiencia en la síntesis y liberación de insulina, mejoró con sitagliptina y se deterioró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo tratado con sitagliptina (4.9%) fue significativamente menor que con el grupo con glipizida (32.0%). Los pacientes tratados con sitagliptina presentaron una disminución de peso promedio significativa, comparado con el aumento significativo de peso en los pacientes que recibieron glipizida (-1.5 kg vs. +1.1 kg). Clorhidrato de metformina: El estudio prospectivo con distribución al azar UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ha demostrado el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes obesos tratados con metformina después de haber fracasado el tratamiento con dieta sola mostró: una disminución significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29.8 casos/1,000 pacientes-años) en comparación con la dieta sola (43.3 casos/1,000 pacientes-años), p=0.0023 y en comparación con los grupos de monoterapia con sulfonilurea y con insulina combinados (40.1 casos/1,000 pacientes-años) (p=0.0034). una disminución significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: Metformina, 7.5 muertes/1,000 pacientes-años; dieta sola, 12.7 muertes/1,000 pacientes-años (p=0.017). una disminución significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: Metformina, 13.5 muertes/1,000 pacientes-años, en comparación con la dieta sola (20.6 muertes/1,000 pacientes-años) (p=0.011), y en comparación con los grupos de monoterapia con sulfonilurea y con insulina combinados (18.9 muertes/1,000 pacientes-años) (p=0.021). Una disminución significativa del riesgo absoluto de infarto del miocardio: Metformina, 11 casos/1,000 pacientes-años; dieta sola, 18 casos/1,000 pacientes-años (p=0.01). Estudio de Seguridad Cardiovascular TECOS. El Estudio de Evaluación de Desenlaces Cardiovasculares (TECOS, por las siglas en inglés para Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) fue un estudio aleatorizado en 14,671 pacientes en la población de intención de tratar con una HbA1c de ≥6.5 a 8.0% con enfermedad CV establecida, que recibieron sitagliptina (7,332), 100 mg diarios (o 50 mg diarios si la TFG estimada basal era ≥30 y < 50 mL/min/1.73 m2) o placebo (7,339) añadidos al cuidado usual, apuntando a estándares regionales para HbA1c y factores de riesgo CV. No se incluyeron en el estudio pacientes con una TFG estimada < 30 mL/min/1.73 m2. La población de estudio incluyó a 2,004 pacientes ≥75 años de edad y 3,324 pacientes con insuficiencia renal (TFG estimada < 60 mL/min/1.73 m2). Durante el curso del estudio, la diferencia promedio global estimada (SD) en HbA1c entre los grupos sitagliptina y placebo fue de 0.29% (0.01), 95% IC (-0.32, -0.27); p < 0.001. Los pacientes en el grupo sitagliptina recibieron menos agentes hipoglucemiantes que los del grupo placebo (razón de riesgo 0.72, 95% IC, 0.68 a 0.77; p≤0.001) y, entre los pacientes sin insulina a la entrada al estudio, hubo menor probabilidad de iniciar tratamiento crónico con insulina (razón de riesgo 0.70, 95% IC, 0.63 a 0.79; p < 0.001). El punto final cardiovascular primario fue una composición de la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, apoplejía no fatal, u hospitalización por angina inestable. Los puntos finales cardiovasculares secundarios incluyeron la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, o apoplejía no fatal, la primera ocurrencia de los componentes individuales de composición primaria; mortalidad por cualquier causa y admisiones hospitalarias por insuficiencia cardiaca congestiva. Después de un seguimiento mediano de hasta 3 años, añadir sitagliptina al cuidado usual, no incrementó el riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores, o el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, comparado con el cuidado usual sin sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 (Tabla 6).

Contraindicaciones: JANUMET XR (sitagliptina/metformina) está contraindicado en pacientes con: Insuficiencia renal severa (TFGe < 30 mL/min/1.73 m2) (Véase Precauciones generales, Clorhidrato de Metformina, Insuficiencia renal). Hipersensibilidad conocida al fosfato de sitagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente de JANUMET XR (véase Precauciones generales, Fosfato de sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad y Reacciones secundarias y adversas, Experiencia Después de la Comercialización). Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma.Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET XR en los pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de medios de contraste yodados, porque éstos pueden causar alteraciones agudas de la función renal (véase Precauciones generales, Clorhidrato de metformina).

Precauciones generales: No se debe usar JANUMET XR en pacientes con diabetes tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética. Pancreatitis: En pacientes que toman sitagliptina ha habido reportes de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis necrotizante o hemorrágica fatal y no fatal (véase Reacciones secundarias y adversas, Experiencia después de la comercialización). Se debe advertir a los pacientes sobre los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente y severo. Se ha observado que la pancreatitis se resuelve tras la suspensión de sitagliptina. Si se sospecha pancreatitis, se debe descontinuar JANUMET XR o cualquier otro medicamento que se sospeche pueda causarla. Vigilancia de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina son excretadas en gran parte por vía renal. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. JANUMET XR está contraindicado en insuficiencia renal severa, pacientes con una TFGe < 30 mL/min/1.73 m2(Véase Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Precauciones generales, Clorhidrato de Metformina, Acidosis Láctica). Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET XR, y después por lo menos cada año, se debe evaluar la función renal. Si se prevé el desarrollo de insuficiencia renal, se debe medir la función renal con mayor frecuencia y suspender la administración de JANUMET XR si aparecen signos de insuficiencia renal. Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea o con insulina: Como es típico con otros medicamentos hipoglucemiantes, se ha observado hipoglucemia en pacientes que son tratados con sitagliptina y metformina en combinación con insulina o una sulfonilurea (véase Reacciones secundarias y adversas). Por ello, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea o por insulina, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina. Fosfato de sitagliptinaHipoglucemia en combinación con una sulfonilurea o con insulina: En los estudios clínicos de sitagliptina como monoterapia o como parte del tratamiento combinado con medicamentos que se sabe causan hipoglucemia (p. ej. metformina o un agonista del PPARc[tiazolidinediona]), las tasas de hipoglucemia fueron similares a las observadas en los pacientes que recibieron placebo. Como es típico con otros medicamentos hipoglucemiantes, se ha observado hipoglucemia en pacientes que son tratados con sitagliptina en combinación con insulina o una sulfonilurea (véase Reacciones secundarias y adversas). Por ello, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea o por insulina, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina.Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido reportes después de la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET XR. Estas reacciones incluyen anafilaxis, angioedema, y condiciones cutáneas exfoliativas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. Como estas reacciones se reportan voluntariamente de una población de tamaño incierto, en general no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición al fármaco. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina, algunos reportes ocurrieron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, descontinúe JANUMET XR, evalúe otras causas potenciales del evento e inicie un tratamiento alternativo para la diabetes. Penfigoide ampolloso: En contexto de post-comercialización se han reportado casos de penfigoide ampolloso que requirieron hospitalización con el uso de inhibidores de la DPP-4. En estos casos reportados, los pacientes típicamente se recuperaron con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y suspendiendo el tratamiento con el inhibidor de la DPP-4. Pida a sus pacientes reportar la aparición de ampollas o erosiones cuando estén bajo tratamiento con JANUMET XR. En caso de sospecha de penfigoide ampolloso se debe suspender el tratamiento con JANUMET XR y se debe considerar referir al paciente con el dermatólogo para diagnóstico y tratamiento apropiado. Clorhidrato de metformina. Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET XR (fosfato de sitagliptina/clorhidrato de metformina de liberación prolongada); es mortal en aproximadamente 50% de los casos. También puede ocurrir en varios estados fisiopatológicos, incluyendo diabetes mellitus, y cuando hay hipoperfusión e hipoxemia tisulares importantes. La acidosis láctica se caracteriza por concentraciones sanguíneas elevadas de lactato ( >5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con aumento de la brecha aniónica, y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como causa de la acidosis láctica, generalmente sus concentraciones plasmáticas son mayores de 5 mg/mL. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que están recibiendo clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 pacientes-años y aproximadamente 0.015 casos mortales por cada 1,000 pacientes/años). En más de 20,000 pacientes-años de exposición a la metformina en los estudios clínicos, no hubo ningún reporte de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto nefropatía intrínseca como hipoperfusión renal, a menudo en un cuadro de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y numerosos medicamentos (Véase Dosis y vía de administración, Recomendaciones de uso para pacientes con Insuficiencia Renal). Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que necesitan tratamiento farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen mayor riesgo de presentar acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal y con la edad del paciente; por lo tanto, ese riesgo podría disminuir significativamente vigilando regularmente la función renal de los pacientes que reciben metformina y usando la dosis mínima efectiva de ésta, particularmente en los pacientes de edad avanzada (Véase más abajo Empleo en Pacientes de Edad Avanzada). Además, se debe suspender enseguida la administración de metformina si aparece cualquier trastorno asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que el deterioro de la función hepática puede limitar significativamente la capacidad para depurar lactato, generalmente se debe evitar administrar metformina a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de hepatopatía. Los pacientes que están tomando metformina deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol, porque éste potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, se debe suspender temporalmente la administración de metformina antes de cualquier estudio radiológico con un medio de contraste intravascular o de cualquier intervención quirúrgica. En muchos casos la acidosis láctica inicia sutilmente, acompañada sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, disnea, incremento de la somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Con una acidosis mayor se pueden asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes. El paciente y su médico deben tener presente la posible importancia de esos síntomas, se debe indicar al paciente que informe inmediatamente a su médico si aparecen, y se debe suspender la administración de metformina hasta aclarar la situación. Puede ser útil medir los electrólitos, cetonas séricos, glucemia y, si está indicado, el pH sanguíneo, el lactato y la concentración sanguínea de metformina. Una vez que se ha estabilizado a un paciente con determinada dosificación de metformina, es improbable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio del tratamiento, estén relacionados con el medicamento. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede ser debida a acidosis láctica o a otra enfermedad grave. Las concentraciones de lactato en plasma venoso en ayunas mayores que el límite superior normal pero menores de 5 mmol/L en pacientes que están tomando metformina no indican necesariamente una inminente acidosis láctica, sino que pueden ser debidas a otros mecanismos, como diabetes mal controlada, obesidad, actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de las muestras. Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una urgencia médica que se tiene que tratar en un hospital. En el caso de un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, se debe suspender inmediatamente la administración de ésta e iniciar enseguida medidas de sostén. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 mL/min con buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y extraer la metformina acumulada. En muchos casos ese tratamiento corrige rápidamente los síntomas y acelera la recuperación. Hipoglucemia: En las circunstancias usuales de uso, los pacientes que reciben metformina sola no presentan hipoglucemia, pero ésta puede ocurrir cuando el ingreso calórico es deficiente, cuando la actividad física intensa no es compensada por complementos calóricos, o durante el uso concomitante de otros agentes que disminuyen la glucemia (como las sulfonilureas y la insulina) o de etanol. Los pacientes ancianos, debilitados, desnutridos, con insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria o con intoxicación alcohólica son particularmente propensos a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de identificar en los ancianos y en las personas que están tomando bloqueadores b-adrenérgicos. Uso concomitante de medicamentos que pueden afectar la función renal o la disposición de la metformina: Se deben usar con precaución medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, causar cambios hemodinámicos significativos o interferir con la disposición de la metformina, como medicamentos catiónicos que son eliminados por secreción tubular. Estudios radiológicos con medios de contraste yodados intravasculares, como urografía o colangiografía intravenosas, angiografía, y tomografía computarizada con medio de contraste intravascular: Los medios de contraste intravasculares yodados pueden causar alteraciones agudas de la función renal, y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que recibían metformina (véase Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes con una de TFGe ≥ 30 a < 60 mL/min/1.73 m2, en pacientes con antecedente de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardiaca, o en pacientes que recibirán contraste yodado intra-arterial, se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET XR antes y durante 48 horas después de hacer cualquiera de esos estudios, y continuarla sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es aceptable. Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo del miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar hiperazoemia prerrenal. Si ocurren en pacientes bajo tratamiento con JANUMET XR, se debe suspender enseguida la administración de este medicamento. Intervenciones quirúrgicas: Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET XR antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto en operaciones menores en las que no se restringe la ingestión de alimentos y líquidos), y no se debe reiniciar hasta que el paciente haya vuelto a alimentarse por vía oral y se haya comprobado que su función renal es normal. Ingestión de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato, por lo que se debe advertir a los pacientes que deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol mientras están recibiendo JANUMET XR. Deterioro de la función hepática: Como el deterioro de la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, generalmente se debe evitar administrar JANUMET XR a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de hepatopatía. Concentraciones de vitamina B12: En estudios clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración se observó en aproximadamente 7% de los pacientes una disminución hasta valores subnormales de las concentraciones séricas previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas. Sin embargo, esa disminución (debida posiblemente a la interferencia de la absorción de esa vitamina a partir del complejo B12-factor intrínseco) muy rara vez se acompaña de anemia y cesa rápidamente al suspender la administración de metformina o al administrar vitamina B12. Se recomienda medir los parámetros hematológicos cada año en los pacientes tratados con JANUMET XR, para investigar y tratar apropiadamente cualquier anormalidad que se encuentre. Algunas personas (con ingestión o absorción insuficiente de vitamina B12o de calcio) tienden a presentar concentraciones subnormales de vitamina B12en el suero. Puede ser útil medir esas concentraciones cada dos a tres años. Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 que ya estaba controlada con JANUMET XR y presenta anormalidades de laboratorio o datos clínicos de enfermedad (especialmente si sus trastornos son vagos y mal definidos) debe ser evaluado pronto en busca de signos de cetoacidosis o de acidosis láctica, incluyendo medición de electrólitos y cetonas séricos, glucemia y, si está indicado, pH sanguíneo y concentraciones de lactato, piruvato y metformina. Si hay acidosis, se debe suspender inmediatamente la administración de JANUMET XR e iniciar las medidas correctivas apropiadas. Pérdida del control de la glucemia: Cuando un paciente que está controlado con cualquier régimen antidiabético se ve expuesto a estrés (como fiebre, traumatismo, infección o cirugía) se puede perder durante cierto tiempo el control de la glucemia, y puede ser necesario suspender la administración de JANUMET XR y administrar insulina temporalmente. Una vez resuelto ese episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con JANUMET XR. Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia de JANUMET XR en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. EMPLEO en pacientes de edad avanzada: JANUMET XRComo la sitagliptina y la metformina son excretadas en gran parte por los riñones y el envejecimiento se puede asociar con una disminución de la función renal, JANUMET XR se debe usar con precaución conforme se envejece. Se debe escoger con cuidado la dosificación, basándose en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal (véase arriba Vigilancia de la función renal). Fosfato de sitagliptina En los estudios clínicos, la seguridad y la eficacia de la sitagliptina en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fueron similares a las observadas en los de menor edad ( < 65 años). Clorhidrato de metforminaLos estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron suficientes pacientes de edad avanzada para determinar si responden de modo diferente de como lo hacen los de menor edad, aunque en otra experiencia clínica reportada no se han identificado diferencias en las respuestas entre los dos grupos de edad.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No hay estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas con JANUMET XR o con sus componentes individuales; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUMET XR en ellas. Como otros agentes hipoglucemiantes orales, no se recomienda emplear JANUMET XR durante el embarazo.No se han hecho estudios en animales con los componentes combinados de JANUMET XR para evaluar sus efectos sobre la reproducción. Los datos siguientes están basados en los resultados de estudios realizados con sitagliptina o metformina solas. Fosfato de sitagliptina: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (dosis hasta 32 y 22 veces mayores, respectivamente, que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos, de 100 mg diarios). En las ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes, hipoplásicas u onduladas) con la dosificación de 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces mayor que la exposición en seres humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1,000 mg/kg/día se observó una pequeña disminución del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican la respuesta en los seres humanos. Clorhidrato de metformina: La metformina no fue teratogénica en ratas y conejas a dosificaciones de hasta 600 mg/kg/día, que representan una exposición aproximadamente dos y seis mayor, respectivamente, que la producida por la dosis diaria máxima recomendada en los seres humanos de 2,000 mg, basándose en el área de superficie corporal. Las concentraciones en los fetos demostraron una barrera placentaria parcial contra la metformina. Lactancia: No se han hecho estudios en hembras lactantes con los componentes combinados de JANUMET XR. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina fueron secretadas en la leche de las ratas lactantes. No se sabe si la sitagliptina es secretada en la leche humana. Por lo tanto, no se debe administrar JANUMET XR a una mujer que está amamantando.

Reacciones secundarias y adversas: En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la combinación de sitagliptina y metformina generalmente fue bien tolerada. La incidencia general de reacciones secundarias reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes que recibieron la combinación de placebo y metformina. Tratamiento Combinado con Sitagliptina y Metformina. Tratamiento Inicial: En un estudio factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de tratamiento inicial con sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día, los eventos adversos relacionados con el medicamento reportados por ≥1% (y mayor a los que recibieron placebo) de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado se muestran en la Tabla 7.Tratamiento Combinado de Adición a Metformina: En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, en el que se añadió sitagliptina a tratamiento en curso con metformina, 464 pacientes recibieron metformina y 100 mg una vez al día de sitagliptina y 237 recibieron placebo y metformina. La única reacción adversa reportada relacionada con el medicamento que ocurrió con una incidencia ≥1% y mayor que con placebo en los que recibieron sitagliptina y metformina fue náusea (1.1% con 100 mg de sitagliptina y metformina, 0.4% con placebo y metformina). Hipoglucemia y Reacciones Adversas Gastrointestinales: En los estudios controlados con placebo de tratamiento combinado con sitagliptina y metformina, la incidencia de hipoglucemia (independientemente de la causalidad atribuida por el investigador) reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con metformina y placebo. La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales preespecificadas en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con metformina sola; véase la Tabla 8.En todos los estudios las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia sintomática; no se requirió hacer una medición de la glucosa. Sitagliptina en Combinación con Metformina y una Sulfonilurea. En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de sitagliptina 100 mg diarios añadidos a la combinación con glimepirida ≥4 mg diarios y metformina ≥1,500 mg diarios, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=116) y más común que en los pacientes tratados con placebo (n=113) fueron hipoglucemia (sitagliptina 13.8%, placebo 0.9%) y estreñimiento (1.7%, 0.0%). Sitagliptina en Combinación con Metformina y un Agonista PPAR: En un estudio controlado con placebo de sitagliptina 100 mg diarios añadidos al tratamiento combinado en curso de metformina y rosiglitazona, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas durante el punto de tiempo primario a la semana 18 en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=170) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (n=92) fueron: cefalea (sitagliptina, 2.4%; placebo, 0.0%), diarrea (1.8%, 1.1%), náusea (1.2%, 1.1%), hipoglucemia (1.2%, 0.0%), y vómito (1.2%, 0.0%). A la semana 54, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea (2.4%, 0.0%), hipoglucemia (2.4%, 0.0%), infección del tracto respiratorio superior (1.8%, 0.0%), náusea (1.2%, 1.1%), tos (1.2%, 0.0%), infecciones fúngicas cutáneas (1.2%, 0.0%), edema periférico (1.2%, 0.0%), y vómito (1.2%, 0.0%). Sitagliptina en Combinación con Metformina e Insulina: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas con sitagliptina 100 mg añadida en combinación al tratamiento en curso con metfomina ≥1,500 mg diarios y una dosis estable de insulina, la única reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=229) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (n=233) fue hipoglucemia (sitagliptina, 10.9%; placebo, 5.2%). En otro estudio de 24 semanas los pacientes recibieron sitagliptina como tratamiento adicional mientras se intensificaba la isulina (con o sin metformina), la única reacción adversa r

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con JANUMET XR .

• ACARBOSA ( )
• ACARBOSA ( Antidiabético )
• ACARBOSA ( Antidiabético )
• ADIRIPEM ( Mecanismo de acción: )
• AGLUMET ( Antidiabético oral )
• AGOPAR ( Tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, Hipoglucemiante )
• AKSPRI ( Tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 )
• AMARYL ( Mecanismo de acción: )
• AMARYL M ( 1 mg: )
• AMARYL XM ( )