LEDERTREXATE

Denominación genérica: Metotrexato.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta con 2.5 mg contiene: Metotrexato sódico equivalente a 2,5 mg de metotrexato, excipiente cbp 1 tableta. El nombre químico del metotrexato es: N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metil amino]benzoil]-L- ácido glutámico. Formula Molecular C20H22N8O5. Su estructura química es la siguiente:

Indicaciones terapéuticas: LEDERTREXATE®(metotrexato) está indicado en los trastornos que se mencionan a continuación. Enfermedades neoplásicas. Coriocarcinoma. Corioadenoma destruens. Mola hidatidiforme. Leucemia linfoblástica aguda. Cáncer de mama. Cánceres epidermoides de cabeza y cuello. Micosis fungoides (linfoma cutáneo de células T). Cáncer de pulmón. Linfoma No-Hodgkin. Osteosarcoma. Leucemia meníngea. Otras enfermedades. Psoriasis. Artritis reumatoide incluyendo Artritis Reumatoide Juvenil de curso poliarticular.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacología clínica:El metotrexato inhibe la enzima dihidrofólica-reductasa ácida. Los dihidrofolatos deben ser reducidos a tetrahidrofolatos por esta enzima, antes de que puedan ser utilizados como acarreadores de grupos de un carbono, en la síntesis de nucleótidos purínicos y timidinicos. Así pues el metotrexato interfiere con la síntesis de DNA, la reparación y replicación celular. Los tejidos de proliferación intensa, como los cánceres, médula ósea, tejidos fetales, mucosa intestinal y bucal y células de vejiga urinaria, son en general más sensibles a este efecto del metotrexato. Cuando la proliferación celular en tejidos malignos es mayor que en la mayoría de los tejidos normales, el metotrexato puede impedir la proliferación maligna sin daño irreversible de los tejidos normales. En psoriasis, la tasa de producción de células epiteliales en la piel, es mucho mayor que la de piel normal. Esta diferencia en las tasas de proliferación es la base para el uso de metotrexato para el control de proceso psoriásico. Dosis altas de metotrexato seguidas de rescate con LEUCOVORIN®, se utiliza como parte del tratamiento de pacientes con osteosarcoma no metastásico. La razón original para emplear tal uso se basa en el concepto de rescate selectivo de tejidos normales con LEUCOVORIN®. Datos más recientes hacen pensar que las dosis altas de metotrexato pueden superar la resistencia al metotrexato mismo, debida a algún impedimento del transporte activo, menor afinidad de la dihidrofólico-reductasa ácida por el metotrexato, incremento de las concentraciones de esta enzima, resultante de amplificación de genes o disminución de la poliglutamación de metotrexato. El mecanismo de acción real se desconoce. Se desconoce en el tratamiento de la artritis reumatoide el mecanismo preciso de acción de metotrexato. El metotrexato es utilizado tanto como monoterapia como en combinación con otras intervenciones. El metotrexato es clasificado como un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MARME) en el tratamiento de artritis reumatoide. Farmacocinética y farmacodinamia en humanos: Absorción:La absorción oral en adultos parece ser dependiente de la dosis. Los niveles séricos máximos se alcanzan en 1 o 2 horas. Dosis de 30 mg/m2o menores de metotrexato por lo general se absorben de manera satisfactoria, con biodisponibilidad cercana a 60%. La absorción de dosis mayores de 80 mg/m2es significativamente menor, lo que podría deberse a un efecto de saturación. En pacientes pediátricos leucémicos la absorción oral de metotrexato también parece ser dependiente de la dosis y se ha informado gran variabilidad (23-95%). Se ha reportado una diferencia de 20 veces entre los niveles pico superior e inferior (Cmáx: 0.11 a 2.3 micromolar después de una dosis de 20 mg/m2). También se ha observado variabilidad interindividual en el tiempo de concentración máxima (Tmáx 0.67 a 4 horas luego de una dosis de 15 mg/m2) y fracción de dosis absorbida. Se ha reportado que la absorción de dosis mayores a 40 mg/m2es significativamente menor que la de dosis menores. Como en los pacientes leucémicos pediátricos, también se ha reportado una amplia variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de metotrexato en pacientes pediátricos con Artritis Reumatoide Juvenil. Después de la administración oral de metotrexato en dosis de 6.4 a 11.2 mg/m2/semana en pacientes pediátricos con ARJ, las concentraciones séricas promedio fueron 0.59 micromolar (rango de 0.03 a 1.40) a una hora, 0.44 micromolar (rango de 0.01 a 1.00) a 2 horas y 0.29 micromolar (rango de 0.06 a 0.58) a 3 horas. En pacientes pediátricos que reciben metotrexato para tratar la leucemia linfocítica aguda (6.3 a 30 mg/m2), o para la Artritis Reumatoide Juvenil (3.75 a 26.2 mg/m2) se ha reportado que la vida media terminal esta en un rango de 0.7 a 5.8 horas o 0.9 a 2.3 horas respectivamente. La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía oral no se reduce con los alimentos, y el metotrexato puede ser administrado sin relación con los alimentos. Distribución:Después de su administración intravenosa, el volumen inicial de distribución es aproximadamente de 0.18 L/Kg (18% del peso corporal), y la distribución del volumen de equilibrio dinámico es de aproximadamente 0.4 a 0.8 L/kg (40 a 80% del peso corporal). El metotrexato compite con folatos reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares, en un proceso de transporte activo mediado por un solo portador. En concentraciones plasmáticas mayores a 100 micromolar (100 mM), la difusión pasiva es la vía principal por la que se alcanzan concentraciones intracelulares efectivas. En el plasma, el metotrexato está unido a proteínas en aproximadamente 50%. El metotrexato no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra por vías oral o parenteral. Pueden lograrse altas concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante su administración intratecal. En perros, las concentraciones del medicamento en líquido sinovial luego de la administración oral fueron mayores en las articulaciones inflamadas que en las no inflamadas. Aunque los salicilatos no interfieren en esta penetración, el tratamiento previo con prednisona sí la redujo hasta los valores observados en las articulaciones no inflamadas. Metabolismo:Después de su absorción, el metotrexato es objeto de biotransformación hepática e intracelular que lo transforma en sus formas poliglutamadas que pueden ser reconvertidas en metotrexato por acción de las enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato-reductasa y de la timidilato-sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de metotrexato permanecen en los tejidos durante periodos prolongados. La retención y prolongada acción farmacológica de estos metabolitos activos varían en los diferentes tejidos, células y tumores. Con las dosis comúnmente prescritas, es factible la biotransfomación de pequeñas cantidades a 7-hidroximetotrexato. La acumulación de éste puede resultar significativa cuando se usan dosis altas en el tratamiento del sarcoma osteogénico. La hidrosolubilidad del 7-hidroximetotrexato es 3 a 5 veces mayor que la del compuesto original. El metotrexato es metabolizado parcialmente por flora intestinal después de su administración oral. La vida media terminal del metotrexato es de aproximadamente 3 a 10 horas en pacientes sometidos a tratamiento de psoriasis, artritis reumatoide o cáncer (este último a dosis bajas, menores de 30 mg/m2). Se incrementa hasta 8 a 15 horas en pacientes que reciben dosis altas del fármaco. En pacientes pediátricos que reciben metotrexato para leucemia linfocítica aguda (6.3 a 30 mg/m2) o para ARJ (3.75 a 26.2 mg/m2) la vida media terminal reportada es de 0.7 a 5.8 horas o de 0.9 a 2.3 horas, respectivamente. Excreción:La vía principal de eliminación es la excreción renal, que depende tanto de la dosis como de la vía de administración. Tras la administración intravenosa, 80 a 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina a las 24 horas. Ocurre excreción biliar limitada, menor a 10% de la dosis administrada. Se ha propuesto recirculación enterohepática de metotrexato. La excreción renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. Se ha observado eliminación no lineal debida a saturación de la absorción tubular renal en pacientes psoriásicos con dosis de 7.5 a 30 mg. Las concentraciones plasmáticas de metotrexato pueden incrementarse mucho con el uso de otros fármacos, como ácidos orgánicos débiles, que también se excretan por secreción tubular, o con el deterioro de la función renal. Hay informes de correlación excelente entre la depuración de metotrexato y la de creatinina endógena. Las tasas de depuración del metotrexato son muy variables y por lo general disminuyen con dosis altas. Entre los factores causales de su toxicidad es importante la depuración lenta del fármaco. Se ha planteado que la toxicidad del metotrexato en tejidos normales depende de la duración de la exposición al fármaco más que de los valores plasmáticos máximos alcanzados. Las concentraciones de este medicamento en el plasma permanecen altas durante largos períodos en pacientes con eliminación lenta del metotrexato a raíz de deterioro de la función, extravasación en el tercer espacio u otras causas. El potencial de toxicidad con regímenes de dosis altas o con retraso en la excreción de metotrexato disminuye con la administración de LEUCOVORIN®durante la fase final de la eliminación plasmática del metotrexato.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al metotrexato o cualquier excipiente de la formulación. No debe administrarse metotrexato a pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que padezcan de alcoholismo, enfermedad alcohólica del hígado, u otras enfermedades hepáticas crónicas. Evidencia patente o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia. Discrasias sanguíneas preexistentes, como la hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, o anemia significativa. Embarazo. Lactancia.

Precauciones generales: Precauciones:Es necesario vigilar estrechamente a los pacientes en tratamiento con metotrexato. El metotrexato tiene un potencial para una toxicidad severa. Los efectos tóxicos pueden estar relacionados en frecuencia y severidad con la dosis o la frecuencia de administración, pero han sido observados con todas las dosis y pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan tempranamente. Cuando ocurren tales reacciones adversas, la dosis debe ser reducida o descontinuada, además de implementar las medidas correctivas necesarias. Si el tratamiento con metotrexato se reinicia, se deberá hacer con precaución, con la consideración adecuada de la necesidad posterior del medicamento, y con gran vigilancia por la posible recurrencia de la toxicidad. Se debe hacer énfasis al paciente, acerca de que la dosis recomendada para artritis reumatoide y psoriasis es semanal y que su administración en forma errónea diariamente de la dosis recomendada ha tenido como consecuencia una toxicidad mortal. El uso del metotrexato en regímenes de dosis altas, recomendado para el tratamiento del osteosarcoma requiere extrema cautela (véase Dosis y vía de administración). Esquemas de dosis altas para otras enfermedades neoplásicas están en investigación y no se ha establecido ninguna ventaja terapéutica. En pacientes que reciban dosis bajas de metotrexato pueden ocurrir linfomas malignos que pueden sufrir una regresión después de la descontinuación del metotrexato, por lo tanto, pueden no requerir tratamiento citotóxico. Descontinuar primero el tratamiento con metotrexato si el linfoma no sufre regresión se debe instituir un tratamiento apropiado. Los estados de deficiencia de folatos pueden incrementar la toxicidad de metotrexato. Toxicidad de órganos y sistemas. Gastrointestinal:Si aparece vómito, diarrea o estomatitis resultando en deshidratación, debe interrumpirse el metotrexato hasta que el paciente se haya recuperado. Hematológica:El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia. El metotrexato debe administrase con precaución, si se usa, en pacientes con tumores malignos y disfunción hematopoyética preexistente. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, el metotrexato debe continuarse solo si el beneficio potencial supera el riesgo de mielosupresión severa. En psoriasis y artritis reumatoide, el metotrexato debe interrumpirse inmediatamente si existe una disminución significativa de las cuentas de las células sanguíneas. Hepática:El metotrexato tiene potencial para hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal, generalmente sobreviene después de su uso prolongado (comúnmente, de 2 años o más), y después de una dosis acumulativa total de por lo menos 1.5 g. En estudios en pacientes psoriásicos, la hepatotoxicidad parece estar en función de la dosis acumulada total y parece incrementarse con el alcoholismo, obesidad, diabetes y edad avanzada. Se observan frecuentemente anormalidades transitorias de los parámetros hepáticos, después de la administración de metrotrexate y generalmente no son razón para modificación del tratamiento con metotrexato. Las anormalidades hepáticas persistentes, y/o disminución de la albúmina sérica pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave. En psoriasis las pruebas de daño hepático y función hepática, incluida la albúmina sérica y tiempo de protrombina deben realizarse varias veces antes de iniciar el medicamento; Las pruebas funcionales hepáticas son frecuentemente normales durante el desarrollo de la fibrosis y cirrosis. Estas lesiones pueden ser detectadas solamente por biopsia. Es recomendable obtener una biopsia hepática: 1) antes de iniciar el tratamiento o poco tiempo después de iniciado (2-4 meses) 2) cuando la dosis acumulada total llegue a 1.5 g. y 3) después de cada adición de 1.0 a 1.5 g. En caso de fibrosis moderada o cualquier grado de cirrosis interrumpir el medicamento, al tiempo que la fibrosis moderada indica normalmente la necesidad de repetir la biopsia al cabo de 6 meses. Anormalidades histológicas más leves, como los cambios grasos y la inflamación portal de grado bajo, son relativamente comunes antes de iniciar el tratamiento. Aunque estos cambios moderados no es usual que justifiquen evitar o interrumpir la administración del metotrexato, sí precisan usar ese medicamento con cautela. En artritis reumatoide, la edad al momento de utilizar metotrexato por primera vez y la duración de la terapia, ha sido reportada como factores de riesgo hepatotóxico. Las anormalidades persistentes en las pruebas de funcionamiento hepático pueden preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en la población reumatoide. Las pruebas de función hepática deben realizarse al inicio y en intervalos de 4 a 8 semanas en pacientes con artritis reumatoide que reciben metotrexato. En pacientes con antecedentes de ingesta excesiva del alcohol, anormalidades persistentes en los valores basales de pruebas de función hepática o con hepatitis B crónica o infección C, se debe realizar una biopsia hepática antes del tratamiento. Durante la terapia, las biopsias hepáticas deben realizarse si existen anomalías persistentes de las pruebas de función hepática o si hay un decremento en la albúmina sérica por debajo de los rangos normales (en el establecimiento de artritis reumatoide bien controlada). Si los resultados de la biopsia hepática muestran cambios leves, (grados I, II, IIIa de Roenigk) el metotrexato puede continuarse y el paciente ser monitoreado según las recomendaciones listadas arriba. El metotrexato debe descontinuarse en cualquier paciente con anormalidades permanentes en las pruebas de función hepática y que se niegue a una biopsia hepática o en pacientes cuyas biopsias hepáticas muestren cambios moderados a severos. (Roenigk grados IIIb ó IV). Infecciones o estado inmunitario:El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en presencia de infecciones activas y está contraindicado por lo general en los pacientes que tienen evidencia manifiesta o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia. Inmunización:Las vacunaciones pueden ser menos inmunogénicas cuando se administran durante el tratamiento con metotrexato. No se recomienda inmunización con vacunas de virus vivos. Hay reportes de infecciones de vacuna diseminada después de la inmunización contra la viruela en pacientes que recibían tratamiento con metotrexato. Infección:En algunos casos neumonía (en algunos casos ocasionando insuficiencia respiratoria). Infecciones oportunistas potencialmente fatales, incluida la neumonía por Pneumocystis carinii, pueden ocurrir en la terapia con metotrexato. Cuando un paciente presenta síntomas pulmonares, la posibilidad de neumonía por Pneumocystis cariniidebe ser considerada. Neurológica:Hay informes de leuco-encefalopatía después de la administración intravenosa de metotrexato a pacientes que habían recibido irradiación cráneo-espinal. Se ha reportado neurotoxicidad grave, frecuentemente manifestada como convulsiones generalizadas o focales con incremento inesperado de frecuencia en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda que fueron, tratados con dosis intermedia de metotrexato (1 g/m2). Los pacientes sintomáticos presentaron leucoencefalopatía y/o calcificaciones microangiopáticas en los estudios diagnósticos de imagen. La leucoencefalopatía crónica también se ha reportado en pacientes que recibieron altas dosis repetidas de metotrexato con rescate con Leucovorin* aun sin irradiación de cráneo. También hay reportes de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron metotrexato oral. La descontinuación del metotrexato no siempre resulta en recuperación completa. Se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio en paciente tratados con regímenes de altas dosis. Entre las manifestaciones de este síndrome neurológico se pueden incluir comportamiento anormal, signos senso-motores focales, incluyendo ceguera transitoria y reflejos anormales. La causa exacta se desconoce. Se han reportado mayormente casos de reacciones neurológicas adversas severas que van del rango de dolor de cabeza a parálisis, coma y episodios parecidos a apoplejía en jóvenes y adolescentes a los que se les administró metotrexate en combinación con citarabina. Pulmonar:Los síntomas pulmonares ej.: la tos seca sin producción de secreciones, fiebre, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrados en radiografía de tórax, o neumonitis no específica que ocurren durante el tratamiento con metotrexato, pueden ser indicadores de lesiones potencialmente peligrosas y precisan la interrupción del tratamiento e investigación minuciosa. Pueden ocurrir lesiones pulmonares con cualquier dosis. Las infecciones (incluyendo neumonía) deben ser excluidas. Renal:El metotrexato puede causar daño renal que puede llevar a una insuficiencia renal aguda. Se recomienda el control estrecho de la función renal, que incluya hidratación adecuada, alcalinización de la orina y medición de las concentraciones séricas de metotrexato y función renal. Piel:Se han reportado reacciones dermatológicas graves, ocasionalmente mortales, incluyendo necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, y eritema multiforme durante la administración por días de metotrexato oral, intramuscular, intravenoso o intratecal. Las lesiones psoriásicas pueden agravarse con la exposición a la luz ultravioleta. La dermatitis por radiación o el eritema solar pueden reaparecer con el uso de metotrexato. Monitoreo de laboratorio. General:Los pacientes tratados con metotrexato deben estar bajo estrecha vigilancia para la detección oportuna de efectos tóxicos. Su evaluación inicial ha de incluir la biometría hemática completa con cuentas diferencial y plaquetaria, así como enzimas hepáticas, pruebas para la infección por hepatitis B o C; pruebas de función renal y radiografía de tórax. Psoriaris y artritis reumatoide:Durante el tratamiento con metotrexato en casos de artritis reumatoide y psoriasis, se recomiendan el monitoreo de los siguientes parámetros: hematología por lo menos mensualmente, determinaciones de enzimas hepáticas y función renal cada 1 a 2 meses. Generalmente se indica un monitoreo más frecuente durante la terapia antineoplásica. Se requiere vigilancia más frecuente durante el inicio o el cambio de dosiso durante períodos de riesgo alto de concentraciones séricas elevadas de metotrexato (p.ej. por deshidratación). Pruebas de función pulmonar:Las pruebas de función pulmonar son útiles si se sospecha enfermedad pulmonar, en especial, si se tienen valores basales para comparación. Niveles de metotrexato:El monitoreo de los niveles séricos de metotrexato puede reducir significativamente la toxicidad y mortalidad con metotrexate. Los pacientes sujetos a las siguientes condiciones están predispuestos a desarrollar niveles de metotrexato elevados o prolongados y beneficiarse del monitoreo rutinario de niveles: ej., derrames pericárdicos, ascitis, obstrucción del tracto gastrointestinal, terapia previa con cisplatino, deshidratación, aciduria, deterioro de la función renal. Algunos pacientes pueden tener depuración tardía en ausencia de estos elementos. Es importante que los pacientes sean identificados dentro de las 48 horas, ya que la toxicidad con metotrexato puede no ser reversible sí el rescate adecuado con Leucovorin* se retrasa por más de 42 a 48 horas. El método para monitorear las concentraciones de metotrexato varía de institución a institución. El monitoreo de las concentraciones de metotrexato deberá de incluir la determinación del nivel de metotrexato a las 24, 48 o 72 horas, y una valoración de la proporción de declinación de las concentraciones de metotrexato (para determinar cuánto tiempo continuar con el rescate con Leucovorin*). Advertencias:Se han reportado toxicidades mortales con la administración inadvertida en forma diaria en lugar de la dosis semanal, particularmente en pacientes geriátricos. Se deberá enfatizar al paciente que la dosis recomendada se toma semanalmente para la artritis reumatoide y la psoriaris. Se han reportado toxicidades fatales relacionadas con errores de cálculo de dosificación intravenosa o intratecal. Se debe poner especial atención al cálculo de la dosificación. En virtud de la posibilidad potencial de reacciones tóxicas serias (las cuales pueden ser mortales), el metotrexato solo debe ser utilizado en enfermedades neoplásicas que ponen en peligro la vida, o en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide, en enfermedad tenga carácter de severa, recalcitrante o discapacitante, que no han respondido adecuadamente a otros regímenes terapéuticos. Se han reportado de muertes con el uso de metotrexato en el tratamiento de cánceres, psoriasis y artritis reumatoide. En virtud del potencial de reacciones tóxicas serias, el médico debe informar al paciente acerca de los riesgos que implica el tratamiento con esta sustancia, además de que el paciente debe estar bajo supervisión médica constante. Se ha reportado que el metotrexato causa muertes fetales y/o anomalías congénitas. No se recomienda el uso de metotrexato para el tratamiento de enfermedades neoplásicas en mujeres con potencial reproductivo, a menos que exista clara evidencia de que los beneficios esperados sobrepasan los riesgos considerados. Igual que otros medicamentos citotóxicos, metotrexato puede inducir "síndrome de lisis tumoral" en pacientes con tumores de crecimiento rápido. Las medidas adecuadas de soporte y farmacológicas pueden ayudar a prevenir o aliviar esta complicación. Se han reportado reacciones cutáneas severas, ocasionalmente mortales, tales como síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell), después de dosis únicas o múltiples de metotrexato. Pueden ocurrir infecciones oportunistas potencialmente fatales, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii durante el tratamiento con metotrexato. Se ha reportado supresión grave de médula ósea (y en algunos casos mortal) anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal con la administración simultánea de metotrexato (por lo general en dosis altas) y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). El metotrexato causa hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis hepáticas, por lo general sólo después de uso prolongado. En casos agudos, se ha observado elevación de las enzimas hepáticas. Esta es frecuentemente transitoria y asintomática, y no parece predecir una enfermedad hepática subsecuente. La biopsia hepática después del uso sostenido ha mostrado, frecuentemente, cambios histológicos, y han sido reportadas fibrosis y cirrosis; estas últimas lesiones pueden no estar precedidas de síntomas o resultados anormales de las pruebas de la función hepática en la población con psoriasis. Se recomienda la realización periódica de biopsias hepáticas para pacientes psoriásicos con tratamiento a largo plazo. La persistencia de anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático puede preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en los pacientes con artritis reumatoide. El metotrexato ha causado reactivación de la infección de hepatitis B o empeoramiento de la infecciones de hepatitis C, en algunos casos resultando en la muerte. Algunos casos de la reactivación de la hepatitis B han ocurrido después de la discontinuación de metotrexate. Se deberán llevar a cabo evaluaciones clínicas y de laboratoio para evaluar la preexistencia de enfermedad hepática en pacientes con infecciones de hepatitis B o C previas. Basado en estas evaluaciones, el tratamiento con metotrexate podría no ser apropiado para algunos pacientes. La enfermedad pulmonar inducida por el metotrexato incluyendo neumonitis intersticial crónica o aguda y derrame pleural puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento y ha sido observada a dosis bajas. No siempre es del todo reversible y se han reportado fallecimientos. Los síntomas pulmonares (especialmente la tos seca sin expectoración) pueden requerir la interrupción del tratamiento y evaluación minuciosa. Véase Precauciones y Reacciones Adversas. La diarrea y estomatitis ulcerativa precisan la interrupción inmediata del tratamiento, de lo contrario, pueden ocurrir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal. El metotrexato debe ser utilizado con extrema precaución en casos de enfermedad por úlcera péptica o colitis ulcerativa. El metotrexato, administrado en forma concomitante con radioterapia puede incrementar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y de hueso. El metotrexato se elimina lentamente de los compartimentos de tercer espacio (ej. Efusión pleural, ascitis). Lo anterior resulta en una prolongada vida media terminal de metotrexato y toxicidad no esperada. En pacientes con acumulaciones líquidas significativas en tercer espacio, es aconsejable evacuar el líquido antes del tratamiento y monitorear los niveles plasmáticos de metotrexato. La administración de metotrexato a pacientes con deterioro de la función renal debe efectuarse con extrema precaución y a dosis bajas, dado que la insuficiencia de la función renal disminuiría la eliminación del metotrexato. Efectos en actividades que requieren concentración y realización. Algunos de los efectos mencionados en la sección de Reacciones secundarias y adversas, tales como mareos y fatiga, pueden afectar la habilidad de manejar u operar maquinaria.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Uso durante el embarazo:El metotrexato puede causar muerte fetal, embriotoxicidad, aborto o efectos teratogénicos si se administra a mujeres embarazadas. El metotrexato está contraindicado en embarazadas que padezcan psoriasis o artritis reumatoide y se deberá utilizar en el tratamiento de neoplásias sólo cuando el beneficio potencial sobrepase los posibles riesgos para el feto. En casos de mujeres en edad reproductiva, ha de descartarse el embarazo antes de iniciar su administración, y deberá informarse a las pacientes sobre los riesgos graves para el feto en caso de ocurrir el embarazo mientras reciben este medicamento. Debe evitarse el embarazo si cualquiera de los dos integrantes de una pareja recibe metotrexato. El intervalo óptimo de tiempo entre la suspensión del metotrexato en cualquiera de los dos en la pareja y el embarazo no ha sido establecido claramente. Las recomendaciones de intervalos de tiempo publicados en la literatura pueden variar de tres meses a un año. Uso durante la lactancia:El metotrexato ha sido detectado en la leche materna y está contraindicado durante la lactancia. Uso pediátrico:. La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos han sido establecidas, solo en la quimioterapia antineoplásica y en Artritis Reumatoide Juvenil de curso poliarticular. Estudios clínicos publicados, evaluaron el uso de metotrexato en niños y adolescentes (ej.: pacientes de 2 a 16 años de edad) con artritis reumatoide juvenil los cuales demostraron seguridad comparable a la observada en adultos con artritis reumatoide. Han ocurrido toxicidades mortales relacionadas con la dosificación intravenosa e intratecal relacionadas con errores en el cálculo de la dosificación. Se debe de poner especial atención en el cálculo de la dosis. Uso geriátrico:Se han reportado toxicidades mortales relacionadas con la dosificación inadvertida en forma diaria en lugar de la semanal, particularmente en pacientes geriátricos. Se debe de enfatizar al paciente que la dosis recomendada se toma semanalmente en la artritis reumatoide y psoriasis. Debido a disminución en la función hepática y renal, así como a disminución en la reserva de folatos en los pacientes geriátricos, deben considerarse dosis relativamente bajas y estos pacientes deberán vigilarse estrechamente en busca de signos tempranos de toxicidad.

Reacciones secundarias y adversas: En general, la incidencia y severidad de las reacciones secundarias agudas esta relacionada con la dosis y frecuencia de la administración. Las reacciones adversas más frecuentemente reportada incluyen estomatitis ulcerativa, leucopenia, náusea, y dolor abdominal. Otros efectos adversos frecuentemente reportados son malestar general, fatiga indebida, escalofríos y fiebre, mareos, y disminución de la resistencia a las infecciones. Las reacciones adversas se enlistan en la tabla de frecuencias del CIOMS:

Reacciones adversas en estudios de artritis reumatoide juvenil:las incidencias aproximadas de reacciones adversas reportadas en pacientes pediátricos con ARJ, tratados con dosis semanales orales de metotrexato (5 a 20 mg/m2/semana o 0.1 a 1.1 mg/kg/semana), fueron las siguientes (virtualmente todos los pacientes estaban recibiendo tratamiento concomitante con AINES y algunos también dosis bajas de corticoesteroides): elevación en pruebas de funcionamiento hepático, 14% reacciones gastrointestinales (ej. náusea, vómito, diarrea), 11%; estomatitis, 2%; leucopenia, 2% cefalea, 1.2%; alopecia, 0.5% mareos, 0.2%; y exantema, 0.2%. Aunque se ha experimentado con dosis hasta por 30 mg/m2/semana en artritis reumatoide juvenil, los datos publicados para las dosis arriba de 20 mg/m2/semana son muy limitadas para proveer estimados confiables del índice de reacciones adversas.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Medicamentos antiinflamatorios noesteroideos (AINEs):No deben administrarse AINES antes de o en forma concomitante con dosis altas de metotrexato tales como las que se utilizan en el tratamiento para osteosarcoma. Se ha reportado que medicamentos antiinflamatorios no esteroideos administrados concomitantemente con altas dosis de metotrexato elevan y prolongan las concentraciones séricas de metotrexato, llegando a causar la muerte por toxicidad hematológica y gastrointestinal grave (ver Contraindicaciones). Se ha reportado que los AINES y salicilatos reducen la secreción tubular de metotrexato en modelos animales y pueden potenciar su toxicidad por incremento de los niveles de metotrexato. Por lo tanto se deben utilizar con precaución cuando se administren concomitantemente con dosis bajas de metotrexato.Ver advertencias. En el tratamiento de artritis reumatoide con metotrexato, aspirina y otros AINE´s y/o dosis bajas de esteroides pueden continuar. La posibilidad de toxicidad aumentada con el uso concomitante de NSAIDs incluyendo salicilatos no ha sido completamente explotada. Los esteroides pueden reducirse gradualmente en paciente que responden al metotrexato. El uso combinado de metotrexato con oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina o agentes citotóxicos no ha sido estudiado y pudiera aumentar la incidencia de efectos adversos. A pesar de sus posibles interacciones potenciales, en estudios con metotrexato en pacientes con artritis reumatoide se han incluido regímenes constantes de anti-inflamatorios no esteroideos sin problemas evidentes. Pero debe tomarse en cuenta que las dosis de metotrexato utilizadas en el tratamiento de la artritis reumatoide (7.5 a 15 mg/semana) son en ocasiones menores que las administradas contra la psoriasis, y las dosis elevadas pueden ocasionar toxicidad inesperada. Leflunomida:El metotrexato en combinación con leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia. Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas. El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica y su toxicidad puede incrementarse a raíz del desplazamiento por otros fármacos de alta unión, como los salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas. Probenecid:El probenecid disminuye el transporte tubular renal, por lo que el uso simultáneo de metotrexato y este medicamento requiere vigilancia estrecha.Penicilinas y sulfonamidas:Las penicilinas y sulfonamidas pueden reducir la depuración renal del metotrexato; se ha observado en combinación con dosis elevadas y bajas de metotrexato toxicidad hematológica y gastrointestinal. Antibióticos orales:Los antibióticos orales, tales como la tetraciclina, cloranfenicol, y antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden disminuir la absorción intestinal del metotrexato o interferir en la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal y supresión del metabolismo del metotrexato por las bacterias. Se ha reportado raramente que el Trimetoprim/sulfametoxazol incrementa la supresión de médula ósea en pacientes que reciben metotrexato, probablemente por una secreción tubular disminuida y /o efecto antifolato adicional. Ciprofloxacino:El transporte tubular renal se disminuye con el uso de ciprofloxacino; el uso de metotrexato con ciprofloxacino debe ser cuidadosamente monitoreado. Agentes quimioterapéuticos:Se ha observado incremento de la nefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de metotrexato en combinación con agentes quimioterapéuticos potencialmente nefrotóxicos (ej. Cisplatino).Mercaptopurina:El metotrexato incrementa los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto la combinación de metotrexato y mercaptopurina podría requerir ajuste de dosis. Hepatotoxinas:El potencial para incrementar la hepatotoxicidad cuando se administra metotrexato con otros agentes hepatotóxicos no ha sido evaluada. Sin embargo, se ha reportado hepatotoxicidad ha sido reportada en tales casos. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento concomitante con metotrexato y otros agentes hepatotóxicos potenciales (ej. Leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retonoides) deben ser estrechamente monitoreados por posible incremento del riesgo de hepatotoxicidad. Teofilina:El metotrexato puede disminuir la depuración de teofilina, por lo que los niveles de teofilina deben ser monitoreados cuando se utiliza conjuntamente con metotrexato. Vitaminas:Los preparados vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir la respuesta al metotrexato administrado sistemicamente sin embargo, los estados de deficiencia de folatos pueden incrementar la toxicidad del metotrexato. Altas dosis de Leucovorin* pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado intratecalmente. Leucovorin:Estudios preliminares en animales y humanos revelan que pequeñas cantidades de LEUCOVORIN®administrado por vía intravenosa pasan al líquido cefalorraquídeo como 5-metiltetrahidrofolato y, en humanos, permanece en concentraciones 1 a 3 veces menores que las usuales de metotrexato después de la administración intratecal. Radioterapia:Metotrexato administrado concomitantemente con radioterapia puede incrementar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y de hueso. Citarabina:El metotrexato administrado concomitantemente con citarabina puede incrementar el riesgo de eventos adversos neurológicos tales como cefaleas, paralisis, coma y episodios parecidos a la apoplejía. Ver sección de Advertencias.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Consultar Precauciones Generales.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se tiene datos de estudios controlados en seres humanos que consideren el riesgo de neoplasias con metotrexato. Se ha evaluado el potencial carcinogénico en estudios de animales, con resultados no concluyentes. Aunque hay pruebas de que el metotrexato causa daño cromosómico en células somáticas animales y células de la médula ósea humana, la importancia clínica de estos cambios es incierta. Linfomas no hodgkinianos y otros tumores han sido reportados en pacientes que reciben bajas dosis de metotrexato. De cualquier manera, existen ejemplos de aparición de linfomas malignos durante tratamiento con dosis bajas orales de metotrexato que han sufrido una completa regresión después de retirar el tratamiento. La evaluación del potencial carcinogénico del metotrexato se complica por los datos de riesgo incrementado de algunos tumores en pacientes con artritis reumatoide. Los posibles beneficios deben ponderarse contra el riesgo potencial antes del uso de metotrexato, sea sólo o en combinación con otros fármacos, especialmente en niños o adultos jóvenes. El metotrexato causa embrio-toxicidad, aborto y defectos fetales en seres humanos. También se ha informado que produce disfunción de la fertilidad, oligospermia e irregularidades menstruales en seres humanos durante el tratamiento y por un breve plazo después del cese de la terapia.

Dosis y vía de administración:

Incluye hidratación previa durante 12 horas para establecer una diuresis alcalina, utilizando 1.5 L/m 2de líquido que contenga 10 mEq de bicarbonato y 20 mEq de KCl/L (la orina de tener un pH ≥ de 7.0). Psoriasis:Dosis única por semana oral: 10 a 25 mg/semana. Esquema de dosis orales divididas: tres dosis de 2.5 mg a 5 mg cada 12 horas repetidas semanalmente. No han de excedersegeneralmente de 30 mg/semana. Artritis reumatoide:1. Una sola dosis oral de 7.5 a 20 mg una vez a la semana. 2.Tres dosis orales divididas de 2.5 a 7.5 mg cada 12 horas repetidas semanalmente. Sin exceder generalmente de 20 mg semanales. Artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular:La dosis recomendada de inicio es de 10 mg/m2administrada una vez por semana. Las dosis reportadas de metotrexato en estudios clínicos publicados de pacientes pediátricos con ARJ tienen un rango de 4 a 17 mg/m2/semana ó 0.1 a 1.1 mg/kg/semana. El rango de duración de un mes a 7.3 años. En la mayoría de estos estudios, el metotrexato fue administrado oralmente; sin embargo, en algunos casos, fue administrado intramuscularmente. Micosis fungoides (Linfoma cutáneo de células T):La terapia con metotrexato como un agente individual parece producir respuesta clínica en hasta el 50% de los pacientes tratados. La dosis en estadios tempranos son usualmente de 5 a 50 mg una vez a la semana. La reducción de la dosis o el retiro definitivo debe ser observado por la respuesta del paciente en el monitoreo hematológico de este. El metotrexato puede administrarse dos veces a la semana en un rango de dosis de 15 a 37.5 mg en pacientes que tienen una respuesta pobre a la terapia semanal. La combinación de regimenes de quimioterapia que incluyen la administración intravenosa de metotrexato a altas dosis con el rescate con Leucovorin puede ser utilizado en estado avanzados de la enfermedad. Uso en pacientes geriátricos:Debido a disminución tanto en la función hepática como renal, así como disminución del almacenamiento de folatos en esta población, deben considerarse dosis relativamente bajas y monitorear estrechamente a estos pacientes en busca de datos tempranos de toxicidad. Uso en pacientes con falla renal:

Suplementación con folato: En los pacientes con artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular, o psoriaris, el ácido fólico o ácido folínico puede reducir las toxicidades del metotrexato tales como los síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia, y enzimas hepáticas elevadas. Ver interacciones medicamentosas, Vitaminas. Antes de ingerir un suplemento con folato, es recomendable revisar los niveles de B12, particularmente en adultos de más de 50 años de edad, ya que la administración con folatos puede enmascarar los síntomas de deficiencia de B12. Los estados de deficiencia de folatos pueden aumentar la toxicidad del metotrexato.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En experiencia post comercialización, generalmente ha ocurrido sobredosis con metotrexato en la administración oral o intratecal, aunque también se ha reportado en la administración intramuscular o intravenosa. Lo reportes de sobredosis oral indican administración accidental diaria en lugar de semanalmente (dosis única o dividida). Los síntomas comúnmente reportados después de sobredosis oral incluyen los signos y síntomas de las dosis farmacológicas, particularmente reacciones hematológicas y gastrointestinales. Por ejemplo leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supresión de médula ósea, mucositis, estomatitis, ulceración oral, náusea, vómito, ulceración gastrointestinal, sangrado gastrointestinal. En algunos casos no se reportaron síntomas. Ha habido reportes de muerte después de sobredosis. En estos casos, se reportaron eventos, tales como sepsis, o choque séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica. Tratamiento recomendado. El LEUCOVORIN®está indicado para disminuir y contrarrestar los efectos de sobredosis administrada accidentalmente de metotrexato. La administración de LEUCOVORIN®debe emprenderse a la brevedad posible. La efectividad del LEUCOVORIN®para contrarrestar la toxicidad del metotrexato disminuye, tanto como el intervalo entre la iniciación de la administración del metotrexato y el LEUCOVORIN®aumenta. Es esencial el monitorear la concentración sérica del metotrexato para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con LEUCOVORIN®. En caso de sobredosis masiva, son necesarias la hidratación y alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Se ha demostrado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal mejoran la eliminación del metotrexato. Sin embargo, se ha reportado la depuración efectiva del metotrexato con hemodiálisis intermitente aguda, utilizando un dializador de alto flujo. Hay reportes de caso publicados del tratamiento intravenoso o intratecal de carboxipeptidasa G" para acelerar la depuración del metotrexato en caso de sobredosis.

Presentación(es): Caja con 100 tabletas de 2.5 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Wyeth, S.A. de C.V. Poniente 134 No. 740. Col. Industrial Vallejo. 02300, México D.F. ®Marca Registradas.

Número de registro del medicamento: 56216 IV Fuente: CDS 15-16/meto15/jun10.

Clave de IPPA: 103300415D0239.