BENEFLUR

Comprimidos

Denominación genérica: Fludarabina.

Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: fosfato de fludarabina 10,00 mg, excipiente c.b.p. 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento inicial de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) y para pacientes con LLC que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después de -como mínimo- un tratamiento que contenga un agente alquilante. BENEFLUR®está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B de bajo grado o folicular, linfoma de células del manto.

Farmacocinética y farmacodinamia: BENEFLUR®contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado análogo del agente antiviral vidarabina, 9-b-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa. Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-quinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a/dy e, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica. Propiedades farmacocinéticas: aunque aún se desconocen ciertos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP, se presume que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis proteica contribuyen todos a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis del ADN el principal factor. Adicionalmente, los estudios in vitrohan demostrado que la exposición de los linfocitos de la LLC al 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y muerte celular característica de apoptosis. Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina (2F-ara-A): la farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado después de la administración intravenosa por inyección rápida en bolo, infusión corta y después de infusión continua así como después de dosificación oral de fludarabina fosfato (Fludara, 2F-ara-AMP). El 2F-ara-A mostró un perfil farmacocinético similar en pacientes con LLC y Lg-NHL. No se encontró una clara correlación entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia terapéutica en pacientes con cáncer. Sin embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad de fludarabina fosfato inhibe la hematopoyesis de una manera dosis-dependiente. Distribución y metabolismo: 2F-ara-AMP es la prodroga hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), la cual es rápida y cuantitativamente defosforilada en el organismo humano al nucleósido 2F-ara-A. Otro metabolito, la 2F-ara-A-hipoxantina, la cual representa el principal metabolito en el perro, se observó sólo en una pequeña proporción en humanos. Después de la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2durante 30 minutos a pacientes con LLC, el 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas máximas promedio de 3,5-3,7 mM hacia el final de la infusión. Los correspondientes niveles de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 mM hacia el final de la infusión. Durante un esquema de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Se puede excluir la acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. Los niveles postmáximos se redujeron en 3 fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1-2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas. Una comparación interestudios de la farmacocinética de 2F-ara-A mostró una depuración plasmática total promedio de 79 ml/min/m2(2,2 ml/min/kg) y un volumen promedio de distribución (Vss) de 83 l/m2(2,4 l/kg). Los datos mostraron una gran variabilidad interindividual. Después de la administración IV y oral de fludarabina fosfato, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo las curvas de tiempo de los niveles plasmáticos aumentaron linealmente con la dosis, mientras que en las vidas medias, la depuración plasmática y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo cual señala un comportamiento dosis lineal. Después de la administración de dosis orales de fludarabina fosfato, los niveles plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcanzaron aproximadamente un 20%-30% de los correspondientes niveles IV hacia el final de la infusión y se presentaron 1-2 horas después de la dosis. La disponibilidad sistémica promedio de 2F-ara-A estuvo en el rango de 50%-65% después de dosis únicas y repetidas y fue similar después de la ingestión de una solución o una formulación de tableta de liberación inmediata. Después de la administración de una dosis oral de 2F-ara-AMP con la administración concomitante de alimentos se observó un ligero aumento ( < 10%) de la disponibilidad sistémica (AUC), una ligera reducción de los niveles plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A y un tiempo retardado de ocurrencia de Cmáx; las vidas medias terminales no se vieron afectadas. Eliminación: la eliminación de 2F-ara-A ocurre en gran medida por excreción renal. 40% a 60% de la dosis IV administrada se excretó en la orina. Estudios de balance de masa en animales de laboratorio con H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de las sustancias radiomarcadas en la orina. Características en los pacientes: los individuos con alteración de la función renal mostraron una depuración corporal total reducida, lo cual señaló la necesidad de una reducción en la dosis. Las investigaciones in vitrocon proteínas plasmáticas humanas no mostraron una tendencia pronunciada a la fijación protéica de 2F-ara-A. Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato: 2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, en donde es refosforilada a monofosfato y posteriormente a di y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP representa el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Se observaron niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC en una media de 4 horas, los cuales exhibieron una variación considerable con una concentración pico media de aproximadamente 20 mM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas siempre fueron considerablemente más elevados que los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo cual indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el aumento de 2F-ara-ATP intracelular. La eliminación de 2F-ara-ATP a partir de las células diana mostró valores promedio de vida media de 15 y 23 horas.

Contraindicaciones: BENEFLUR®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o a alguno de sus componentes, en pacientes con función renal reducida con depuración de creatinina < 30 ml/min, y en pacientes con anemia hemolítica descompensada. BENEFLUR®está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Precauciones generales: Neurotoxicidad: durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración de dosis elevadas de BENEFLUR®se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas se presentaron entre 21 y 60 días después de la última dosis. Estos efectos tóxicos graves del sistema nervioso central se observaron en el 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con 96 mg/m²/día durante 5-7 días, dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces la recomendada. En los pacientes tratados con dosis dentro del rango de las recomendadas para LLC y el linfoma no Hodgkin de bajo grado (Lg-NHL), estos fenómenos graves de toxicidad del sistema nervioso central ocurrieron raramente (coma, convulsiones y agitación) o infrecuentemente (confusión). Durante la experiencia posmercadeo, se ha informado que los efectos neurotóxicos se han presentado antes o después de lo reportado en los ensayos clínicos. Se desconoce el efecto de la administración crónica de BENEFLUR®sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante períodos de tiempo relativamente prolongados (hasta 26 ciclos de terapia). Los pacientes deberán ser estrechamente observados respecto a indicios de efectos secundarios neurológicos. Alteración del estado de salud: en pacientes con alteración del estado de salud, BENEFLUR®debe administrarse con precaución y después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio. Esto es especialmente válido para pacientes con compromiso severo de la función medular ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas. Se debe considerar la posibilidad de emplear un tratamiento profiláctico en pacientes que presentan un riesgo aumentado de desarrollar infecciones oportunistas (ver Reacciones secundarias y adversas). Mielosupresión: en los pacientes tratados con BENEFLUR®se han informado casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían compromiso hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de BENEFLUR®requiere una cuidadosa vigilancia hematológica. BENEFLUR®es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se han informado en pacientes adultos varios casos de hipoplasia o aplasia medular de las tres líneas celulares, con la resultante pancitopenia y en algunos casos con desenlace fatal. La duración de las citopenias clínicamente significativas en los casos informados ha oscilado entre aproximadamente 2 meses y un año. Estos episodios se han presentado tanto en pacientes tratados como no tratados previamente. Progresión de la enfermedad: en pacientes con LLC se ha reportado frecuentemente progresión y transformación de la enfermedad (p. ej., síndrome de Richter). Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones: se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos hacia el huésped) después de transfusión de sangre sin irradiar a pacientes tratados con BENEFLUR®. Se ha reportado con una elevada frecuencia el desenlace fatal como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para reducir al mínimo el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones, en pacientes que precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados con BENEFLUR®, debe tomarse en consideración únicamente el empleo de sangre irradiada. Lesiones tumorales en piel: se ha informado de la aparición en algunos pacientes de empeoramiento reversible o de exacerbaciones en lesiones preexistentes de cáncer de piel durante o después del tratamiento con BENEFLUR®. Síndrome de lisis tumoral: se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con BENEFLUR®en pacientes con gran carga tumoral. Puesto que BENEFLUR®puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación. Fenómenos autoinmunes: se ha informado sobre la aparición durante o después del tratamiento con BENEFLUR®de fenómenos autoinmunes que han puesto en peligro la vida del paciente y han sido a veces fatales (p. ej., anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans) independientemente de la existencia o no de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica re expuestos al tratamiento con BENEFLUR®volvieron a presentar el cuadro hemolítico. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con BENEFLUR®deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación a posibles signos de hemólisis. En caso de hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento con BENEFLUR®. En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son transfusión de sangre irradiada (ver párrafo de enfermedad de injerto contra huésped) y la administración de corticoides. Reducción de la función renal: la depuración corporal total del principal metabolito plasmático 2F-ara-A muestra correlación con la depuración de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con función renal disminuida mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada. BENEFLUR®debe ser administrado con precaución a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 y 70 ml/min), deberá reducirse la dosis hasta en un 50% con estrecha vigilancia del paciente. El tratamiento con BENEFLUR®está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.Pacientes ancianos: puesto que son limitados los datos disponibles acerca del empleo de BENEFLUR®en personas de edad (más de 75 años), la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución. Anticoncepción: tanto las mujeres en edad de concebir como los varones fértiles, deben adoptar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con BENEFLUR®y los 6 meses posteriores como mínimo.Inmunizaciones: durante y después del tratamiento con BENEFLUR®, debe evitarse la vacunación con organismos vivos. Opciones de re tratamiento después de un tratamiento inicial con BENEFLUR®: los pacientes que presentan respuesta primaria a BENEFLUR®tienen una buena posibilidad de responder nuevamente a la monoterapia con BENEFLUR®. Se debe evitar pasar a los pacientes que no han respondido a una terapia inicial con BENEFLUR®a un tratamiento con clorambucilo, porque la mayoría de pacientes que han demostrado ser resistentes a BENEFLUR®han mostrado resistencia al clorambucilo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: una experiencia muy limitada en seres humanos apoya los hallazgos de los estudios de embriotoxicidad en animales, los cuales demostraron un potencial embriotóxico y/o teratogénico, lo que plantea un importante riesgo para humanos a las dosis terapéuticas previstas. Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de fludarabina fosfato y/o sus metabolitos a través de la barrera feto-placentaria. Se ha reportado un caso de malformación esquelética y cardíaca en el recién nacido después del empleo de BENEFLUR®durante el embarazo temprano. BENEFLUR®no debe emplearse durante el embarazo, ya que puede ocasionar daño fetal.Lactancia: se desconoce si este fármaco se excreta con la leche materna. Sin embargo, existe evidencia a partir de los datos preclínicos de que BENEFLUR®y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche. Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con BENEFLUR®.

Reacciones secundarias y adversas: Con base en la experiencia del uso de BENEFLUR®, los eventos adversos más comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náusea, vómito y diarrea. Otros eventos referidos frecuentemente incluyen escalofrío, edema, malestar, neuropatía periférica, trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y rash cutáneos. En pacientes tratados con BENEFLUR®, se han presentado infecciones oportunistas serias. Se han informado casos de fallecimiento como consecuencia de eventos adversos severos. La siguiente nómina muestra los eventos adversos clasificados de acuerdo al sistema MedDRA por órganos o sistemas. Las frecuencias se basan en datos obtenidos a partir de ensayos clínicos, independientemente de la relación causal con BENEFLUR®. Las reacciones adversas raras se identificaron principalmente a partir de la experiencia posmercadeo. Infecciones e infestaciones: muy frecuente 1/10: infecciones/infecciones oportunistas (como la reactivación viral latente, p. ej., virus del herpes zóster, virus Epstein-Barr-EBV, leucoencefalopatía multifocal progresiva), neumonia. Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000: trastorno linfoproliferativo (asociado al EBV). Neoplasias, benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): raro ≥1/10.000, < 1/1.000: síndrome mielodisplásico (asociado con un tratamiento previo, concomitante o subsecuente con agentes alquilantes o irradiación)* . Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuente ≥1/10: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Frecuente ≥ 1/100, < 1/10: mielosupresión. Trastornos inmunitarios: poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: trastorno autoinmune (incluyendo la anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans, hemofilia adquirida). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuente ≥ 1/100, < 1/10: anorexia. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, hiperkalemia, acidosis metabólica, hematuria, cristaluria por uratos, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia). Trastornos del sistema nervioso: frecuente ≥ 1/100, < 1/10: neuropatía periférica. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: confusión. Raro ≥1/10.000, < 1/1.000: agitación, convulsiones, coma. Trastornos oculares: Frecuente ≥ 1/100, < 1/10: trastornos visuales. Raro ≥1/10.000, < 1/1.000: neuritis óptica, neuropatía óptica, ceguera. Trastornos cardíacos: raro ≥1/10.000, < 1/1.000: insuficiencia cardíaca, arritmia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: muy frecuente ≥1/10: tos. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: toxicidad pulmonar (incluyendo disnea, fibrosis pulmonar, neumonitis). Trastornos gastrointestinales: muy frecuente ≥1/10: náusea, vómito, diarrea. Frecuente ≥ 1/100, < 1/10: estomatitis. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: hemorragia gastrointestinal, alteración de las enzimas pancreáticas. Trastornos hepatobiliares: poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: alteración de las enzimas hepáticas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente ≥ 1/100, < 1/10: erupción. Raro 1/10.000, < 1/1.000: necrólisis epidérmica tóxica (tipo Lyell). Trastornos renales y urinarios: raro ≥1/10.000, < 1/1.000: cistitis hemorrágica. Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: muy frecuente ≥1/10: fiebre, fatiga, debilidad. Frecuente ≥1/100, < 1/10: escalofrío, malestar, edema, mucositis. * La monoterapia con BENEFLUR®no se ha asociado con un riesgo aumentado de desarrollar el síndrome mielodisplásico. Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

Interacciones medicamentosas y de otro género: En un estudio clínico en el cual se empleó BENEFLUR®en combinación con pentostatina (deoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), se registró una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar fatal. Por ello no se recomienda el uso de BENEFLUR®en combinación con pentostatina. El dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de BENEFLUR®. En un estudio clínico no se afectaron significativamente los parámetros farmacocinéticos después de la administración oral, con la ingestión concomitante de alimentos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Ninguna conocida hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad sistémica: en los estudios de toxicidad aguda, las dosis únicas de fludarabina fosfato ocasionaron severos síntomas de intoxicación o muerte a dosis que eran aproximadamente dos órdenes de magnitud superiores a la dosis terapéutica. Como es de esperar para un compuesto citotóxico, se vieron afectados la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En pacientes se observaron severos efectos secundarios en niveles más cercanos a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4), los cuales incluyeron neurotoxicidad severa con desenlace fatal en algunas instancias (ver "Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental"). Los estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fludarabina fosfato mostraron también los efectos esperados sobre los tejidos de rápida proliferación, por encima de una dosis límite. La severidad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la dosificación. Los cambios observados se consideraron en general de orden reversible. En principio, la experiencia disponible a partir del uso terapéutico de BENEFLUR®señala hacia un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque en los pacientes se observaron efectos indeseables adicionales tales como neurotoxicidad (ver Reacciones secundarias y adversas). Embriotoxicidad: los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales señalaron un potencial teratogénico para fludarabina fosfato. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y las dosis terapéuticas en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se presume interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de BENEFLUR®se asocia con un riesgo importante de efectos teratogénicos en humanos (ver Precauciones o Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia). Potencial genotóxico, tumorigenicidad: se ha demostrado que fludarabina fosfato ocasiona daños en el ADN en un test de recambio de cromátide hermana, aberraciones cromosomales en un ensayo citogenético in vitroy que aumenta la tasa de micronúcleos en el test in vivo de micronúcleos en ratas, pero se obtuvieron resultados negativos en las pruebas de mutación genética y en el test letal dominante en ratas macho. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas pero no en células germinales. La conocida actividad de fludarabina fosfato en nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad conforman la base para la sospecha de un potencial tumorígeno. No se han realizado estudios en animales que directamente estudien el problema de tumorigenicidad, ya que la sospecha de un riesgo aumentado de tumores secundarios debidos a la terapia con BENEFLUR®puede verificarse exclusivamente a partir de datos epidemiológicos. Tolerancia local: la similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de los estudios de dosificación intravenosa o intragástrica en animales apoyan la presunción de que la enteritis inducida por fludarabina fosfato representa un efecto sistémico.

Dosis y vía de administración: Información General: niños: no se ha establecido la inocuidad y eficacia de BENEFLUR®en niños. Reducción de la función renal: las dosis se deben ajustar en pacientes con reducción de la función renal. Si la depuración de creatinina estuviera entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta en un 50%, vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. Para mayor información, ver "Precauciones generales". El tratamiento con BENEFLUR®está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.Comprimidos para uso oral: adultos: BENEFLUR®debe ser prescrito por un médico calificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico. La dosis recomendada es de 40 mg de fludarabina fosfato/m2de superficie corporal, administrados por vía oral, diariamente durante 5 días consecutivos en cada período de 28 días. Los comprimidos de BENEFLUR®pueden tomarse con el estómago vacío o bien junto con los alimentos. Los comprimidos deben tomarse enteros, con agua. Los comprimidos no deben ser partidos ni masticados. La duración del tratamiento depende de la respuesta obtenida y la tolerancia al medicamento. Se recomienda administrar BENEFLUR®hasta que se obtenga la mayor respuesta (remisión parcial o completa, generalmente 6 ciclos) y después suspender la administración. Instrucciones de uso/manipulación: manipulación y eliminación: BENEFLUR®no debe ser manipulado por mujeres embarazadas. Se deben observar los procedimientos para una manipulación y eliminación apropiados. Estos deben regirse de acuerdo con las guías existentes para drogas citotóxicas. Cualquier material de desecho puede ser eliminado por medio de incineración.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las dosis altas de BENEFLUR®se han asociado con toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte. Asimismo, las dosis elevadas también se asocian con trombocitopenia severa y neutropenia debido a la supresión de la médula ósea. No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de BENEFLUR®. El tratamiento consiste en la suspensión del preparado y terapia de soporte.

Presentación(es): Caja con frasco con 15 comprimidos.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Bayer Schering Pharma AG. D-13342 Berlín. República Federal de Alemania. Distribuido en México por: Bayer de México, S.A. de C.V. Ojo de Agua, Ixtaczoquitlán. C-94450 Orizaba, Ver. ®Marca Reg.

Número de registro del medicamento: 400M2004 SSA IV.

Clave de IPPA: GEAR-07330060100929/RM 2007.

Solución inyectable

Denominación genérica: Fludarabina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula con liofilizado contiene: fosfato de fludarabina equivalente 50,00 mg de fludarabina, excipiente c.b.p.

Indicaciones terapéuticas: Fludara está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) y para pacientes con LLC que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después de -como mínimo- un tratamiento que contenga un agente alquilante. BENEFLUR®está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado (Lg-NHL) que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después de -como mínimo- un tratamiento que contenga un agente alquilante.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas:BENEFLUR®contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado análogo del agente antiviral vidarabina, 9-b-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa. Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-quinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a/dy e, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica. Propiedades farmacocinéticas: aunque aún se desconocen ciertos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP, se presume que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis proteica contribuyen todos a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis del ADN el principal factor. Adicionalmente, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de la LLC al 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y muerte celular característica de apoptosis. Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina (2F-ara-A): la farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado después de la administración intravenosa por inyección rápida en bolo, infusión corta y después de infusión continua así como después de dosificación oral de fludarabina fosfato (BENEFLUR®, 2F-ara-AMP). El 2F-ara-A mostró un perfil farmacocinético similar en pacientes con LLC y Lg-NHL. No se encontró una clara correlación entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia terapéutica en pacientes con cáncer. Sin embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad de fludarabina fosfato inhibe la hematopoyesis de una manera dosis-dependiente. Distribución y metabolismo: 2F-ara-AMP es la prodroga hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), la cual es rápida y cuantitativamente defosforilada en el organismo humano al nucleósido 2F-ara-A. Otro metabolito, la 2F-ara-A-hipoxantina, la cual representa el principal metabolito en el perro, se observó sólo en una pequeña proporción en humanos. Después de la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2durante 30 minutos a pacientes con LLC, el 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas máximas promedio de 3,5-3,7 mM hacia el final de la infusión. Los correspondientes niveles de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 mM hacia el final de la infusión. Durante un esquema de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Se puede excluir la acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. Los niveles postmáximos se redujeron en 3 fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1-2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas. Una comparación interestudios de la farmacocinética de 2F-ara-A mostró una depuración plasmática total promedio de 79 ml/min/m2(2,2 ml/min/kg) y un volumen promedio de distribución (Vss) de 83 l/m2(2,4 l/kg). Los datos mostraron una gran variabilidad interindividual. Después de la administración IV y oral de fludarabina fosfato, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo las curvas de tiempo de los niveles plasmáticos aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las vidas medias, la depuración plasmática y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo cual señala un comportamiento dosis lineal. Después de la administración de dosis orales de fludarabina fosfato, los niveles plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcanzaron aproximadamente un 20%-30% de los correspondientes niveles IV hacia el final de la infusión y se presentaron 1-2 horas después de la dosis. La disponibilidad sistémica promedio de 2F-ara-A estuvo en el rango de 50%-65% después de dosis únicas y repetidas y fue similar después de la ingestión de una solución o una formulación de tableta de liberación inmediata. Después de la administración de una dosis oral de 2F-ara-AMP con la administración concomitante de alimentos se observó un ligero aumento ( < 10%) de la disponibilidad sistémica (AUC), una ligera reducción de los niveles plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A y un tiempo retardado de ocurrencia de Cmáx; las vidas medias terminales no se vieron afectadas. Eliminación: la eliminación de 2F-ara-A ocurre en gran medida por excreción renal. 40% a 60% de la dosis IV administrada se excretó en la orina. Estudios de balance de masa en animales de laboratorio con H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de las sustancias radiomarcadas en la orina. Características en los pacientes: los individuos con alteración de la función renal mostraron una depuración corporal total reducida, lo cual señaló la necesidad de una reducción en la dosis. Las investigaciones in vitrocon proteínas plasmáticas humanas no mostraron una tendencia pronunciada a la fijación proteica de 2F-ara-A. Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato: 2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, en donde es refosforilada a monofosfato y posteriormente a di y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP representa el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Se observaron niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC en una media de 4 horas, los cuales exhibieron una variación considerable con una concentración pico media de aproximadamente 20 mM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas siempre fueron considerablemente más elevados que los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo cual indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el aumento de 2F-ara-ATP intracelular. La eliminación de 2F-ara-ATP a partir de las células diana mostró valores promedio de vida media de 15 y 23 horas.

Contraindicaciones: BENEFLUR®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o a alguno de sus componentes, en pacientes con función renal reducida con depuración de creatinina < 30 ml/min, y en pacientes con anemia hemolítica descompensada. BENEFLUR®está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Precauciones generales: Neurotoxicidad: durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración de dosis elevadas de BENEFLUR®se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas se presentaron entre 21 y 60 días después de la última dosis. Estos efectos tóxicos graves del sistema nervioso central se observaron en el 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con 96 mg/m²/día durante 5-7 días, dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces la recomendada. En los pacientes tratados con dosis dentro del rango de las recomendadas para LLC y el linfoma no Hodgkin de bajo grado (Lg-NHL), estos fenómenos graves de toxicidad del sistema nervioso central ocurrieron raramente (coma, convulsiones y agitación) o infrecuentemente (confusión). Durante la experiencia posmercadeo se ha informado que los efectos neurotóxicos se han presentado antes o después de lo reportado en los ensayos clínicos. Se desconoce el efecto de la administración crónica de BENEFLUR®sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante períodos de tiempo relativamente prolongados (hasta 26 ciclos de terapia). Los pacientes deberán ser estrechamente observados respecto a indicios de efectos secundarios neurológicos. Alteración del estado de salud: en pacientes con alteración del estado de salud, BENEFLUR®debe administrarse con precaución y después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio. Esto es especialmente válido para pacientes con compromiso severo de la función medular ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas. Se debe considerar la posibilidad de emplear un tratamiento profiláctico en pacientes que presentan un riesgo aumentado de desarrollar infecciones oportunistas (ver Reacciones secundarias y adversas). Mielosupresión: en los pacientes tratados con BENEFLUR®se han informado casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían compromiso hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de BENEFLUR®requiere una cuidadosa vigilancia hematológica. BENEFLUR®es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se han informado en pacientes adultos varios casos de hipoplasia o aplasia medular de las tres líneas celulares, con la resultante pancitopenia y en algunos casos con desenlace fatal. La duración de las citopenias clínicamente significativas en los casos informados ha oscilado entre aproximadamente 2 meses y un año. Estosepisodios se han presentado tanto en pacientes tratados como no tratados previamente. Progresión de la enfermedad: en pacientes con LLC se ha reportado frecuentemente progresión y transformación de la enfermedad (p. ej., síndrome de Richter). Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones: se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos hacia el huésped) después de transfusión de sangre sin irradiar a pacientes tratados con BENEFLUR®. Se ha reportado con una elevada frecuencia el desenlace fatal como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para reducir al mínimo el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones, en pacientes que precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados con BENEFLUR®, debe tomarse en consideración únicamente el empleo de sangre irradiada. Lesiones tumorales en piel: se ha informado de la aparición en algunos pacientes de empeoramiento reversible o de exacerbaciones en lesiones preexistentes de cáncer de piel durante o después del tratamiento con BENEFLUR®. Síndrome de lisis tumoral: se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con BENEFLUR®en pacientes con gran carga tumoral. Puesto que BENEFLUR®puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación. Fenómenos autoinmunes: se ha informado sobre la aparición durante o después del tratamiento con BENEFLUR®de fenómenos autoinmunes que han puesto en peligro la vida del paciente y han sido a veces fatales (p. ej., anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans) independientemente de la existencia o no de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica re-expuestos al tratamiento con BENEFLUR®volvieron a presentar el cuadro hemolítico. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con BENEFLUR®deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación a posibles signos de hemólisis. En caso de hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento con BENEFLUR®. En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son transfusión de sangre irradiada (ver párrafo de enfermedad de injerto contra huésped) y la administración de corticoides. Reducción de la función renal: la depuración corporal total del principal metabolito plasmático 2F-ara-A muestra correlación con la depuración de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con función renal disminuida mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada. BENEFLUR®debe ser administrado con precaución a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 y 70 ml/min), deberá reducirse la dosis hasta en un 50% con estrecha vigilancia del paciente. El tratamiento con BENEFLUR®está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.Pacientes ancianos: puesto que son limitados los datos disponibles acerca del empleo de BENEFLUR®en personas de edad avanzada (más de 75 años), la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución. Anticoncepción: tanto las mujeres en edad de concebir como los varones fértiles, deben adoptar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con BENEFLUR®y los 6 meses posteriores como mínimo. Inmunizaciones: durante y después del tratamiento con BENEFLUR®debe evitarse la vacunación con organismos vivos. Opciones de retratamiento después de un tratamiento inicial con BENEFLUR®: los pacientes que presentan respuesta primaria a BENEFLUR®tienen una buena posibilidad de responder nuevamente a la monoterapia con BENEFLUR®. Se debe evitar pasar a los pacientes que no han respondido a una terapia inicial con BENEFLUR®, a un tratamiento con clorambucilo, porque la mayoría de pacientes que han demostrado ser resistentes a BENEFLUR®han mostrado resistencia al clorambucilo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: una experiencia muy limitada en seres humanos apoya los hallazgos de los estudios de embriotoxicidad en animales, los cuales demostraron un potencial embriotóxico y/o teratogénico, lo que plantea un importante riesgo para humanos a las dosis terapéuticas previstas. Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de fludarabina fosfato y/o sus metabolitos a través de la barrera feto-placentaria. Se ha reportado un caso de malformación esquelética y cardíaca en el recién nacido después del empleo de BENEFLUR®durante el embarazo temprano. BENEFLUR®no debe emplearse durante el embarazo, ya que puede ocasionar daño fetal.Lactancia: se desconoce si este fármaco se excreta con la leche materna. Sin embargo, existe evidencia a partir de los datos preclínicos que BENEFLUR®y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche. Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con BENEFLUR®.

Reacciones secundarias y adversas: Con base en la experiencia del uso de BENEFLUR®, los eventos adversos más comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náusea, vómito y diarrea. Otros eventos referidos frecuentemente incluyen escalofrío, edema, malestar, neuropatía periférica, trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y rash cutáneos. En pacientes tratados con BENEFLUR®se han presentado infecciones oportunistas serias. Se han informado casos de fallecimiento como consecuencia de eventos adversos severos. A continuación se muestra los eventos adversos clasificados de acuerdo con el sistema MedDRA por órganos o sistemas. Las frecuencias se basan en datos obtenidos a partir de ensayos clínicos, independientemente de la relación causal con BENEFLUR®. Las reacciones adversas raras se identificaron principalmente a partir de la experiencia posmercadeo. Infecciones e Infestaciones: muy frecuente ≥1/10: infecciones/infecciones oportunistas (como la reactivación viral latente, p. ej., virus del herpes zóster, virus Epstein-Barr-EBV, leucoencefalopatía multifocal progresiva), neumonia. Raro ≥1/10.000, < 1/1.000: trastorno linfoproliferativo (asociado al EBV). Neoplasias, benignas, malignas y no especificadas (incluyendo. quistes y pólipos): raro ≥1/10.000, < 1/1.000: síndrome mielodisplásico (asociado con un tratamiento previo, concomitante o subsecuente con agentes alquilantes o irradiación)* . Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuente ≥1/10: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Frecuente ≥ 1/100, < 1/10: mielosupresión. Trastornos inmunitarios: poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: trastorno autoinmune (incluyendo la anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans, hemofilia adquirida). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuente ≥ 1/100, < 1/10: anorexia. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, hiperkalemia, acidosis metabólica, hematuria, cristaluria por uratos, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia). Trastornos del sistema nervioso: frecuente ≥ 1/100, < 1/10: neuropatía periférica. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: confusión. Raro 1/10.000, < 1/1.000: agitación, convulsiones, coma. Trastornos oculares: frecuente ≥1/100, < 1/10: trastornos visuales. Raro 1/10.000, < 1/1.000: neuritis óptica, neuropatía óptica, ceguera. Trastornos cardíacos: raro ≥1/10.000, < 1/1.000: insuficiencia cardíaca, arritmia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: muy frecuente ≥1/10: tos. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: toxicidad pulmonar (incluyendo disnea, fibrosis pulmonar, neumonitis). Trastornos gastrointestinales: muy frecuente ≥1/10: náusea, vómito, diarrea. Frecuente ≥ 1/100, < 1/10: estomatitis. Poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: hemorragia gastrointestinal, alteración de las enzimas pancreáticas. Trastornos hepatobiliares: poco frecuente ≥ 1/1.000, < 1/100: alteración de las enzimas hepáticas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente ≥ 1/100, < 1/10: erupción. Raro ≥1/10.000, < 1/1.000: necrólisis epidérmica tóxica (tipo Lyell). Trastornos renales y urinarios: raro ≥1/10.000, < 1/1.000: cistitis hemorrágica. Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: muy frecuente ≥1/10: fiebre, fatiga, debilidad. Frecuente ≥ 1/100, < 1/10: escalofrío, malestar, edema, mucositis. * La monoterapia con BENEFLUR®no se ha asociado con un riesgo aumentado de desarrollar el síndrome mielodisplásico. Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

Interacciones medicamentosas y de otro género: En un estudio clínico en el cual se empleó BENEFLUR®en combinación con pentostatina (deoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), se registró una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar fatal. Por ello no se recomienda el uso de BENEFLUR®en combinación con pentostatina. El dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de BENEFLUR®. En un estudio clínico no se afectaron significativamente los parámetros farmacocinéticos después de la administración oral, con la ingestión concomitante de alimentos. La formulación para vía intravenosa no debe ser mezclada con otros medicamentos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Ninguna conocida hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad sistémica:en los estudios de toxicidad aguda, las dosis únicas de fludarabina fosfato ocasionaron severos síntomas de intoxicación o muerte a dosis que eran aproximadamente dos órdenes de magnitud superiores a la dosis terapéutica. Como es de esperar para un compuesto citotóxico, se vieron afectados la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En pacientes se observaron severos efectos secundarios en niveles más cercanos a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4), los cuales incluyeron neurotoxicidad severa con desenlace fatal en algunas instancias (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Los estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fludarabina fosfato mostraron también los efectos esperados sobre los tejidos de rápida proliferación, por encima de una dosis límite. La severidad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la dosificación. Los cambios observados se consideraron en general de orden reversible. En principio, la experiencia disponible a partir del uso terapéutico de BENEFLUR®señala hacia un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque en los pacientes se observaron efectos indeseables adicionales tales como neurotoxicidad (ver Reacciones secundarias y adversas). Embriotoxicidad: los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales señalaron un potencial teratogénico para fludarabina fosfato. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y las dosis terapéuticas en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se presume interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de BENEFLUR®se asocia con un riesgo importante de efectos teratogénicos en humanos (ver Precauciones o Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia). Potencial genotóxico, tumorigenicidad: se ha demostrado que fludarabina fosfato ocasiona daños en el ADN en un test de recambio de cromátide hermana, aberraciones cromosomales en un ensayo citogenético in vitroy que aumenta la tasa de micronúcleos en el test in vivode micronúcleos en ratas, pero se obtuvieron resultados negativos en las pruebas de mutación genética y en el test letal dominante en ratas macho. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas pero no en células germinales. La conocida actividad de fludarabina fosfato en nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad conforman la base para la sospecha de un potencial tumorígeno. No se han realizado estudios en animales que directamente estudien el problema de tumorigenicidad, ya que la sospecha de un riesgo aumentado de tumores secundarios debidos a la terapia con BENEFLUR®puede verificarse exclusivamente a partir de datos epidemiológicos. Tolerancia local: de acuerdo con los resultados obtenidos en experimentos con animales después de la administración intravenosa de fludarabina fosfato, no son de esperar reacciones importantes de irritación local en el sitio de la inyección. Aún en el caso de inyecciones erróneamente aplicadas, no se observó irritación local importante después de la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa con 7,5 mg fludarabina fosfato/ml. La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de los estudios de dosificación intravenosa o intragástrica en animales apoyan la presunción que la enteritis inducida por fludarabina fosfato representa un efecto sistémico.

Dosis y vía de administración: Información general: niños: no se ha establecido la inocuidad y eficacia de BENEFLUR®en niños. Reducción de la función renal: las dosis se deben ajustar en pacientes con reducción de la función renal. Si la depuración de creatinina estuviera entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta en un 50%, vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. Para mayor información ver "Precauciones generales". El tratamiento con BENEFLUR®está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.Formulación para uso intravenoso: adultos: BENEFLUR®debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Se recomienda encarecidamente administrar BENEFLUR®exclusivamente por vía intravenosa. Aunque no se ha informado de ningún caso en el que la administración extravascular de BENEFLUR®haya dado lugar a reacciones locales adversas graves, debe evitarse la administración extravascular no intencional del preparado. La dosis recomendada es de 25 mg de fludarabina fosfato/m² de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos en cada período de 28 días. El contenido del vial se disuelve con 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fludarabina fosfato (ver Instrucciones de uso/manipulación). La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de solución salina al 0,9%. Alternativamente, la dosis requerida aspirada en una jeringa puede diluirse en 100 ml de solución salina al 0,9% e infundirse durante aproximadamente 30 minutos. La duración del tratamiento depende de la respuesta obtenida y la tolerancia al medicamento. En pacientes con LLC, se recomienda administrar BENEFLUR®hasta que se obtenga la mejor respuesta (remisión parcial o completa, generalmente 6 ciclos) y después suspender la administración. En pacientes con Lg-NHL, se recomienda administrar BENEFLUR®hasta que se obtenga la mejor respuesta (remisión parcial o completa). Una vez obtenida la mejor respuesta, debe considerarse la administración de dos ciclos de consolidación. En los ensayos clínicos de Lg-NHL, la mayor parte de los pacientes no recibió más de 8 ciclos. Instrucciones de uso/manipulación: manipulación y eliminación:BENEFLUR®no debe ser manipulado por mujeres embarazadas. Se deben observar los procedimientos para una manipulación y eliminación apropiados. Estos deben regirse de acuerdo con las guías existentes para drogas citotóxicas. Cualquier material de desecho puede ser eliminado por medio de incineración. Instrucciones especiales para la formulación de uso intravenoso: BENEFLUR®debe ser preparado para uso parenteral, agregando agua estéril para inyectables en condiciones asépticas. Cuando se reconstituye con 2 ml de agua estéril para inyectables, la masa sólida debe disolverse completamente en 15 segundos o menos. Cada ml de la solución obtenida contiene 25 mg de fludarabina fosfato, 25 mg de manitol e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,7. El rango de pH para el producto final es 7,2-8,2. En ensayos clínicos, el producto se ha diluido en 100 ml o 125 ml de solución de glucosa al 5% o solución salina al 0,9%. Se debe observar especial cuidado durante la manipulación y preparación de la solución de BENEFLUR®. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de ruptura del vial o derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, el área afectada debe ser lavada exhaustivamente con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, se deben lavar exhaustivamente con abundante cantidad de agua. Se debe evitar la exposición por inhalación.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las dosis altas de BENEFLUR®se han asociado con toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte. Asimismo, las dosis elevadas también se asocian con trombocitopenia severa y neutropenia debido a la supresión de la médula ósea. No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de BENEFLUR®. El tratamiento consiste en la suspensión del preparado y terapia de soporte.

Presentación(es): Caja con 5 frascos ámpula de 50 mg. Caja con 1 frasco ámpula de 50 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Italia por:Intendis Manufacturing S.p.A. Vía E. Schering 21, 20090 Segrate (Milán), Italia. Acondicionado por: Bayer Schering Pharma AG. Alemania. Distribuido por: Bayer de México, S.A. de C.V. Ojo de Agua, Ixtaczoquitlán. C-94450 Orizaba, Ver.

Número de registro del medicamento: 164M97 SSA IV.

Clave de IPPA: FEAR-07330060100953/RM 2007.