MATEXENE

Denominación genérica: Mitoxantrona.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Clorhidrato de mitoxantrona equivalente a 20 mg de mitoxantrona. Vehículo cbp 10 ml.

Indicaciones terapéuticas: MATEXENE®está indicada en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, linfoma no Hodgkin y leucemia aguda no linfocítica en adultos, incluyendo leucemia mielocítica, promielocítica, monocítica y eritroide, sola o en combinación con otros agentes antineoplásicos. MATEXENE® se indica en el manejo del dolor relacionado con cáncer de próstata avanzado refractario a hormonas en combinación con dosis bajas de corticosteroides cuando el tratamiento analgésico establecido es insuficiente o inapropiado. MATEXENE®también está indicado en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMPS) o con recaídas de la esclerosis múltiple en el periodo de remisión. MATEXENE®se utiliza como paliativo en carcinoma hepatocelular primario no resecable.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mitoxantrona se administra por infusión intravenosa. Su distribución es rápida y extensa en los tejidos, tiene un volumen de distribución grande. Las concentraciones de mitoxantrona en el compartimiento tisular (5 a 22 horas después de la aplicación) son superiores a las del plasma. Las concentraciones de mitoxantrona son más altas en el hígado, la médula, el corazón, el pulmón, el riñón, los componentes de la sangre, el páncreas, el bazo, y la tiroides. Se une a las proteínas plasmáticas de 78 a 90%. La eliminación plasmática puede ser descrita por un modelo abierto trifásico. El período inicial alfa es 2-15 minutos que reflejan la distribución de mitoxantrona en los componentes de la sangre. El período beta es de 17 minutos a 3 horas debido a la redistribución de mitoxantrona nuevamente dentro de la sangre y en otros tejidos del cuerpo. El período terminal o de eliminación es de 23 a 215 horas (con un promedio aproximado de 75 horas). La distribución a los tejidos corporales es amplia: el volumen en estado estacionario de distribución excede 1000 l/m2. Las concentraciones de mitoxantrona en los tejidos corporales superan a las concentraciones sanguíneas durante la fase terminal de eliminación. mitoxantrona se elimina gradualmente de los tejidos corporales. mitoxantrona se metaboliza a 2 metabolitos inactivos. El fármaco sin cambios se puede conjugar con glutation o glucurónido. Entre el 6 y el 11% de la dosis total de mitoxantrona se detecta en la orina. Aproximadamente el 25% de una dosis se elimina por el sistema hepatobiliar después de 5 días. El fármaco no parece atravesar la barrera hematoencefálica. Poblaciones especiales: En la insuficiencia hepática severa (bilirrubina >3,4 mg/dl), disminuye la depuración total y el área bajo la curva es 3 tiempos mayor que en pacientes con función hepática normal. En pacientes con insuficiencia hepática el período terminal de mitoxantrona se prolonga de 53.3 a 173 horas. La eliminación del fármaco en la orina es farmacocinéticamente insignificante pero clínicamente es importante puesto que cambiará la orina a un color azulado-verde. La mitoxantrona es una antracenodiona sintética, en forma similar a las antraciclinas, su acción antitumoral se ejerce al intercalarse con el DNA, dañándolo, lo que da como resultado la inhibición de la síntesis del ácido nucleico y produce apoptosis. La mitoxantrona inhibe la síntesis del DNA y del RNA, ejerce un efecto formador de racimos produciendo aberraciones nucleares con dispersión de cromosomas. Además, la mitoxantrona produce la unión cruzada de las proteínas del DNA y de las proteínas asociadas con rupturas simples en el punto de ruptura aproximadamente para cada unión cruzada. Se ha descrito otra unión electrostática de la mitoxantrona al DNA que conduce a numerosas rupturas en el mismo, como un mecanismo de acción adicional. El fármaco actúa tanto sobre las células en desarrollo como sobre las no proliferativas. La mitoxantrona bloquea en particular la fase G2y, por lo tanto, produce un aumento en el RNA celular que conduce a poliploidía. La sustancia presenta sólo una leve tendencia a activar los radicales semiquinona libres y, al mismo tiempo, inhibe la peroxidación de los lípidos. Ambas reacciones bioquímicas son consideradas responsables del desarrollo de la cardiotoxicidad antraciclina-específica. La baja cardiotoxicidad de la mitoxantrona comparada con la que provocan las antraciclinas, se explica por estas observaciones.

Contraindicaciones: MATEXENE®está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. MATEXENE®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo. No administre MATEXENE®a los pacientes que tengan una fracción de eyección ventricular izquierda menor del de 50%. Se contraindica el uso de MATEXENE®en pacientes con esclerosis múltiple que además tienen insuficiencia hepática, o neutropenia con menos de 1500 células/mm3. MATEXENE®está contraindicado para uso intratecal e intrarterial.

Precauciones generales: Cuando MATEXENE®se utiliza en las altas dosis (de 14 mg/m2durante 3 días), por ejemplo en el tratamiento de la leucemia, ocurrirá la mielosupresión severa; por lo tanto, se recomienda que mitoxantrona sea administrada solamente por médicos con experiencia en el uso de quimioterapia. El tratamiento con MATEXENE®se debe realizar en instalaciones donde el laboratorio y los servicios de apoyo estén disponibles para la supervisión hematológica y química y se tenga disposición de terapias adjuntas, incluyendo antibióticos, sangre y derivados de la sangre para apoyar a los pacientes durante el período previsto en caso de que presenten hipoplasia medular y mielosupresión severa. Se debe tener el particular cuidado de asegurar la recuperación hematológica completa antes de seguir con la terapia, o en su inicio ya que MATEXENE®puede ocasionar mielosupresión aún a dosis terapéuticas, por lo que se sugiere realizar biometrías hemáticas completas (incluyendo plaquetas) y pruebas de la función hepática antes de cada ciclo de la terapia. MATEXENE®debe ser aplicado con precaución a pacientes que padecen pancitopenia o infecciones severas en estadio activo, o con insuficiencia hepática o renal severa. Además, se requiere administrar el producto con especial atención en pacientes con historia de enfermedad cardíaca severa, así como también en pacientes que han sido previamente tratados con antraciclinas. Es necesario llevar a cabo recuentos sanguíneos completos seriados y pruebas de funcionamiento hepático para realizar adecuados ajustes de dosis. Se debe tener especial precaución en caso de una combinación de MATEXENE®con agentes citostáticos cardiotóxicos u otras drogas, el tratamiento debe ser estrictamente controlado, ajustando la dosis en caso necesario, habiendo llevado a cabo controles regulares del funcionamiento cardíaco. Durante el tratamiento con MATEXENE®, así como 3 meses después de terminada la quimioterapia, se debe evitar la concepción. La orina y las heces producidas 7 días después de la administración de una dosis de mitoxantrona deben ser manipuladas utilizando una indumentaria protectora. En caso de infiltración, debe interrumpirse inmediatamente la aplicación, recomenzándola en un lugar diferente y en otra vena. Antes de administrar MATEXENE®se debe evaluar la fracción de eyección ventricular izquierda antes de la administración de la dosis inicial y antes de todas las dosis subsecuentes.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: De acuerdo con la FDA, se encuentra clasificada como categoría X. MATEXENE®puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben ser aconsejadas de evitar embarazarse durante la terapia con mitoxantrona y hasta tres meses después de haber recibido la quimioterapia. Las mujeres con esclerosis múltiple que son fértiles deben tener una prueba de embarazo antes de cada ciclo, y los resultados deben ser conocidos antes de la administración del medicamento. Si se utiliza mitoxantrona durante embarazo o si la paciente se embaraza durante la terapia con mitoxantrona, debe ser informada del riesgo potencial al feto. MATEXENE®se excreta por la leche materna, incluso concentraciones significativas (18 ng/ml) se han detectado hasta 28 días después de la administración de la terapia, por lo que se recomienda suspender la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Hematopoyéticas:tras la administración a las dosis habituales, es de esperar cierto grado de leucopenia. No obstante, la leucopenia raramente alcanza valores inferiores a 1000/mm3. Administrando una dosis cada 21 días, el nadir leucocitario se alcanza alrededor del décimo día, recuperándose los valores normales alrededor del día 21°. También puede ocurrir trombocitopenia y anemia, ésta última menos frecuentemente. La mielosupresión es limitante de la dosis y puede ser grave y prolongada en pacientes que han recibido anteriormente radio o quimioterapia. En el tratamiento de cáncer de próstata en combinación con corticosteroides a bajas dosis, aparece frecuentemente neutropenia (en algún caso puede llegar a producirse fiebre/infección neutropénica) y más raramente trombocitopenia. Gastrointestinales:frecuentemente aparecen náuseas y vómitos, de carácter leve y transitorio; raramente se han citado diarrea, dolor abdominal, mucositis, estomatitis y hemorragia gastrointestinal. Cardíacas:en algunos casos han sido de significación clínica e incluyen descensos de la eyección ventricular izquierda, cambios en el ECG y arritmias agudas. Se han citado episodios de insuficiencia cardíaca congestiva, que generalmente responden al tratamiento adecuado (ver Precauciones generales). Cutáneas:puede presentarse alopecia, siendo la mayoría de las veces de gravedad mínima y reversible al concluir el tratamiento. Se han citado casos excepcionales de necrosis tisular después de infiltraciones dérmicas accidentales. Se ha notificado extravasación en el lugar de la inyección que puede dar lugar a eritema, hinchazón, dolor, escozor y /o mancha azulada en la piel. La extravasación puede dar lugar a necrosis tisular que necesite desbridamiento e injerto de piel. También se ha notificado flebitis en el lugar de la infusión. Otras reacciones adversas:anorexia, disnea, fatiga, debilidad, amenorrea, fiebre, efectos neurológicos no específicos (somnolencia, neuritis, confusión, convulsiones, ansiedad y parestesias moderadas), manifestaciones alérgicas, elevaciones reversibles de la creatinina sérica, del nitrógeno ureico sanguíneo y de las enzimas hepáticas (con observaciones ocasionales de insuficiencia hepática grave en algunos pacientes).

Interacciones medicamentosas y de otro género: MATEXENE®en combinación con otros medicamentos mielosupresores (ya sea taxanos u otras antraciclinas) puede potenciar su efecto mielosupresor o el de los otros medicamentos. El uso concomitante de MATEXENE®con otros medicamentos cardiotóxicos (por ejemplo, otras antraciclinas) aumenta el riesgo de toxicidad cardiaca. Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluyendo la mitoxantrona, en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia, se han asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico. La aplicación de vacunas con virus vivos o atenuados durante la terapia con MATEXENE®puede causar el desarrollo de infecciones.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede observarse leucopenia a los 10 días de la administración, con recuperación de los valores en el día 21. Puede producirse un incremento de las enzimas hepáticas, aumento de la creatinina y nitrógeno ureico séricos.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En estudios realizados en animales, se ha demostrado que mitoxantrona es mutagénica, clastogénica, carcinogénica y teratogénica. Los efectos de mitoxantrona sobre la fertilidad no han sido establecidos.

Dosis y vía de administración: Intravenosa. La dosificación de MATEXENE®está expresada en base a la superficie corporal. La dosis inicial recomendada de MATEXENE®(como agente único), es de 14 mg/m2administrados como inyección intravenosa única. Las dosis pueden repetirse a intervalos de 21 días. Una dosis inicial más baja (12 mg/m2o menos) se recomienda en pacientes con baja reserva medular causada por tratamientos anteriores o con un estado físico general deficiente. Se realizarán modificaciones de la posología o de los intervalos en función del grado y duración de la mielosupresión encontrada. Las dosis totales en los subsiguientes ciclos de 21 días pueden repetirse si la cantidad de plaquetas y leucocitos ha recuperado los niveles adecuados. La tabla siguiente sirve como guía para la dosificación de MATEXENE®, en función del grado de mielosupresión (cuyo nadir ocurre a los 10-14 días posteriores a la administración) en los tratamientos de carcinoma de mama, linfoma no Hodgkin y hepatoma:

Terapia combinada para carcinoma de mama y linfoma:Se ha administrado mitoxantrona en diversos regímenes combinados con otros agentes citostático como: ciclofosfamida, floruracilo, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotrexato (con dosis habitual o bien 200 mg/m2con rescate con folínico) y glucocorticoides. Como orientación, en estos casos, la dosis inicia debe ser reducida en 2-4 mg/m2respecto de las dosis recomendadas anteriormente como monoterapia; las dosis subsiguientes dependen del grado y duración de la mielosupresión. Terapia para leucemia no linfocítica aguda o para leucemia mieloide crónica en crisis blástica: Para la inducción se recomiendan 12 mg/m2, administrados como dosis única intravenosa, cada día, durante cinco días consecutivos (dosis total: 60 mg/m2). En caso de recidiva, puede intentarse reinducción, y de nuevo se recomienda la dosis de 12 mg/m2/día, durante 5 días consecutivos. Terapia combinada para leucemia: Se ha utilizado con éxito en tratamientos combinados con citarabina en los tratamientos de primera y segunda línea de pacientes con leucemia no linfocítica aguda. Para la inducción se recomiendan 10-12 mg/m2 de mitoxantrona diarios, durante 3 días consecutivos, combinados con 100 mg/m2de citarabina diarios durante 7 días consecutivos (esta última se administra en perfusión de 24 horas). Si fuera recomendable un segundo ciclo de tratamiento, se usa el mismo régimen de dosificación anterior, pero reduciendo a sólo 2 días la mitoxantrona, y a 5 días únicamente la citarabina. Si se observa toxicidad no hematológica grave, o que amenace la vida, durante el primer ciclo de inducción, se debe suspender el segundo ciclo hasta que desaparezcan los signos de toxicidad. Cáncer de próstata sintomático resistente al tratamiento hormonal: Basándose en los resultados obtenidos de dos ensayos comparativos de mitoxantrona más corticosteroides orales (10 mg diarios de prednisona o 40 mg diarios de hidrocortisona) frente a corticosteroides solos, la dosis recomendada de mitoxantrona es de 12-14 mg/m2 administrada mediante infusión intravenosa corta cada 21 días. Pediatría:La experiencia en niños es limitada; los resultados indican que mitoxantrona es activa en niños con leucemia aguda. Cuando se utilice como agente único la dosis recomendada es de 8 mg/m2/día durante 5 días consecutivos. Modo y duración de la aplicación: Aplicación Intravenosa: el producto puede ser administrado como inyección intravenosa lenta (no menos de 5 minutos). La forma más apropiada es administrar el fármaco lentamente en una infusión intravenosa que corra bien. La solución isotónica salina o la de glucosa al 5% son soluciones adecuadas. El producto puede ser aplicado por infusión durante cortos períodos (15 a 30 minutos). La dosis calculada debe ser diluida con 50 ml a 100 ml de una de las soluciones de infusión anteriormente mencionadas. No obstante, se han informado sólo casos aislados de reacciones locales severas (necrosis) producidas por infiltraciones accidentales. Instilación intrapleural: para la aplicación intrapleural, diluir el producto con 50 ml de solución isotónica salina. La solución que contiene mitoxantrona debe ser entibiada a la temperatura corporal e instilada lentamente (5 a 10 minutos) evitando cualquier presión notable de la inyección. Duración del tratamiento: cuando se alcanzó una dosis acumulativa total de 200 mg/m2de superficie corporal, debe suspenderse la administración para todas las indicaciones. Debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia, se deben de seguir las siguientes recomendaciones: El personal debe ser entrenado en una buena técnica para la preparación y manipulación del medicamento. El personal femenino en período de embarazo debe ser excluido de dicha actividad y debe evitar la manipulación de este tipo de medicamentos. El personal que va a manipular el medicamento debe usar el equipo adecuado para su protección: Anteojos, babero, guantes y máscaras disponibles. Se debe definir un área específica para la preparación de la infusión (preferentemente bajo un sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo debe ser protegida con plástico y disponer de papel absorbente. Todos los artículos usados para la preparación, administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben ser colocados en bolsas de plástico para incineración a alta temperatura. Si existe un contacto accidental con la piel u ojos deben ser tratados inmediatamente con lavados con abundante agua o jabón y agua, o una solución de bicarbonato de sodio; buscar inmediatamente atención médica. Cualquier derramamiento del medicamento debe ser aseado con solución de hipoclorito de sodio, preferentemente colocar directamente y enjuagar con abundante agua. El manejo de este tipo medicamentos debe ser realizado de acuerdo con los lineamientos para citostáticos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay antídoto específico conocido para el tratamiento de la sobredosis con mitoxantrona. Se han reportado sobredosis accidentales. Cuatro pacientes que recibían 140-180 mg/m2 en bolo murieron a consecuencia de leucopenia severa con infección. La reposición de sangre y la terapia antimicrobiana se pueden requerir durante períodos prolongados cuando existe mielosupresión severa. Aunque no se han estudiado los pacientes con insuficiencia renal severa, la mitoxantrona es altamente afín a los tejidos corporales y es inverosímil que el efecto o la toxicidad pueda ser limitada por la diálisis peritoneal.

Presentación(es): Venta Público: Caja con frasco ámpula con 10 ml de solución concentrada. GI: Caja con frasco ámpula con 10 ml de solución concentrada. Sector Salud: Envase (caja de cartón) con frasco ámpula con 10 ml, genérico mitoxantrona, clave 4233.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco a temperatura ambiente a no más de 25°C. Una vez diluido el producto, debe ser usado inmediatamente. Tras la penetración del tapón, el producto sin diluir se conserva durante un periodo no mayor a las 48 horas a temperatura ambiente a no más de 25°C. No congelar.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. Una vez diluido el producto, éste debe ser usado inmediatamente.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Austria por: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG. Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria. Acondicionado y distribuido por: Laboratorios Alpharma, S. A. de C. V. Boulevard Pípila No 1, Esq. Av. del Conscripto, Col. Manuel Avila Camacho, P. 11610, México, D. F.

Número de registro del medicamento: 156M2008 SSA IV.

Clave de IPPA: FEAR 083300CT050017/R 2008