MEFAPRIX

Denominación genérica: Mifepristona

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Mifepristona 200 mg. Excipientes, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: MEFAPRIX®está indicado en los siguientes casos: a) Durante el primer trimestre de embarazo por:? Aborto inevitable por embrión no vivo o ausencia del mismo.? Cuando la madre tiene problemas serios de salud con embrión vivo.? Por manejo obstétrico de embarazos no viables.b) Durante el segundo trimestre del embarazo por:? Aborto tardío con feto muerto.? Aborto tardío inevitable.? Ruptura prematura de membranas.? Infección con corioamnioitis.? Dilatación parcial con exposición de membranas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas:Grupo farmacoterapéutico: otras hormonas sexuales y moduladoras de la función reproductiva/antiprogestágenos. Código ATC: GO3XB01. La mifepristona es un esteroide sintético de acción antiprogestágena como resultado de la competencia con la progesterona en sus receptores. A dosis orales de entre 3 y 10 mg/kg, inhibe la acción de la progesterona endógena o exógena en diferentes especies animales (rata, ratón, conejo y mono). Esta acción se manifiesta en forma de interrupción del embarazo en roedores. En pacientes que reciben dosis iguales o superiores a 1 mg/kg, la mifepristona antagoniza los efectos endometriales y miometriales de la progesterona. Durante el embarazo, sensibiliza el miometrio frente a la acción inductora de contracciones de las prostaglandinas. En el curso del primer trimestre, el tratamiento previo con mifepristona permite la dilatación y apertura del cuello uterino. Si bien los datos clínicos han demostrado que la mifepristona facilita la dilatación del cuello uterino, no hay datos que indiquen que estos resultados disminuyan la tasa de complicaciones a corto o largo plazo del procedimiento de dilatación. En el caso de la interrupción temprana del embarazo, la combinación de un análogo de prostaglandina utilizado en un régimen consecutivo tras la administración de mifepristona aumenta la tasa de éxito y acelera la expulsión del embrión. En los ensayos clínicos, los resultados varían ligeramente según la prostaglandina utilizada y el tiempo de aplicación. Con la administración vaginal de 1 mg de gemeprost tras 200 mg de mifepristona, la tasa de eficacia es prácticamente constante hasta el día 63 de amenorrea: de 95.1 a 97.6% antes del día 50 de amenorrea; 95.7 a 97.1% desde el día 50 hasta el día 56 de amenorrea; 90 a 97.6% desde el día 57 hasta el día 63 de amenorrea. Los fracasos se deben a un aborto incompleto o la persistencia del embarazo: en la práctica, cualquiera que sea su causa, es necesario realizar un procedimiento quirúrgico (aspiración al vacío o dilatación y legrado). La mifepristona se une al receptor de glucocorticoides. En animales a dosis de 10 a 25 mg/kg inhibe la acción de la dexametasona. En seres humanos, la acción antiglucocorticoide se manifiesta en una dosis igual o superior a 4.5 mg/kg por una elevación compensadora del ACTH y del cortisol. La bioactividad de los glucocorticoides (BAG) puede deprimirse durante varios días después de una sola administración de 200 mg de mifepristona para interrumpir el embarazo. No se conocen con exactitud sus implicaciones clínicas; no obstante, pueden aumentar las náuseas y los vómitos en mujeres susceptibles. La mifepristona tiene una acción antiandrogénica débil, que sólo se presenta en animales durante la administración prolongada de dosis muy altas.Propiedades farmacocinéticas:Después de la administración oral de una dosis única de 200 mg, la mifepristona se absorbe rápidamente. La concentración máxima de 2.7 mg/L se alcanza después de 0.75 horas (promedio de 49 pacientes). La vida media de la mifepristona es de 38.3 horas. La mifepristona exhibe una farmacocinética no lineal. Después de la fase de distribución, la eliminación es lenta al principio, con una vida media de entre 12 y 72 horas aprox., y luego la concentración se reduce más rápidamente, con una vida media de 18 horas. Mediante un análisis de los radiorreceptores, se ha demostrado que la vida media final es de hasta 90 horas, e incluye todos los metabolitos de mifepristona que pueden unirse a los receptores de progesterona. Después de la administración de dosis bajas de mifepristona (20 mg por vía oral o intravenosa), la biodisponibilidad absoluta es del 69%. En plasma, la mifepristona está unida en un 98% a proteínas plasmáticas: albúmina y principalmente alpha-1-glicoproteína ácida (AGA), cuya unión es saturable. Debido a esta unión específica, el volumen de distribución y el coeficiente de depuración plasmática de la mifepristona son inversamente proporcionales a la concentración plasmática de AGA. La N-monodesmetilación y didesmetilación y la hidroxilación terminal de la cadena 17-propinilo son las rutas metabólicas primarias del metabolismo oxidativo hepático. Los metabolitos se detectan en plasma una hora después de la toma de mifepristona. La afinidad de unión de los metabolitos con los receptores de progesterona es de entre 10 y 20% en comparación con la afinidad de unión de la mifepristona, y se desconoce si contribuyen con los efectos farmacológicos de la mifepristona. El CYP3A4 in vitroaparece como la isoenzima responsable principalmente de la desmetilación e hidroxilación de la mifepristona en microsomas hepáticos humanos. Los sustratos del CYP3A4, la progesterona y el midazolam inhibieron la formación de metabolitos hasta un 77%. Otras isoenzimas (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1) no tuvieron acción aparente sobre el metabolismo de la mifepristona. Después de la administración de una dosis radiomarcada de 600 mg de mifepristona, el 10% de la radiactividad se eliminó en la orina y el 90% en las heces.

Contraindicaciones: Este producto nunca debe recetarse en las siguientes situaciones: ? Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de sus excipientes.? Insuficiencia suprarrenal crónica.? Enfermedad grave (por ejemplo, asma no controlado mediante tratamiento).? Porfiria hereditaria.? Embarazo no confirmado mediante una prueba biológica o una ecografía.? Embarazo de más de 63 días de amenorrea.? Sospecha de embarazo ectópico.? Contraindicación al análogo de prostaglandina elegido.? Presencia de dispositivo intrauterino (DIU).? Transtornos hemorrágicos o terapia simultánea con anticoagulantes.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:En animales, el efecto abortivo de mifepristona impide la evaluación adecuada de los efectos teratogénicos de la molécula. Con dosis subabortivas, se han observado escasos casos de malformaciones en conejos, pero no en ratas o ratones, y son muy escasos para considerarlos significativos o atribuibles a la mifepristona. En seres humanos, los pocos casos de malformaciones notificados no permiten evaluar la causalidad de la mifepristona sola o asociada a la prostaglandina. Por tanto, los datos son muy limitados para determinar si la molécula es teratogénica en humanos. Por lo tanto:? Debe informarse a las pacientes que debido al riesgo de fracaso del método médico de interrupción del embarazo y a los riesgos desconocidos para el feto, la visita de control es obligatoria.? Si se diagnostica un fracaso del método en la visita de control (embarazo viable en curso) y la paciente aún está de acuerdo con la interrupción del embarazo, se debe completar la interrupción con otro método.Si la paciente desea continuar con el embarazo, los datos disponibles son demasiado limitados para justificar una interrupción sistemática de un embarazo expuesto. En este caso, se deberá realizar un control ecográfico cuidadoso del embarazo. Lactancia:La mifepristona es un compuesto lipofílico y, en teoría puede excretarse en la leche materna. No obstante, los datos al respecto son limitados. En consecuencia, debe evitarse la administración de MEFAPRIX®durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: En la siguiente tabla se resumen los acontecimientos adversos notificados con mifepristona, categorizados en función de la frecuencia y la clasificación por órgano y sistema:El sangrado es una parte casi constante del procedimiento, independientemente de la prostaglandina utilizada, y del término de cualquier embarazo, aunque es más intenso a medida que la edad de la mujer aumenta. Puede ocurrir después de la administración de mifepristona únicamente. Cuando es abundante, a menudo significa un aborto incompleto y requiere un procedimiento quirúrgico en el 5% de los casos. Es posible que sea necesario realizar una transfusión sanguínea en 0.5 a 1% de los casos.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En estudios toxicológicos en ratas y monos de hasta 6 meses de duración, la mifepristona produjo efectos relacionados con su actividad antihormonal (antiprogesterona, antiglucocorticoide y antiandrogénica). En estudios toxicológicos de reproducción, la mifepristona actúa como un potente abortivo. No se observaron efectos teratogénicos de la mifepristona en ratas y ratones que sobrevivieron a la exposición fetal. No obstante, en conejos que sobrevivieron a la exposición fetal se produjeron casos aislados de anormalidades graves (bóveda craneana, cerebro y médula espinal). La cantidad de anomalías fetales no fue estadísticamente significativa y no se observó una relación entre dosis y efecto. En monos, la cantidad de fetos que sobrevivieron a la acción abortiva de la mifepristona fue insuficiente para realizar una evaluación concluyente. Fertilidad:En ensayos clínicos, se produjeron embarazos entre la expulsión del embrión y la reaparición de la menstruación. Para evitar la posible exposición de un embarazo posterior a la mifepristona, se recomienda evitar la concepción durante el siguiente ciclo menstrual. Por ende, es necesario comenzar a utilizar un método anticonceptivo confiable lo antes posible después de la administración de MEFAPRIX®.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Sobre la base del metabolismo del fármaco por CYP3A4, es posible que el ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina y el jugo de toronja (pomelo) puedan inhibir su metabolismo (aumento de los niveles séricos de mifepristona). Además, la rifampicina, la dexametasona, la hierba de San Juan y determinados anticonvulsivos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) pueden inducir el metabolismo de la mifepristona (disminución de los niveles séricos de mifepristona). Según la información sobre inhibición in vitro, la coadministración de mifepristona puede ocasionar un aumento de los niveles séricos de fármacos que son sustratos del CYP3A4. Debido a la lenta eliminación de la mifepristona del cuerpo, es posible observar esta interacción durante un periodo prolongado tras su administración. Por lo tanto, deben tomarse precauciones cuando se administre mifepristona con fármacos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho, como en el caso de algunos agentes utilizados en la anestesia general.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta el momento.

Precauciones generales: Advertencias:En ausencia de estudios específicos, no se recomienda el uso de MEFAPRIX®en pacientes con:? Insuficiencia renal.? Insuficiencia hepática.? Desnutrición. Este método requiere la participación de la mujer, quien debe conocer los requisitos del tratamiento:? Es necesario combinar el tratamiento con prostaglandina (misoprostol), que se administra en una segunda visita.? Es necesario realizar una visita de seguimiento (3a. visita) en los 14 a 21 días posteriores a la toma de MEFAPRIX®para comprobar la expulsión completa.? Existe un riesgo no desdeñable de fracaso del método que obligaría a interrumpir el embarazo con otro método. En el caso de que se produzca un embarazo con un dispositivo intrauterino implantado, debe retirarse este dispositivo antes de administrar MEFAPRIX®. La expulsión puede producirse antes de la administración de la prostaglandina (en alrededor del 3% de los casos). Esto no excluye la visita de control para comprobar la expulsión completa y el vaciamiento del útero. Deben tenerse en cuenta y explicarse a la paciente los riesgos relacionados con el método: Fracasos:Debido al riesgo no desdeñable de fracaso del método, que ocurre en hasta el 11.7% de los casos, es obligatoria la visita de control para comprobar la expulsión completa. Sangrado:Debe informarse a la paciente sobre la aparición de un sangrado vaginal prolongado (durante un promedio de entre 10 y 16 días después de la toma de MEFAPRIX®) que puede ser abundante. El sangrado se produce en casi todos los casos, pero en ninguna circunstancia es prueba de la expulsión completa. Debe indicarse a la paciente que no haga viajes muy lejos del centro en el que se le recetó el medicamento hasta que se haya registrado la expulsión completa. Se indicará de manera precisa a la paciente a quién debe contactar y a dónde debe acudir en caso de que surja algún problema, en particular si se presenta un sangrado vaginal muy abundante. Debe efectuarse una visita de seguimiento en un plazo de 14 a 21 días después de la administración de MEFAPRIX®para verificar a través de los medios apropiados (examen clínico, ecografía y medición de beta-GCH) que se ha completado la expulsión y que ha cesado el sangrado vaginal. En caso de que persista el sangrado (incluso leve) después de la visita de control, debe comprobarse su desaparición en el transcurso de pocos días. Si se sospecha un embarazo en curso, puede que sea necesario realizar otra ecografía para evaluar su viabilidad. La persistencia de sangrado vaginal en esta etapa podría significar un aborto incompleto o un embarazo extrauterino inadvertido, y debe considerarse la realización de un tratamiento adecuado. En caso de que se diagnostique un embarazo en curso después de la visita de control, se propondrá a la paciente otro método de interrupción. Dado que el sangrado abundante que obliga a efectuar un legrado hemostático, aparece en hasta el 5% de los casos en los que se utiliza el método médico de interrupción del embarazo, debe prestarse especial atención a las pacientes con trastornos hemostáticos acompañados de hipocoagulabilidad o con anemia. La decisión de utilizar el método médico o quirúrgico debe tomarse después de consultar a los especialistas y según el tipo de trastorno hemostático y el nivel de anemia. Infección:Se han notificado casos muy raros de shocktóxico mortal por endometritis causado por Clostridium sordellii, que se presenta sin fiebre u otro síntoma evidente de infección después del aborto farmacológico con 200 mg de mifepristona seguido de la administración vaginal no autorizada de comprimidos de misoprostol para uso oral. Los médicos deben tener presente esta complicación que puede provocar la muerte. En todos los casos:El uso de MEFAPRIX®requiere la determinación del factor Rh y por lo tanto, la prevención de aloinmunización Rh, así como la adopción de otras medidas generales utilizadas habitualmente durante cualquier interrupción del embarazo. En ensayos clínicos, se produjeron embarazos entre la expulsión del embrión y la reaparición de la menstruación. Para evitar la posible exposición de un embarazo posterior a la mifepristona, se recomienda evitar la concepción durante el siguiente ciclo menstrual. Por ende, es necesario comenzar a utilizar un método anticonceptivo confiable lo antes posible después de la administración de mifepristona. En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal aguda, se recomienda la administración de dexametasona, con 1 mg de dexametasona se antagoniza una dosis de 400 mg de mifepristona. Debido a la actividad antiglucocorticoidea de la mifepristona, la eficacia del tratamiento con corticoides a largo plazo, entre ellos corticoides inhalados en pacientes asmáticas, puede disminuir durante los 3 a 4 días posteriores a la toma de MEFAPRIX®. Por ello, debe ajustarse el tratamiento. En teoría, es posible que disminuya la eficacia del método debido a las propiedades antiprostaglandina de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como el ácido acetilsalicílico (Aspirina). Existen pruebas limitadas que sugieren que la coadministración de AINE en el día en que se administra la prostaglandina no tiene un efecto perjudicial en la maduración cervical o contractilidad uterina y no reduce la eficacia clínica de la interrupción médica del embarazo. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Dosis y vía de administración: El método de administración es 200 mg de mifepristona en una dosis oral única, seguida de la administración de un análogo de prostaglandina (800 mcg misoprostol, vía bucal) 36 a 48 horas después. Población pediátrica:No hay datos sobre el uso del medicamento en mujeres menores de 18 años.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se han notificado casos de sobredosis. En el caso de una ingestión masiva, podrían presentarse signos de insuficiencia suprarrenal. Si se presentan signos de intoxicación aguda, es posible que sea necesario realizar un tratamiento especializado, como la administración de dexametasona.

Presentaciones: Caja con blíster de PVC/PVDC/aluminio con una tableta.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: El uso de este producto deberá efectuarse bajo estricta supervisión médica especializada.Ver instructivo anexo. Su venta requiere receta médica y será retenida en la farmacia. No se administre durante embarazo lactancia ni en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. No se use el medicamento si el envase presenta signos de violación.

Nombre y domicilio del laboratorio: Fabricado en España porLaboratorios León Farma, S.A. Polígono Industrial Navatejera, C/La Vallina s/n ES-24008 Villaquilambre (León), España. Bajo licencia de: Linepharma France, 140 bis rue de Rennes, FR-75006 Paris, Francia. Distribuido por: BIOPHARMEX, S. A. de C. V. Av. Ceylan 959 B-15, Col. Industrial Vallejo Del. Azcapotzalco, CP. 02300 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 064M2013, SSA III