MEPACT

Denominación genérico: Mifamurtida.

Forma farmacéutica y formulación: Polvo para concentrado para dispersión para infusión. El frasco ámpula con polvo contiene: Mifamurtida 4 mg. Excipiente c.s. Hecha la mezcla, cada ml contiene: Mifamurtida 0.08 mg. Diluyente recomendado (no incluido): 50 ml de solución de cloruro de sodio de 9 mg /ml (0.9%)

Indicaciones terapéuticas: MEPACT está indicado en niños, adolescentes y adultos jóvenes para el tratamiento del osteosarcoma de alto grado resecable no metastásico, como parte del esquema adyuvante, es decir, después de la resección quirúrgica del tumor, macroscópicamente completa, junto con la quimioterapia convencional. Su eficacia y seguridad está documentada en estudios realizados en pacientes de entre 2 y 30 años de edad al momento del diagnóstico.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: La mifamurtida (muramil tripéptido fosfatidil etanolamina, MTP-PE) es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el componente más pequeño inmunoestimulante producido de forma natural de las paredes celulares de la Mycobacterium sp.Tiene efectos inmunoestimulantes similares al MDP natural, con la ventaja adicional de que posee una vida media más prolongada en el plasma. MEPACT es una formulación liposomal diseñada específicamente para ejercer su efecto in vivoen los macrófagos mediante infusión intravenosa. Efectos farmacodinámicos: El MTP-PE es un ligando específico de NOD2, un receptor que se encuentra principalmente en monocitos, células dendríticas y macrófagos. El MTP-PE es un potente activador de monocitos y macrófagos. La activación de los macrófagos humanos por MEPACT se asocia con la producción de citocinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral (-TNF), interleucina-1 (IL-1ß), IL-6, IL-8 e IL-12 y moléculas de adhesión, incluyendo el antígeno de linfocitos asociado a la función 1- (LFA-1) y la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM -1). Los monocitos humanos tratados in vitro destruían las células tumorales alogénicas y autólogas (incluyendo el melanoma, el carcinoma de ovario, de colon y renal), pero no presentaban toxicidad hacia las células normales. La administraciónin vivode MEPACT dio como resultado la inhibición del crecimiento tumoral de metástasis de pulmón, cáncer de piel y de hígado y fibrosarcoma en modelos de ratones y ratas. También se demostró una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad en el tratamiento del osteosarcoma y el hemangiosarcoma en perros cuando se utilizó MEPACT como terapia adyuvante. El mecanismo exacto por el cual la activación de monocitos y macrófagos producida por MEPACT da lugar a la actividad antitumoral en animales y en seres humanos es desconocida. Propiedades farmacocinéticas: Introducción general: La farmacocinética de mifamurtida se ha caracterizado en adultos sanos después de una infusión intravenosa de 4 mg y en pacientes pediátricos y adultos con osteosarcoma después de una infusión intravenosa de 2 mg/m2. En 21 adultos sanos, la mifamurtida se eliminó rápidamente del plasma (minutos) con una vida media de 2.05 ± 0.40 horas, lo cual dio como resultado una concentración muy baja de mifamurtida total en plasma (liposomal y libre). El AUC (área bajo la curva) media fue de 17.0 ± 4.86 h x nM y la Cmax fue de 15.7 ± 3.72 nM. Las curvas de concentración plasmática media de mifamurtida total y libre que se evaluaron en un estudio por separado de 14 pacientes después de la primera y de la última infusión de MEPACT. Los resultados a 11 ó 12 semanas más tarde fueron virtualmente idénticos y los valores medios de AUC de la mifamurtida libre después de la primera y la última infusión fueron similares. Estos datos indican que ni la mifamurtida total ni la libre se acumularon durante el período de tratamiento. En 28 pacientes con osteosarcoma de 6 a 39 años de edad, las concentraciones séricas de mifamurtida total (liposomal y libre) disminuyeron rápidamente con una vida media de 2.04 ± 0.456 horas. La depuración normalizada del área de superficie corporal (ASC) y la vida media fueron similares en la totalidad del rango de edad y fueron consistentes con lo determinado en adultos sanos, lo cual respalda la dosis recomendada de 2 mg/m2. Absorción y biodisponibilidad: N/A. Distribución: Seis (6) horas después de la inyección de liposomas con marcaje radioactivo con 1 mg de mifamurtida, se detectó radioactividad en el hígado, bazo, nasofaringe, tiroides y, en menor medida, en los pulmones. Las células del sistema retículoendotelial fagocitaron los liposomas. En 2 de 4 pacientes con metástasis de pulmón, la radioactividad se asoció con metástasis pulmonar. Biotransformación: N/A. Metabolismo: No se ha estudiado el metabolismo del MTP-PE liposomal en seres humanos. Eliminación: Después de la administración intravenosa en adultos sanos y en pacientes con osteosarcoma, la mifamurtida se eliminó rápidamente del suero con una vida media de 2.05 ± 0.40 horas y 2.04 ± 0.456 horas, respectivamente. Después de la inyección de liposomas radiomarcados con contenido de mifamurtida, la vida media del material radiomarcado fue bifásica con una fase ade aproximadamente 15 minutos y una vida media terminal de aproximadamente 18 horas. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de 4 mg de mifamurtida posterior a una infusión intravenosa de 1 hora en voluntarios adultos con insuficiencia renal leve (n=9) o moderada (n=8) y en adultos sanos comparables en edad, sexo y peso con función renal normal (n=16). La insuficiencia renal leve (50 ml/min ≤ CLcr ≤80 ml/min) o moderada (30 ml/min ≤ CLcr < 50 ml/min) no produjo efectos sobre la eliminación del MTP-PE total, en comparación con la observada en adultos sanos con función renal normal (CLcr >80 mL/min). Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de 4 mg de mifamurtida tras una infusión intravenosa de 1 hora en voluntarios adultos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A; n=9) o moderada (Child-Pugh clase B; n=8) y en adultos sanos comparables en edad, sexo y peso con función hepática normal (n=19). La insuficiencia hepática leve no produjo efectos sobre la exposición sistémica (AUCinf) del MTP-PE total. La insuficiencia hepática moderada dio lugar a un pequeño aumento en AUCinf del MTP -PE total, con una proporción de media geométrica de los mínimos cuadrados (expresada como %) para insuficiencia hepática moderada en referencia al grupo compatible con función hepática normal del 119% (90% IC: 94.1%-151%). Este efecto no se considera clínicamente significativo por cuanto la dosis máxima tolerada (4-6 mg/m2) de mifamurtida es 2-3 veces la dosis recomendada (2 mg/m2).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Uso simultáneo con ciclosporina, antiinflamatorios esteroideos u otros inhibidores de la calcineurina. Uso concomitante con AINE en altas dosis (AINE, inhibidores de la ciclooxigenasa).

Precauciones generales: Dificultad respiratoria:Debe ponerse atención a la administración de broncodilatadores en forma profiláctica a los pacientes con antecedentes de asma u otra enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se ha reportado dificultad respiratoria asociada con el tratamiento en un ensayo clínico. Suspender la administración de MEPACT e iniciar el tratamiento apropiado, si se produce una reacción respiratoria grave. Neutropenia:La administración de MEPACT se asocia comúnmente con la neutropenia transitoria, por lo general cuando se utiliza en combinación con la quimioterapia. Los episodios de fiebre neutropénica deben supervisarse y controlarse adecuadamente. MEPACT puede administrarse durante períodos de neutropenia, pero la fiebre posterior atribuida al tratamiento debe vigilarse estrictamente. Si la fiebre o los escalofríos persisten durante más de 8 horas después de la administración de MEPACT, debe considerarse una sepsis potencial. Respuesta inflamatoria: La asociación de MEPACT con signos de respuesta inflamatoria pronunciada, incluyendo pericarditis y pleuritis, fue poco común. Se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes, inflamatorias u otras relacionadas con el colágeno. Durante la administración de MEPACT, los pacientes deben vigilarse para detectar signos o síntomas inusuales, tales como la artritis o la sinovitis, sugestivos de reacciones inflamatorias no controladas. Trastornos cardiovasculares: Los pacientes con antecedentes de trombosis venosa, vasculitis, hipertensión en grado 4 o trastornos cardiovasculares inestables deben vigilarse de manera cuidadosa durante la administración de MEPACT. Si los síntomas persisten o empeoran, la administración debe demorarse o suspenderse. Se han producido casos de hemorragia en animales a dosis muy altas. No se espera que se produzcan estos efectos a la dosis recomendada; sin embargo, se recomienda el seguimiento de los parámetros de coagulación después de la primera dosis y después de varias dosis. Reacciones alérgicas: Se han producido algunas reacciones alérgicas ocasionales asociadas con el tratamiento con MEPACT, incluyendo sarpullido, disnea e hipertensión en grado 4. Puede ser difícil distinguir las reacciones alérgicas de las respuestas inflamatorias exageradas, pero se debe vigilar a los pacientes para detectar signos de reacciones alérgicas. Trastornos digestivos: Náuseas, vómitos y pérdida de apetito son reacciones adversas muy comunes asociadas con MEPACT. Los efectos adversos gastrointestinales pueden empeorar cuando se utiliza MEPACT en combinación con altas dosis de quimioterapia combinada y se ha asociado con un aumento del uso de la nutrición parenteral. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Algunos efectos secundarios muy frecuentes o frecuentes del tratamiento con MEPACT (tales como mareos, vértigo, fatiga y visión borrosa) pueden afectar la capacidad para conducir y el uso de maquinaria.

Restricción de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No existen datos sobre el uso de mifamurtida en pacientes embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes para determinar la toxicidad reproductiva. MEPACT no debe utilizarse durante el embarazo y en mujeres que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces. Lactancia: No se sabe si la mifamurtida se excreta en la leche humana. No se ha estudiado la excreción de mifamurtida en la leche en animales. La decisión sobre si continuar o interrumpir la lactancia o continuar o interrumpir el tratamiento con MEPACT debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con MEPACT para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Cada uno de los 248 pacientes tratados con MEPACT durante la primera fase de ensayos con un grupo de pacientes en su mayoría con cáncer en etapa avanzada experimentó al menos un efecto adverso. Muchos de los efectos secundarios observados con mayor frecuencia, según se indican en el siguiente cuadro sinóptico, se consideran relacionados con el mecanismo de acción de la mifamurtida. La mayoría de los eventos reportados fueron leves o moderados. Este perfil es similar tanto cuando se resumen todos los estudios iniciales (n = 248) como en estudios de osteosarcoma solamente (n = 51). Es probable que estas reacciones adversas se hayan producido también en el ensayo aleatorio extenso, pero las mismas no se registraron, ya que en este ensayo solamente se recopilaron las reacciones adversas graves y potencialmente mortales. Las reacciones adversas están clasificadas de acuerdo con el grupo sistémico y de frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con el siguiente criterio: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Se han notificado casos muy comunes de anemia cuando MEPACT se utiliza junto con agentes quimioterapéuticos. En un ensayo controlado aleatorio, la incidencia de neoplasia mieloide (leucemia mieloide aguda/síndrome mielodisplásico) fue igual en los pacientes que recibieron MEPACT y quimioterapia y en los pacientes que recibieron quimioterapia únicamente (2.1%). Trastornos del metabolismo y de nutrición: Se registró que la anorexia es muy común (21%) en ensayos de MEPACT en pacientes con cáncer en etapa terminal. Trastornos del sistema nervioso: Al igual que con otros síntomas generalizados, los trastornos del sistema nervioso muy comunes fueron cefalea (50%) y mareo (17%). Trastornos auditivos y del laberinto: Aunque la pérdida de la audición puede atribuirse a la quimioterapia ototóxica, tal como el uso de cisplatino, no está claro si MEPACT junto con la quimioterapia multiagente puede aumentar la pérdida de la audición. Se observó un mayor porcentaje de pérdida auditiva objetiva y subjetiva en pacientes que recibieron MEPACT y quimioterapia (12% y 4%, respectivamente) en el ensayo de fase III en comparación con los pacientes que recibieron sólo quimioterapia (7% y 1%). Todos los pacientes recibieron una dosis total de cisplatino de 480 mg /m2como parte de su régimen de quimioterapia de inducción (neoadyuvante) y / o de mantenimiento (adyuvante). Trastornos vasculares y cardíacos: La taquicardia de leve a moderada (50%), la hipertensión (26%) y la hipotensión (29%) se registraron con mucha frecuencia en los ensayos no controlados de MEPACT. En los estudios iniciales se registró un incidente grave de trombosis subaguda, pero ningún evento cardíaco grave se asoció con MEPACT en un ensayo controlado aleatorio prolongado. Trastornos respiratorios: Se registraron con mucha frecuencia trastornos respiratorios, incluyendo disnea (21%), tos (18%) y taquipnea (13%)y dos pacientes con asma preexistente desarrollaron dificultad respiratoria de leve a moderada asociada con el tratamiento de MEPACT en un ensayo de fase II. Trastornos gastrointestinales: Los trastornos gastrointestinales se asocian frecuentemente con la administración de MEPACT, incluyendo náuseas (57%) y vómitos (44%) en aproximadamente la mitad de los pacientes, estreñimiento (17%), diarrea (13%) y dolor abdominal. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: La hiperhidrosis (11%) fue muy común en los pacientes que recibieron MEPACT en estudios no controlados. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: El dolor de baja intensidad fue común en los pacientes que recibieron MEPACT, incluyendo mialgia (31%), dolor de espalda (15%), dolor de las extremidades (12%) y artralgia (10%). Trastornos generales y alteraciones en la zona de administración: La mayoría de los pacientes experimentaron escalofríos (89%), fiebre (85%) y fatiga (53%). Estos efectos suelen ser de leves a moderados, de naturaleza transitoria y generalmente responden al tratamiento paliativo (por ejemplo, el paracetamol para la fiebre). Otros síntomas generalizados normalmente leves a moderados y muy comunes son la hipotermia (23%), malestar general (13%), dolor (15%), astenia (13%) y dolor torácico (11%). Efectos tales como edema, molestias en el pecho, reacciones locales en el lugar de la perfusión o del catéter y la "sensación de frío" se reportan con menos frecuencia en estos pacientes, la mayoría de ellos con cáncer en fase terminal. Investigaciones: El aumento de urea y creatinina en la sangre se asoció con el uso de MEPACT en un paciente con osteosarcoma. Trastornos del sistema inmunológico: En un estudio de fase I, se presentó un informe de reacción alérgica grave que se produjo después de la primera infusión de MEPACT al nivel de dosis de 6 mg/m2. También hubo un reporte de una reacción alérgica de grado 4 (hipertensión) que requirió de hospitalización en el estudio de fase III.


Interacciones medicamentosas y de otro género: Se realizaron estudios limitados de la interacción de MEPACT con quimioterapia. Aunque estos estudios no son concluyentes, no hay evidencia de la interferencia de MEPACT con los efectos antitumorales de la quimioterapia y viceversa. Se recomienda separar los tiempos de administración de MEPACT y doxorrubicina u otros medicamentos lipofílicos si se utiliza en el mismo régimen de quimioterapia. El uso de MEPACT en combinación con ciclosporina u otros inhibidores de la calcineurina está contraindicado debido a sus supuestos efectos sobre los macrófagos esplénicos y la función fagocítica mononuclear. Además, las altas dosis de medicamentos inflamatorios no esteroideos (AINE) (inhibidores de la ciclooxigenasa) han demostrado in vitroel efecto bloqueador de la activación de macrófagos con mifamurtida liposomal. Por lo tanto, está contraindicado el uso de AINE en dosis altas. Debido a que la mifamurtida actúa a través de la estimulación del sistema inmune, el uso crónico o rutinario de corticosteroides debe evitarse durante el tratamiento con MEPACT. Debe evitarse el uso de dexametasona como medicamento antiemético. En estudios de interacción in vitro se mostró que la mifamurtida liposomal y no liposomal no inhiben la actividad metabólica del citocromo P450 en los microsomas hepáticos humanos agrupados. La mifamurtida liposomal y no liposomal no inducen la actividad metabólica o la transcripción del citocromo P450 en cultivos primarios o hepatocitos humanos recién extraídos. Por lo tanto, no se espera que la mifamurtida interactúe con el metabolismo de sustancias que son sustratos de citocromo P450 hepático. En un ensayo controlado aleatorio extenso en el que MEPACT se administró a las dosis recomendadas y en combinación con otros fármacos que causan toxicidad renal (cisplatino, ifosfamida) o hepática (altas dosis de metotrexato, ifosfamida) conocida, no se incrementaron los efectos adversos y no se requirió el ajuste de la dosis de mifamurtida. Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros productos, excepto con los mencionados en la sección método de administración.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han descrito hasta la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En las especies sensibles (conejos y perros), la dosis diaria más alta de mifamurtida liposomal que no causó efectos adversos fue de 0.1 mg/kg, correspondiente a 1.2 y 2 mg/m2, respectivamente. La concentración de MEPACT sin efectos adversos en los animales fue de aproximadamente 2 mg/m2recomendados para seres humanos. Sin embargo, pueden utilizarse dosis más altas sin que se produzca un aumento o una diferencia significativa en el perfil de seguridad descrito. Los datos de un estudio realizado en perros durante seis meses con inyecciones intravenosas diarias de MEPACT hasta 0.5 mg/kg (10 mg/m2) indican que existe un margen de seguridad de la exposición acumulativa entre 8 y 19 veces más alto para una toxicidad evidente con la dosis clínica prevista para seres humanos. Los principales efectos tóxicos asociados con estas altas dosis diarias y acumulativas de MEPACT fueron principalmente efectos farmacológicos exagerados: pirexia, signos de respuesta inflamatoria pronunciada manifiestada como sinovitis, bronconeumonía, pericarditis y necrosis inflamatoria del hígado y la médula ósea. También se observaron los siguientes eventos: hemorragia y prolongación de los tiempos de coagulación, infartos, cambios morfológicos en la pared de las arterias pequeñas, edema y congestión del sistema nervioso central, efectos cardíacos leves y una ligera hiponatremia. MEPACT no fue mutagénico y no causó efectos teratogénicos en ratas ni en conejos. Los efectos embriotóxicos se observaron sólo a niveles tóxicos maternos. No hubo resultados de los estudios de toxicidad generales que sugirieran efectos nocivos sobre los órganos reproductores masculinos o femeninos. No se han realizado estudios específicos que aborden la función reproductora, la toxicidad perinatal y el potencial carcinogénico. Fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad especializados con mifamurtida.

Dosis y vía de administración: Los médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del osteosarcoma deben iniciar y supervisar el tratamiento con MEPACT. Dosis: La dosis recomendada de mifamurtida para todos los pacientes es de 2 mg/m2de superficie corporal. La mifamurtida debe administrarse como terapia adyuvante después de la resección: durante las primeras 12 semanas el medicamento se administrará dos veces por semana, 3 días de diferencia como mínimo y una vez a la semana durante las 24 semanas siguientes, para alcanzar un total de 48 infusiones en 36 semanas. Pacientes pediátricos: Se ha establecido la seguridad y la eficacia de MEPACT en niños desde los 2 años de edad. No se recomienda su uso en niños menores de 2 años debido a la falta de datos sobre la seguridad y la eficacia en este grupo de edad. Pacientes de edad avanzada: Ninguno de los pacientes tratados en los estudios de osteosarcoma tenía 65 años o más y en el estudio aleatorio de fase III, se incluyeron sólo pacientes de hasta 30 años de edad. En consecuencia, no existe información suficiente para recomendar el uso de MEPACT en pacientes mayores de 30 años. Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No existen efectos clínicamente significativos de insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min) o insuficiencia hepática (Child-Pugh, clase A o B) en la farmacocinética de la mifamurtida; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para estos pacientes. Sin embargo, por cuanto la variabilidad en la farmacocinética de la mifamurtida es mayor en sujetos con insuficiencia hepática moderada y los datos de seguridad en pacientes con insuficiencia hepática moderada son limitados, se recomienda tener precaución cuando se administra mifamurtida a pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado de manera formal la farmacocinética de la mifamurtida en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Se debe tener precaución con estos pacientes ya que no existe información sobre el ajuste de la dosis. Se recomienda vigilar en forma continua la función renal y hepática si se utiliza MEPACT después de la finalización de la quimioterapia hasta que se complete todo el tratamiento. Administración: MEPACT debe reconstituirse y luego filtrarse sólo a través del filtro proporcionado y posteriormente diluirse antes de la administración. La suspensión reconstituida, filtrada y diluida para infusión es una suspensión liposomal opaca y homogénea, de color entre blanco y marfil, sin partículas visibles y sin masa espumosa o de lípidos. Después de la reconstitución, del filtrado mediante el filtro proporcionado y de la dilución posterior, MEPACT se administra por infusión intravenosa durante un período de 1 hora. MEPACT no debe administrarse como inyección en bolo. El paciente debe ser previamente medicado con ibuprofeno antes de las dos primeras dosis. Consultar las instrucciones de preparación para obtener más información sobre la reconstitución, el filtrado y la dilución antes de la administración. Precauciones especiales de eliminación y manejo adicional del producto: MEPACT debe reconstituirse, debe filtrarse sólo a través del filtro proporcionado y diluirse antes de la administración. Cada frasco debe reconstituirse con 50 ml de solución de cloruro de sodio de 9 mg / ml (0.9%). Después de la reconstitución, cada ml de suspensión en el frasco contiene 0.08 mg de mifamurtida. El volumen de suspensión reconstituida correspondiente a la dosis calculada se extrae a través del filtro proporcionado y se diluye posteriormente con 50 ml adicionales de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0.9%), de acuerdo con las instrucciones detalladas que se muestran a continuación. Instrucciones para la preparación de MEPACT para infusión intravenosa: Materiales proporcionados en cada caja: MEPACT 4 mg polvo para concentrado para dispersión para infusión (vial). Filtro para MEPACT. Materiales requeridos, pero no suministrados: Solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg /ml (0.9%), EP / USP bolsa de 100 ml. Jeringa estéril con cierre luer para un solo uso de 60 o 100 ml. Dos agujas medianas calibre (18) para inyección estéril. La reconstitución de la suspensión liposomal debe llevarse a cabo en una campana de flujo laminar utilizando guantes estériles y técnicas asépticas. El polvo liofilizado debe alcanzar una temperatura de aproximadamente 20°C-25°C antes de la reconstitución, filtrado mediante el filtro proporcionado y dilución. Este proceso tarda unos 30 minutos. 1. Retirar el sellado del frasco y limpiar la parte superior con un hisopo empapado en alcohol. 2. Retirar el filtro del blíster y retirar la punta de la tapa del filtro. Colocar de inmediato la punta del filtro en el frasco, perforando la tapa con firmeza hasta que quede asegurada. En este momento la tapa con cierre luer no debe retirarse del filtro. 3. Desempacar la bolsa con 100 ml de solución de cloruro de sodio para inyección de 9 mg/ml (0.9%), la aguja y una jeringa (no incluida en la caja). 4. Limpiar con un hisopo empapado en alcohol el área donde se introducirá la aguja en la bolsa de solución de cloruro de sodio para inyección de 9 mg / ml (0.9%). 5. Con el uso de la aguja y la jeringa, retirar de la bolsa 50 ml de solución de cloruro de sodio para inyección de 9 mg/ml (0.9%). 6. Después de retirar la aguja de la jeringa, ésta debe estar unida al filtro abriendo la tapa luer del filtro (Figura 1).




7. Añadir al frasco la solución de cloruro de sodio para inyección de 9 mg/ml (0.9%) mediante una presión lenta pero constante en el émbolo de la jeringa. El filtro y la jeringa no deben retirarse del frasco. 8. Dejar el frasco en reposo durante un minuto a fin de asegurar la hidratación completa de la sustancia seca. 9. Posteriormente, agitar el frasco vigorosamente durante un minuto mientras se mantienen adheridos el filtro y jeringa. En este intervalo, los liposomas se forman espontáneamente (Figura 2).


10. La dosis requerida puede retirarse invirtiendo el frasco y retirando lentamente el émbolo de la jeringa (Figura 3). Después de la reconstitución, cada ml de suspensión contiene 0.08 mg de mifamurtida. El volumen de la suspensión a ser eliminado de acuerdo con la dosis se calcula de la siguiente manera:



11. Retirar la jeringa del filtro y colocar una nueva aguja en la jeringa que contiene la suspensión. Limpiar la zona de inyección de la bolsa con un hisopo empapado en alcohol e inyectar la suspensión de la jeringa a la bolsa original que contiene los 50 ml restantes de cloruro de sodio para inyección de 9 mg/ml (0.9%) (Figura 4).


12. Voltear suavemente la bolsa varias veces para mezclar la solución. 13. Escribir la identificación del paciente, la fecha y la hora en la etiqueta de la bolsa que contiene la suspensión liposomal reconstituida, filtrada y diluida. 14. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso por 6 horas a temperatura ambiente (por debajo de los 25oC). 15. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. De lo contrario, el tiempo de uso y las condiciones del producto una vez abierto son responsabilidad del usuario y normalmente no debería superar las 6 horas a temperatura ambiente. 16. La infusión de suspensión liposomal intravenosa suele durar una hora. Eliminación: La principal vía de eliminación será en aguas residuales. El principio activo es el MTP-PE. Su toxicidad se probó en animales durante el desarrollo no clínico de MEPACT. No ha mostrado ningún signo predictivo de ecotoxicidad en particular.

Manifestaciones y tratamiento de la sobredosificación o ingesta accidental: No se registró ningún caso de sobredosis dentro de las indicaciones aprobadas. La dosis máxima tolerada en los estudios de fase I fue de 4-6 mg/m2con una alta variabilidad de reacciones adversas. Los signos y síntomas que se asociaron con las dosis más altas y/o limitantes de dosis no representaron un peligro para la vida e incluyen fiebre, escalofríos, fatiga, náuseas, vómitos, cefalea e hipo o hipertensión. Un voluntario adulto sano recibió accidentalmente una dosis única de 6.96 mg de mifamurtida y experimentó un evento reversible relacionado con el tratamiento de la hipotensión ortostática. En caso de una sobredosis, se recomienda iniciar el tratamiento de apoyo adecuado. Las medidas de apoyo deben basarse en las directrices institucionales y los síntomas clínicos observados. Los ejemplos incluyen la administración de paracetamol para la fiebre, escalofríos y cefalea y medicamentos antieméticos (distintos de los esteroides) para las náuseas y los vómitos.

Presentacióon(es): Caja con polvo en un frasco con 4 mg de mifamurtida y filtro estéril para MEPACT.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Mantener refrigerado (2°C - 8°C). No congelar. Proteger de la luz. Para las condiciones de almacenamiento de la solución diluida: Suspensión reconstituida: Se ha demostrado la estabilidad química y física una vez abierto el envase durante 6 horas por debajo de los 25oC). Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. De lo contrario, una vez que se reconstituye, se filtra y se diluye la solución, el tiempo de uso y las condiciones de almacenamiento antes de utilizar el producto reconstituido son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a las 6 horas a 25oC. No refrigerar ni congelar la solución.

Leyendas de protección: Literatura exclusivamente para uso médico. Su venta requiere receta médica. Leer el prospecto adjunto antes de utilizar este medicamento. Mantenga fuera del alcance de los niños. No utilizar durante el embarazo, la administración durante la lactancia es responsabilidad del médico tratante.

Nombre y dirección del laboratorio: Distribuido por: Takeda México, S.A. de C.V. Av. Primero de Mayo No. 130. Industrial Atoto, Naucalpan de Juárez C.P. 53519, México.