MIRCERA

Denominación genérica: Metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable: cada jeringa precargada contiene: metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta 50, 75, 100, 150, 200 o 250 mg. Vehículo cbp 0,3 ml. Metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta 800 mg. Vehículo cbp 0,6 ml. Cada frasco ámpula contiene: metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta 50, 100, 200, 300 y 1.000 mg. Vehículo cbp 1 ml.

Indicaciones terapéuticas: MIRCERA®es la primera molécula de una nueva clase de activadores continuos del receptor de la eritropoyetina llamado metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta. Está indicado para el tratamiento de la anemia asociada con enfermedad renal crónica incluyendo aquellos pacientes que se encuentran en diálisis.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: MIRCERA®es un activador continuo del receptor de la eritropoyetina sintetizado de forma química. La metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta difiere de la eritropoyetina a través de la integración del enlace a una amida entre alguno de los N- del grupo amino terminal o del grupo e-amino de la lisina, predominantemente Lys52 y Lys45 y el ácido butanóico metoxi polietilenglicol. Esto resulta en un peso molecular de aproximadamente 60,000 daltones para metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta con la porción-PEG que tiene un peso molecular aproximado de 30,000 daltones. En contraste con la eritropoyetina, MIRCERA®muestra una diferente actividad a nivel del receptor, caracterizada por una asociación más lenta y una disociación más rápida del receptor, actividad específica reducida in vitrocon actividad elevada in vivo, así como un aumento en la vida media. Estas diferentes propiedades farmacológicas son relevantes, y le permiten alcanzar un régimen de dosificación una vez al mes con MIRCERA®en los pacientes. Propiedades y efectos: mecanismo de acción: MIRCERA®estimula la eritropoyesis mediante la interacción con el receptor de la eritropoyetina en las células progenitoras de la medula ósea. Como factor de crecimiento primario para el desarrollo eritroide, la hormona natural eritropoyetina se produce en el riñón, se libera en el torrente sanguíneo en respuesta a la hipoxia, e interacciona con las células progenitoras para aumentar la producción de células rojas (eritrocitos). Eficacia: en un estudio aleatorio, controlado, en pacientes con enfermedad renal crónica, sin diálisis, MIRCERA®logró la corrección de anemia en el 97,5% de los pacientes. Durante las primeras 8 semanas de tratamiento, la proporción de pacientes con una concentración de hemoglobina superior a 13 g/dl fue de 11,4% en el grupo MIRCERA®y de 34 % en el grupo comparativo con tratamiento activo. Se realizaron cuatro estudios aleatorios, controlados, en pacientes en diálisis, tratados con darbepoetina alfa o eritropoyetina. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para continuar con su tratamiento actual o para cambiar a MIRCERA®a fin de alcanzar niveles estables de hemoglobina. En el período de evaluación (semana 29 a 36), la media y mediana del nivel de hemoglobina en los pacientes tratados con MIRCERA®fue virtualmente idéntica al nivel de la hemoglobina basal. Farmacocinética: en pacientes, la farmacocinética y las propiedades farmacológicas permiten la administración mensual de MIRCERA®debido a su prolongada vida media de eliminación. El tiempo de vida media de eliminación después de la administración IV de MIRCERA®es 15 a 20 veces más largo en comparación con la eritropoyetina humana recombinante. La farmacocinética de MIRCERA®se estudió en voluntarios sanos y en pacientes anémicos con enfermedad renal crónica, incluyendo pacientes en diálisis y sin diálisis. En pacientes con enfermedad renal crónica, la depuración y volumen de distribución de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta no fueron dependientes de la dosis. En los pacientes con enfermedad renal crónica, la farmacocinética de MIRCERA®se estudió después de la primera dosis y después de las administraciones en la semana 9 y en la semana 19 o 21. La dosificación múltiple no tiene efecto en la depuración, en el volumen de distribución ni en la biodisponibilidad de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta. Después de la administración cada 4 semanas a los pacientes con enfermedad renal crónica, no hubo acumulación significativa de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta, lo que se demuestra por una proporción de acumulación de 1,03. Después de la administración cada 2 semanas, la proporción de acumulación fue de 1,12. Una comparación de las concentraciones en suero de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta medida antes y después de la hemodiálisis en 41 pacientes con enfermedad renal crónica mostró que la hemodiálisis no tiene efecto en la farmacocinética de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta. Un análisis en 126 pacientes con enfermedad renal crónica no mostró diferencia farmacocinética entre los pacientes en diálisis y pacientes sin diálisis. Los resultados de un estudio en 42 voluntarios sanos indicaron que el sitio de inyección subcutánea (abdomen, brazo o muslo) no tiene efecto clínicamente relevante en la farmacocinética, farmacodinamia ni en la tolerabilidad local de MIRCERA®. Con base en estos resultados, los tres sitios se consideran convenientes para la inyección subcutánea con MIRCERA®. Absorción: absorción después de la administración subcutánea (SC). Después de la administración SC a pacientes con enfermedad renal crónica, la concentración sérica máxima de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta se observó a las 72 horas (valor de la mediana). La biodisponibilidad absoluta de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta después de la administración SC fue de 62% y 54%, en pacientes en diálisis y pacientes sin diálisis, respectivamente. Distribución: un estudio en 400 pacientes con enfermedad renal crónica mostró que el volumen de distribución de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta es aproximadamente de 5 l. Eliminación: después de la administración IV en pacientes con enfermedad renal crónica, el tiempo de vida media (t1/2) para metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta fue de 134 horas (o 5,6 días), y la depuración sistémica total fue de 0.494 ml/h por kg. Después de la administración SC el tiempo de vida media de eliminación terminal (t1/2) observado en los pacientes fue de 139 horas (o 5,8 días). Farmacocinética en poblaciones especiales: deterioro hepático: no se realizó ningún estudio formal del efecto del deterioro hepático de la farmacocinética de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta. Otras poblaciones especiales: los análisis por poblaciones evaluaron los efectos potenciales de las características demográficas en la farmacocinética de MIRCERA®. Los resultados de estos análisis mostraron que no son necesarios ajustes de la dosis de inicio por edad, género o raza. Un análisis de la farmacocinética por poblaciones tampoco mostró diferencias entre los pacientes en diálisis y los pacientes sin diálisis.

Contraindicaciones: MIRCERA®está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial no controlada y en aquellos con hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales: Generalidades: terapia suplementaria de hierro: se recomienda una terapia suplementaria de hierro en todos los pacientes con valores de ferritina en suero por debajo de 100 mg/l o cuya saturación de transferrina esté por debajo de 20%. Para garantizar la eficacia de la eritropoyesis, se debe evaluar el estado del hierro para todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Falta de eficacia: las causas más comunes de la respuesta incompleta de los agentes estimuladores de la eritropoyesis son la deficiencia de hierro y los trastornos inflamatorios. Las siguientes condiciones también pueden comprometer la eficacia de la terapia con agentes estimuladores de la eritropoyesis: pérdida crónica de sangre, fibrosis en medula ósea, acumulación grave de aluminio debido al tratamiento de la hiperfosfatemia con sales de aluminio en pacientes con insuficiencia renal, deficiencia de ácido fólico o vitamina B12, y hemólisis. Si todas las condiciones mencionadas se excluyen y el paciente tiene un descenso repentino de hemoglobina asociada con reticulocitopenia y anticuerpos antieritropoyetina, se debe considerar la biopsia de la médula ósea para el diagnóstico de aplasia pura de células rojas (PRCA, por sus siglas en inglés). Si se diagnostica aplasia pura de células rojas, se debe suspender la terapia con MIRCERA®y los pacientes no se deben cambiar a otro agente estimulador de la eritropoyesis. Aplasia pura de células rojas: este trastorno es causado por anticuerpos antieritropoyetina y se ha reportado en asociación con agentes estimuladores de la eritropoyesis. Se ha demostrado que estos anticuerpos reaccionan de forma cruzada con todos los agentes estimuladores de la eritropoyesis, por lo que los pacientes en quienes se sospeche o se confirme que tienen anticuerpos para eritropoyetina no se deben cambiar a MIRCERA®. Monitoreo de la presión sanguínea: como con otros agentes estimuladores de la eritropoyesis, la presión sanguínea puede aumentar durante el tratamiento de la anemia con MIRCERA®. La presión sanguínea se debe controlar de forma adecuada antes, al inicio y durante el tratamiento con MIRCERA®. Si se dificulta controlar la hipertensión mediante el tratamiento con el fármaco o medidas alimentarias, la dosis de MIRCERA®se debe reducir o interrumpir (ver Dosis y Vía de administración). Efecto sobre el crecimiento tumoral: MIRCERA®, como otros agentes estimuladores de la eritropoyesis, es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de células rojas. Los receptores de eritropoyetina se pueden expresar en la superficie de una variedad de células tumorales. Como con todos los factores de crecimiento, existe una preocupación de que los agentes estimuladores de la eritropoyesis pueden estimular el crecimiento de cualquier tipo de malignidad. Dos estudios clínicos controlados en los que se administraron eritropoyetinas a pacientes con varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de mama, han mostrado un exceso de mortalidad inexplicable. La seguridad y eficacia de la terapia con MIRCERA®no se ha establecido en pacientes con hemoglobinopatías, enfermedad hepática grave, convulsiones o con un nivel de plaquetas mayor a 500 x 109/l. Por tanto, se debe tener precaución con estos pacientes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: no se han realizado estudios sobre los efectos en la habilidad para manejar o usar maquinaria. Sin embargo, con base en el mecanismo de acción y en el perfil de seguridad de MIRCERA®, no se esperan efectos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No hay datos adecuados sobre el uso de MIRCERA®en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba MIRCERA®a mujeres embarazadas. Se desconoce si metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta se excreta en la leche materna humana. Sin embargo, un estudio en animales mostró excreción de metoxi polietilen glicol-eritropoyetina beta en la leche materna. La decisión de continuar o suspender la lactancia, o de continuar o suspender la terapia con MIRCERA®se debe hacer tomando en cuenta el beneficio de amamantar al niño y el beneficio de la terapia con MIRCERA®para la mujer.

Reacciones secundarias y adversas: La base de datos de seguridad de MIRCERA®de los ensayos clínicos controlados está compuesta de 2.737 pacientes con enfermedad renal crónica, de los cuales 1789 fueron tratados con MIRCERA®y 948 con un agente estimulador de la eritropoyesis. Con base en los resultados de 1.789 pacientes, se espera que aproximadamente 6% de los pacientes tratados con MIRCERA®experimenten reacciones adversas. La frecuencia de los eventos adversos atribuidos al tratamiento con MIRCERA®en los ensayos clínicos controlados se clasificó de la siguiente manera: común (≥1/100 y < 1/10), no común (≥1/1.000 y < 1/100), y raro (≥1/10.000 y < 1/1.000). Como se muestra en la tabla 1, el evento adverso que se reportó con mayor frecuencia fue la hipertensión (común).

Todos los otros eventos atribuidos a MIRCERA®se reportaron con muy baja frecuencia y en la mayoría fueron de gravedad leve a moderada. Estos eventos fueron consistentes con las comorbilidades conocidas en la población.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de interacción. Los resultados clínicos no indican ninguna interacción de MIRCERA®con otros productos medicinales. El efecto de los otros fármacos en la farmacocinética y farmacodinamia de MIRCERA®se exploró mediante un análisis de población tratada. No se encontró evidencia de algún efecto entre MIRCERA®y los medicamentos concomitantes.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En los estudios clínicos, durante el tratamiento con MIRCERA®se observó una ligera disminución en la cuenta de plaquetas, no obstante ésta permaneció dentro del intervalo de normalidad. Se observó un contéo plaquetario por debajo de 100 x 109/l en el 7,5% de los pacientes tratados con MIRCERA®y en el 4% de los pacientes tratados con agentes estimuladores de la eritropoyesis.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad: el potencial de carcinogenicidad de MIRCERA®no ha sido evaluado en estudios a largo plazo en animales. MIRCERA®no indujo una respuesta proliferativa en las líneas celulares no hematológicas del tumor in vitro. En un estudio de toxicidad de seis meses en ratas, no se observaron respuestas tumorogénicas o mitogénicas inesperadas en los tejidos no hematológicos. Además, al usar un panel de tejidos humanos, la unión in vitrode MIRCERA®sólo se observó en las células blanco (células progenitoras de la médula ósea). Disminución de la fertilidad: cuando se administró MIRCERA®por vía subcutánea a ratas machos y hembras antes y durante el apareamiento, los parámetros de evaluación del rendimiento reproductivo, de la fertilidad y del esperma no se afectaron. Teratogenicidad: los estudios en animales no han mostrado ningún efecto dañino de MIRCERA®en el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Mutagenicidad: no documentada.

Dosis y vía de administración: Dosis estándar: MIRCERA®se administra de forma menos frecuente que otros agentes estimuladores de la eritropoyesis debido al mayor tiempo de vida media de eliminación. El tratamiento con MIRCERA®se tiene que iniciar bajo la supervisión de un profesional de la salud. Antes de administrar, permita que el producto alcance la temperatura ambiente. Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica:la solución se puede administrar por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV), de acuerdo con la preferencia clínica. MIRCERA®se puede inyectar de forma subcutánea en el abdomen, el brazo o el muslo. Los tres sitios de inyección son igualmente convenientes para la inyección subcutánea con MIRCERA®. Se recomienda que la hemoglobina se monitoree cada dos semanas hasta que se estabilice y después, periódicamente. Pacientes no tratados en la actualidad con un agente estimulador de la eritropoyesis:la dosis inicial recomendada de MIRCERA®es de 0,6 microgramos/kg de peso corporal, administrado una vez cada dos semanas en forma de una sola inyección IV o SC a fin de incrementar la hemoglobina a más de 11 g/dl. La dosis de MIRCERA®se puede aumentar aproximadamente en un 25 a 50% de la dosis anterior si el índice de aumento en la hemoglobina es menor a 1,0 g/dl durante un mes. Se pueden hacer incrementos adicionales de aproximadamente 25 a 50% en intervalos mensuales hasta que se alcance el nivel objetivo de hemoglobina individual. Si el índice de aumento en la hemoglobina es mayor a 2 g/dl en un mes, la dosis debe reducirse aproximadamente un 25 a 50%. Si el nivel de hemoglobina excede 13 g/dl, debe interrumpirse la terapia hasta que el nivel de hemoglobina descienda por debajo de 13 g/dl y después se reinicia aproximadamente con el 50% de la dosis administrada previamente. Es posible no observar una disminución clínicamente significativa en la hemoglobina durante varias semanas después de la reducción o interrupción de la dosis. Para aquellas regiones en las que el límite alto del nivel de hemoglobina se ha establecido en 12 g/dl, se deben considerar ajustes de dosis de 25%. Después de interrumpir la administración de una dosis, se espera una disminución de hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dl por semana. No se deben hacer ajustes de dosis más de una vez al mes. Pacientes actualmente tratados con algún agente estimulador de la eritropoyetina:los pacientes actualmente tratados con algún agente estimulador de la eritropoyetina se pueden trasladar a MIRCERA®administrado una vez al mes o, si se desea, una vez cada dos semanas con una sola inyección IV o SC. La dosis inicial de MIRCERA®se basa en la dosis semanal calculada previamente administrada de darbepoetina alfa o eritropoyetina al momento de la sustitución como se describe a continuación en las tablas 2 y 3. La primera inyección de MIRCERA®se debe administrar en la próxima dosis programada de la darbepoetina alfa o eritropoyetina previamente administrada.

Si se requiere el ajuste de dosis para mantener la concentración objetivo de hemoglobina por arriba de 11 g/dl (6,83 mmol/l), la dosis mensual se puede ajustar aproximadamente en un 25%. Si el índice de aumento en la hemoglobina es mayor a 2 g/dl (1,24 mmol/l) durante un mes, la dosis debe ser reducida aproximadamente en un 25 a 50%. Si el nivel de hemoglobina excede 13 g/dl (8,69 mmol/l), la terapia debe ser interrumpida hasta que el nivel de hemoglobina descienda por debajo de 13 g/dl (8,07 mmol/l) y después reiniciar aproximadamente con el 50% de la dosis administrada previamente. Para aquellas regiones en las que el límite alto del nivel de hemoglobina se ha establecido en 12 g/dl, se deben considerar ajustes de dosis de 25%. Después de interrumpir la administración de una dosis se espera una disminución de hemoglobina de aproximadamente 0.35 g/dl por semana. Puede no observarse una disminución clínicamente significativa en la hemoglobina durante varias semanas después de la reducción o interrupción de la dosis. No se deben hacer ajustes de dosis con mayor frecuencia que una vez al mes. Interrupción del tratamiento: el tratamiento con MIRCERA®normalmente es a largo plazo. Sin embargo, éste se puede interrumpir en cualquier momento, si es necesario. Dosis olvidada: si se olvida una dosis de MIRCERA®, la dosis faltante se debe administrar tan pronto como sea posible y la administración de MIRCERA®se va a reiniciar a la frecuencia de dosificación prescrita. Instrucciones especiales de dosificación: uso pediátrico: MIRCERA®no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Uso geriátrico: en los estudios clínicos fase II y fase III de MIRCERA®, el 24% de los casos tuvieron entre 65 a 74 años de edad, mientras que el 20% fueron mayores de 75 años. El análisis de estas poblaciones, sugiere que no se requieren ajustes de la dosis inicial en individuos mayores de 65 años de edad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: El intervalo terapéutico de MIRCERA®es amplio y la respuesta individual a la terapia se debe considerar cuando se inicia el tratamiento con MIRCERA®. La sobredosis puede resultar en manifestaciones de un efecto farmacodinámico exagerado, por ejemplo, eritropoyesis excesiva. En caso de niveles excesivos de hemoglobina, MIRCERA®se debe interrumpir de forma temporal (ver Dosis y vía de administración). Si está clínicamente indicada, se puede realizar una flebotomía.

Presentación(es): Caja con 1 jeringa precargada con 50 mg/0,3 ml. Caja con 1 jeringa precargada con 75 mg/0,3 ml. Caja con 1 jeringa precargada con 100 mg/0,3 ml. Caja con 1 jeringa precargada con 150 mg/0,3 ml. Caja con 1 jeringa precargada con 200 mg/0,3 ml. Caja con 1 jeringa precargada con 250 mg/0,3 ml. Caja con 1 jeringa precargada con 800 mg/0,6 ml. Caja con 1 frasco ámpula con 50 mg/ml. Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg/ml. Caja con 1 frasco ámpula con 200 mg/ml. Caja con 1 frasco ámpula con 300 mg/ml. Caja con 1 frasco ámpula con 1.000 mg/ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración, de 2 a 8°C, dentro de su empaque original. Mantener la jeringa precargada en su empaque original para protegerla de la luz. No se congele. La jeringa precargada es estable fuera del refrigerador, a temperatura ambiente a no más de 25°C durante un mes. Una vez retirado del refrigerador, el producto debe usarse dentro de este período. No se mezcle con otros productos. Es un producto estéril, pero sin conservador. No se administre más de una sola dosis de jeringa precargada. Cualquier producto no utilizado remanente en la jeringa precargada deberá ser desechado. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se agite.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo para el feto. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Jeringas precargadas: hecho en Alemania por: Roche Diagnostics GMBH. Sandhofer Strasse 116, D-68305. Mannheim, Alemania. Frasco ámpula:hecho en Suiza por: F. Hoffmann - La Roche S.A. Grenzacherstrasse 124 CH-4070 Basilea, Suiza. Bajo licencia de: F. Hoffmann-La Roche S.A. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B. Col. Parque Industrial. 50030, Toluca, México. Para información bibliográfica comuníquese a nuestro centro de información médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243, o [email protected]. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 284M 2008 SSA.