RAPIVIR

Denominación genérica: Valaciclovir.

Forma farmacéutica y formulación: Comprimido recubierto. Cada comprimido recubierto contiene: clorhidrato de valaciclovir equivalente a 500 mg de valaciclovir. Excipiente cbp 1 comprimido recubierto.

Indicaciones terapéuticas: RAPIVIR®está indicado para el tratamiento del herpes zóster. Acelera la resolución del dolor: reduce la duración y la proporción de pacientes con dolor asociado al zóster, lo que incluye las neuralgias aguda y post-herpética. RAPIVIR®está indicado para el tratamiento de las infecciones por herpes simple en piel y membranas mucosas, incluyendo herpes genital inicial y recurrente. RAPIVIR®está indicado en el tratamiento del herpes labial (fuegos). RAPIVIR®puede prevenir el desarrollo de lesiones cuando se toma al aparecer los primeros signos y síntomas de recurrencia del virus herpes simple (VHS). RAPIVIR®está indicado para la prevención (supresión) de herpes recurrente simple que se manifiesta en piel y membranas mucosas, incluyendo herpes genital. RAPIVIR®puede reducir la transmisión de herpes genital cuando se toma como terapia supresora y se combina con prácticas de sexo seguro. RAPIVIR®está indicado para la profilaxis de la infección por citomegalovirus (CMV) y enfermedad posterior al transplante de órganos. La profilaxis para CMV con RAPIVIR®reduce el rechazo al injerto (pacientes con transplante renal), infecciones oportunistas y otras infecciones por virus herpes simple (VHS) y varicela (VVZ).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: absorción:después de la administración oral, el valaciclovir es bien absorbido y convertido en forma rápida y casi completa en aciclovir y valina, un aminoácido natural. Después de su administración oral, las concentraciones máximas de valaciclovir en el plasma no son mayores de 4% comparadas con las de aciclovir y no son detectables después de 3 hrs. La biodisponibilidad de RAPIVIR®en aciclovir es de 54% después de la administración de 1.000 mg de valaciclovir y no se reduce con los alimentos. La biodisponibilidad del aciclovir del Zovirax®es del 10-20%.

El valaciclovir logra una alta biodisponibilidad de aciclovir, de tres a cinco veces mayor que la obtenida después de administrar aciclovir oral en dosis altas, lo que permite que su dosificación sea cada 8 h en lugar de cada 4 h (con omisión de la dosis nocturna) como lo requiere Zovirax®. Las concentraciones plasmáticas de aciclovir consecutivas a la administración de valaciclovir oral se aproximan a las encontradas después de administrar aciclovir por vía endovenosa. Distribución:la unión de aciclovir a las proteínas plasmáticas ocurre en un porcentaje muy bajo (15%). Eliminación:la vida media de eliminación de aciclovir después de dosis únicas o múltiples es aproximadamente de 3 h. Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir es recuperada en la orina de 24 h y el aciclovir representó 80-85% de la recuperación urinaria total. El conocido metabolito del aciclovir llamado 9-(carboximetoxi) metilguanina también es recuperado en orina y representa aproximadamente el 7-12% de la dosis. Farmacodinamia: mecanismo de acción:valaciclovir, un antiviral, es el éster de L-valina del aciclovir. El aciclovir es un nucleósido análogo de la purina (guanina). Valaciclovir se convierte de manera rápida y casi completa en el hombre a aciclovir y valina, probablemente por la enzima llamada valaciclovir hidrolasa. El aciclovir es un inhibidor específico de virus de herpes con actividad in vitrocontra virus de herpes simple (HVS) tipo 1 y 2, virus de varicela zóster (VVZ), citomegalovirus (CMV), Virus de Epstein-Barr (VEB) y virus de herpes humano 6 (VHH-6). El aciclovir inhibe la síntesis de ADN del virus herpético una vez que ha sido fosforilado a la forma activa de trifosfato. La primera etapa de fosforilación requiere la actividad de una enzima específica para el virus. En el caso de HVS, VVZ y VEB esta enzima es la viral timidina cinasa (TK), que sólo está presente en células infectadas por virus. La selectividad se mantiene en CMV con fosforilación, por lo menos parcialmente mediada a través del producto de gen fosfotransferasa de UL97. Este requisito para activación de aciclovir por una enzima específica para el virus explica en gran parte su selectividad. El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) mediante cinasas celulares. El trifosfato de aciclovir inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral y la incorporación de los resultados análogos de nucleósido dan lugar a terminación obligada de la cadena, deteniendo así la síntesis de ADN viral y bloqueando por lo tanto la replicación del virus. Efectos farmacodinámicos:la resistencia normalmente se debe a un fenotipo deficiente en timidina cinasa que produce un virus con desventajas profundas en el huésped natural. Con poca frecuencia, se ha descrito reducción de sensibilidad al aciclovir como resultado de alteraciones sutiles en la timidina cinasa o ADN polimerasa viral. La virulencia de estas variantes se asemeja a la de virus de tipo salvaje. El monitoreo extenso de muestras clínicas de HVS y VVZ de pacientes bajo terapia o profilaxia con aciclovir ha revelado que los virus con reducción de sensibilidad al aciclovir son sumamente raros en personas inmunocompetentes, y sólo se observan con muy poca frecuencia en individuos severamente inmunocomprometidos, p. ej., receptores de trasplante de órgano o médula ósea, pacientes bajo quimioterapia por enfermedad maligna y personas infectadas con virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad a valaciclovir, aciclovir o a alguno de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Estado de hidratación:se deberá tener cuidado de asegurar el adecuado aporte de líquidos a pacientes que están en riesgo de deshidratación, particularmente los ancianos. El uso en insuficiencia renal:la dosis de RAPIVIR®debe ser ajustada en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con historia de daño renal tienen un riesgo mayor de desarrollar efectos neurológicos. Empleo de altas dosis de RAPIVIR®en daño hepático y en transplantados de hígado:no hay información disponible sobre el empleo de RAPIVIR®a altas dosis (4 g/día o más) en pacientes con enfermedad hepática, por lo que se deberá tener precaución si se decide administrar altas dosis de valaciclovir en estos pacientes. No se han llevado a cabo estudios específicos del empleo de valaciclovir en pacientes con transplante de hígado; sin embargo, altas dosis de aciclovir como profilaxis han demostrado disminuir la infección por citomegalovirus y la enfermedad. Uso en herpes genital:la terapia supresora con RAPIVIR®reduce el riesgo de transmisión de esta enfermedad. No cura ni elimina completamente el riesgo de transmisión. Además de la terapia con RAPIVIR®se deben continuar las prácticas de sexo seguro.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:hay datos limitados sobre el uso de RAPIVIR®en el embarazo. RAPIVIR®sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales del tratamiento exceden el riesgo potencial. Los registros de embarazo tienen documentados resultados del embarazo en mujeres expuestas a RAPIVIR®o a cualquier formulación de Zovirax®(aciclovir, el metabolito activo del valaciclovir); se obtuvieron 111 y 1.246 resultados (29 y 756 expuestos durante el primer trimestre del embarazo), respectivamente, de mujeres registradas prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres registradas prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazo de aciclovir no han mostrado aumento en el número de defectos de nacimiento entre las mujeres expuestas a aciclovir en comparación con la población general, y ningún defecto de nacimiento con un patrón único en su género o consistente, que sugiera una causa común. Dado el pequeño número de mujeres incluidas en el registro de embarazo de valaciclovir, no pudieron obtenerse conclusiones confiables y definitivas referentes a la seguridad de valaciclovir en el embarazo. Lactancia:aciclovir es el metabolito activo del valaciclovir que es excretado en la leche materna. Después de la administración de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas (Cmáx) en la leche materna oscilaron del 0,5 a 2,3 (mediana de 1,4 veces) veces las concentraciones maternas de aciclovir sérico. La relación entre el aciclovir bajo la curva (ABC) en la lecha materna con las concentraciones séricas fue de 1,4 a 2,6 veces (mediana 2,2). La mediana de la concentración de aciclovir en la leche materna fue de 2,24 mg/ml (9,95 mM). Con una dosis materna de 500 mg de valaciclovir dos veces al día, esta dosis expondría al lactante al equivalente a una dosis oral de 0,61 mg/kg/día. La vida media de eliminación del valaciclovir de la leche materna fue similar a la sérica. No se detectó valaciclovir sin alteraciones en el suero materno, leche materna u orina del lactante. En consecuencia, se recomienda precaución si se administra RAPIVIR®a una mujer que está amamantando, sin embargo Zovirax®se emplea para tratar el herpes simple a la dosis intravenosa de 30 mg/kg/día.

Reacciones secundarias y adversas: A continuación se expresan en función del tipo de órganos afectados, de acuerdo a las siguientes categorías por frecuencia: muy comunes: ≥1 en 10. Comunes: ≥1 en 100 y < 1 en 10, no comunes: ≥1 en 1.000 y < 1 en 100, raras: ≥1 en 10.000 y < 1 en 1.000, muy raras: < 1 en 10.000. Se han utilizado los datos de los estudios clínicos para asignar categorías por la frecuencia de aparición de determinados eventos adversos, si existió evidencia de su asociación con el valaciclovir (por ejemplo una diferencia estadísticamente significativa entre quienes recibieron valaciclovir y el placebo). Para todos los demás eventos adversos, se utilizó la información post-comercialización de los reportes espontáneos como base para determinar la categoría por frecuencia. Datos de estudios clínicos: alteraciones del sistema nervioso central:comunes: cefalea. Alteraciones gastrointestinales:común: náusea. Datos posteriores a la comercialización:alteraciones linfáticas y hematológicas: muy raras: leucopenia, trombocitopenia. La leucopenia es principalmente reportada en los pacientes inmunocomprometidos. Alteraciones del sistema inmune:muy raras: anafilaxia. Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso:raras: mareos, confusión, alucinaciones, disminución de la conciencia, estado de coma. Muy raras: agitación, temblor, ataxia, disartria, síntomas psicóticos, convulsiones, encefalopatía, coma. Los eventos anteriores son reversibles y usualmente aparecen en pacientes con insuficiencia renal u otras alteraciones predisponentes. En pacientes postrasplantados que reciben dosis elevadas de RAPIVIR®(8 g diariamente) para profilaxis de infección por CMV, los eventos neurológicos ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con quienes recibieron dosis menores. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales:no comunes: disnea. Alteraciones gastrointestinales:raras: molestias abdominales, vómito, diarrea. Alteraciones hepato-biliares:muy raras: aumentos reversibles en las pruebas de función hepática, ocasionalmente descritas como hepatitis. Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:no comunes: eritema, incluyendo fotosensibilidad. Raras: prurito. Muy raras: urticaria, angioedema. Alteraciones renales y urinarias:raras: insuficiencia renal. Muy raras: insuficiencia renal aguda, dolor renal. El dolor renal puede estar asociado con insuficiencia renal. Otras:se han recibido reportes de insuficiencia renal, microangiopatía hemolítica, anemia y trombocitopenia (algunas veces asociados) en pacientes severamente inmunocomprometidos particularmente aquellos con enfermedad avanzada por VIH/SIDA, que reciben altas dosis (8 g al día) de valaciclovir por tiempos prolongados en estudios clínicos. Estos hallazgos también se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir con las mismas condiciones subyacentes.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han identificado interacciones clínicamente significativas. El aciclovir se elimina principalmente sin cambios por la orina, vía secreción tubular activa. Cualquier droga que se administre concomitantemente y que compita con este modo de eliminación puede incrementar las condiciones plasmáticas de aciclovir, después de la administración de RAPIVIR®. Después de administrar un gramo de RAPIVIR®, la cimetidina y el probenecid aumentan el área bajo la curva de aciclovir por este mecanismo y reducen el aclaramiento renal de aciclovir. Sin embargo no se requiere ajuste de la dosis en este rango en virtud del amplio índice terapéutico de aciclovir. Los pacientes que reciben dosis elevadas de (4 g o más al día), se recomienda cautela si se administran otros medicamentos que compiten con el aciclovir en su eliminación, por el potencial aumento de niveles plasmáticos de uno o ambos metabolitos de los diversos medicamentos o drogas. Se ha demostrado un aumento en el área bajo la curva de aciclovir y del metabolito inactivo mofetil de micofenolato, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes transplantados, cuando estos medicamentos son coadministrados. Se requiere también cuidado (con monitoreo de la función renal) si se administran dosis más altas de RAPIVIR®(4 g o más al día) con drogas que afecten otros aspectos de la función renal (ciclosporina y tacrolimo).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado a la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:valaciclovir no demostró ser carcinogénico en los ensayos preclínicos realizados en conejos, ratones y ratas. Mutagénesis:los resultados de las pruebas de mutagenicidad in vitroe in vivo indicaron que es poco probable que el valaciclovir provoque un riesgo genético en el humano. Teratogénesis:tampoco fue teratogénico en ratas o conejos con dosis subcutáneas que produjeron niveles plasmáticos de 100 mmg/ml. Fertilidad:el valaciclovir administrado por vía oral, no afectó la fertilidad en ratas hembras o machos.

Dosis y vía de administración: Vía de administración: oral. Debido a la mayor biodisponibilidad del RAPIVIR®, las dosis cada 8 h son bioequivalentes a la dosificación de cada 4 h (con omisión de la dosis nocturna) de aciclovir. Tratamiento del herpes zóster:la dosis en adultos es de 1.000 mg de RAPIVIR®tres veces al día durante 7 días. Tratamiento de infecciones por herpes simple:la dosis en adultos es de 500 mg de RAPIVIR®dos veces al día. Para episodios de recurrencia, el tratamiento debe ser de 3 a 5 días. Para episodios de primera vez, los cuales pueden ser más severos, el tratamiento se puede prolongar de 5 hasta 10 días. La dosis se debe iniciar lo antes posible, de preferencia en fases prodrómicas o inmediatamente después de que aparezcan los primeros signos o síntomas. Alternativamente para herpes labial (fuegos) RAPIVIR®debe tomarse a razón de 2 g dos veces al día. La segunda dosis debe ser tomada hasta 12 h (no antes de 6 h) después de la primera dosis. Cuando se utiliza este régimen el tratamiento no debe exceder más de un día, ya que no se ha visto un beneficio terapéutico adicional. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, precisamente en el episodio prodrómico (al presentarse comezón, sensación de quemadura y hormigueo). Prevención (supresión) de las infecciones recurrentes herpes simple:en pacientes adultos inmunocompetentes, la dosis es de 500 mg de RAPIVIR®una vez al día. En algunos pacientes con recurrencias muy frecuentes (por ejemplo 10 o más al año) pueden obtener un beneficio adicional si toman una dosis diaria de 500 mg dividida en 250 mg dos veces al día. Para pacientes inmunocomprometidos, la dosis es de 500 mg dos veces al día. Reducción de la transmisión del herpes genital:en adultos heterosexuales inmunocompetentes con menos de nueve episodios recurrentes al año, 500 mg de RAPIVIR®una vez al día, es la dosis recomendada a la pareja sexual. No existen datos sobre la reducción en la transmisión en otro tipo de pacientes. Profilaxis para la infección por citomegalovirus (CMV): dosis en adultos y adolescentes (desde 12 años de edad):la dosis de RAPIVIR®es de 2 g cuatro veces al día, y debe iniciarse tan pronto sea posible posterior al transplante. Esto se deberá reducir de acuerdo al aclaramiento de creatinina. La duración del tratamiento será generalmente de 90 días, pero puede ser necesario prolongarla en pacientes de alto riesgo. Dosis en insuficiencia renal:el tratamiento del herpes zóster y del herpes simple, la prevención (supresión) y la reducción de la transmisión: la dosis de RAPIVIR®debe reducirse en pacientes con disminución importante de la función renal, tal como se muestra en la siguiente tabla:

En los pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de RAPIVIR®recomendada es la que corresponde a los casos con depuración de creatinina < 15 ml/minuto y deberá ser administrada después de la hemodiálisis. Profilaxis de infección por CMV:la dosis de RAPIVIR®debe ajustarse a la función renal de acuerdo a la siguiente tabla:

Dosis en insuficiencia hepática:estudios con 1 g de RAPIVIR®muestran que no se requiere modificación de la dosis en pacientes con cirrosis moderada (pero que conservan la función de síntesis hepática y aun con evidencia de derivación porto-sistémica) no requieren ajuste de la dosis, sin embargo la experiencia clínica es limitada. Para dosis mayores (4 g al día o más) ver Precauciones generales. Dosis en niños:no hay datos sobre el uso de RAPIVIR®. Dosis en ancianos:no se requiere de modificaciones en la dosis a menos que la función renal se encuentre deteriorada de manera significativa. Se debe mantener una hidratación adecuada de los pacientes.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Existen datos limitados de casos de sobredosificación con RAPIVIR®. Dosis únicas de hasta 20 g son absorbidos parcialmente en el tracto gastrointestinal, usualmente sin efectos tóxicos. Las dosis repetidas (accidentales) de valaciclovir durante varios días se han asociado a efectos gastrointestinales (náusea y vómito) y neurológicos (cefalea y confusión). La sobredosis de aciclovir intravenoso resultó en elevaciones de la creatinina sérica y la aparición subsecuente de insuficiencia renal. Los efectos neurológicos incluyendo la confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma, se han descrito en asociación a dosis elevadas por vía IV. Tratamiento de la sobredosis:se deben buscar signos de toxicidad mediante la observación cuidadosa de los pacientes. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación del aciclovir sanguíneo y en consecuencia puede considerarse una opción de tratamiento en los casos de sobredosificación sintomática.

Presentación(es): Cajas con 10 o 42 comprimidos recubiertos en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V., Calzada México Xochimilco No. 4900, Colonia San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México D.F.

Número de registro del medicamento: 381M95 SSA IV.

Clave de IPPA: FEAR-07330022070346/RM2008