SERETIDE EVOHALER

Denominación genérica: Salmeterol y fluticasona.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión en aerosol. Cada g contiene: para 25 mg/50 mg xinafoato de salmeterol equivalente a 0,33 mg de salmeterol; propionato de fluticasona 0,67 mg. Vehículo cbp 1 g. Cada g contiene: para 25 mg/125 mg xinafoato de salmeterol equivalente a 0,33 mg de salmeterol; propionato de fluticasona 1,67 mg. Vehículo cbp 1 g. Cada g contiene: para 25 mg/250 mg xinafoato de salmeterol equivalente a 0,33 mg de salmeterol; propionato de fluticasona 3,33 mg. Vehículo cbp 1 g.

Indicaciones terapéuticas: Antiinflamatorio esteroideo y broncodilatador:SERETIDE®EVOHALER®está indicado para el tratamiento regular de la enfermedad obstructiva reversible de la vía aérea (EORVA), incluyendo el asma en niños y adultos, así como cuando la combinación de un broncodilatador y un esteroide inhalado sea apropiado. Esto puede incluir: pacientes pajo dosis de mantenimiento efectivas de b2agonista de acción prolongada y corticoesteroides inhalados administrados en inhaladores separados; pacientes que continúan sintomáticos a pesar de estar recibiendo corticoesteroides inhalados; pacientes tratados regularmente con broncodilatadores y que requieren adicionar corticoesteroides inhalados. SERETIDE®está indicado para el tratamiento regular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tal como bronquitis crónica y enfisema, en la que se ha demostrado que reduce la tasa de mortalidad por todas las causas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:no existe evidencia en animales y humanos con relación a que la administración concomitante por vía inhalada de salmeterol y fluticasona afecte la farmacocinética de cada componente en comparación a su administración por separado. Por lo tanto, para propósitos de revisión de la farmacocinética de SERETIDE®, cada componente puede ser considerado por separado. Aunque las concentraciones plasmáticas de SERETIDE®son muy bajas, no puede excluirse una posible interacción con otros sustratos o inhibidores del sistema CYP3A4. Salmeterol:actúa localmente a nivel pulmonar; por lo tanto, las concentraciones plasmáticas no sin indicadores de sus efectos terapéuticos. Existe información limitada de la farmacocinética de salmeterol debido a la dificultad técnica para analizar el fármaco en el plasma por sus bajas concentraciones después de la administración de dosis terapéuticas por vía inhalada (aproximadamente 200 pg/ml o menores). Después de la dosificación regular con xinafoato de salmeterol, puede detectarse ácido hidroxinaftóico en la circulación sistémica, el cual alcanza concentraciones en estado estable de aproximadamente 100 ng/ml. Estas concentraciones son hasta 1.000 veces más bajas que los niveles en estado estable que se observan en los estudios de toxicidad. No se han observado efectos perjudiciales después de la administración regular de salmeterol a largo plazo (más de 12 meses) en pacientes con obstrucción de la vía aérea. En un estudio in vitro, se demostró que el salmeterol se metaboliza ampliamente a a-hidroxisalmeterol (oxidación alfática), a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4). Sin embargo, en un estudio realizado en voluntarios sanos que recibieron dosis repetidas de salmeterol eritromicina, no se observaron cambios clínicamente significativos en los efectos farmacodinámicos, al administrar un régimen posológico de 500 mg de eritromicina tres veces al día. Propionato de fluticasona:la biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona, administrado por vía inhalada en sujetos sanos, varía entre 5-11% aproximadamente de la dosis nominal dependiendo del dispositivo utilizado para la inhalación. En los pacientes con enfermedad obstructiva reversible de la vía aérea o con EPOC, se ha observado un grado menor de exposición sistémica a propionato de fluticasona inhalado. La absorción ocurre principalmente a nivel pulmonar y es inicialmente rápida, posteriormente prolongada. Una parte de la dosis inhalada puede ser deglutida; sin embargo, su contribución es mínima para que haya una exposición sistémica debido a su baja solubilidad acuosa y metabolismo presistémico, resultado en una biodisponibilidad menor del 1%. Hay un incremento lineal en la exposición sistémica con el incremento de la dosis inhalada. Propionato de fluticasona tiene un alto aclaramiento plasmático (1.150 ml/min), un amplio volumen de distribución en estado estable (aproximadamente de 300 l) y una vida media terminal de aproximadamente 8 h. La fijación a proteínas plasmáticas es moderadamente alta (91%). Propionato de gluticasona es eliminado rápidamente de la circulación sistémica, principalmente por la vía metabólica (metabolito inactivo: ácido carboxílico), a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P-450. La depuración renal del propionato de fluticasona es insignificante ( < 0,2%) y menos del 5% como metabolito. Debe de tenerse cuidado cuando se co-administren inhibidores de la CYP3A4 conocidos, ya que existe un riesgo potencial de aumento a la exposición sistémica a propionato de fluticasona. Farmacodinamia: estudios clínicos realizados con SEREVENT®: asma:el estudio multicéntrico sobre asma realizado con salmeterol (SMART por sus siglas en inglés [Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial]) fue un estudio a gran escala realizado en los Estados Unidos en el que se comparó la seguridad de SEREVENT®y la de placebo como terapia adicional al tratamiento usual del paciente. En este estudio no se detectaron diferencias significativas en el criterio principal de valoración, que consistió en una combinación del número de muertes relacionadas con problemas respiratorios y el número de las experiencias relacionadas con el aparato respiratorio que pusieron en riesgo la vida del paciente. Este estudio mostró un incremento significativo en el número de muertes relacionadas con el asma en el grupo de pacientes que se encontraban recibiendo SEREVENT®por 28 semanas contra 3 fallecimientos de 13.179 pacientes tratados con placebo). El estudio no fue diseñado para valorar el impacto del uso concomitante de una terapia con corticoesteroides inhalados. Sin embargo, en los análisis post-hoc se demostró que no existió una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en cuanto a las muertes relacionadas con el asma para aquellos pacientes que utilizaban corticoesteroides inhalados en la línea basal (4/6.127 pacientes en el grupo de SEREVENT®contra 3-6.138 pacientes en el grupo de placebo). El número de muertes relacionadas con el asma en aquellos grupos que no usaban corticoesteroides inhalados fue de 9/7.049 pacientes en el grupo de SEREVENT®contra 0/7.041 pacientes en el grupo de placebo. Adicionalmente en un meta análisis de 42 estudios clínicos que involucraron un total de 8.030 pacientes bajo tratamiento con SERETIDE®y 7.925 pacientes bajo tratamiento con FLIXOTIDE®no se demostró una diferencia significativa entre SERETIDE®y FLIXOTIDE®en cuanto a la incidencia de eventos graves del aparato respiratorio o en la incidencia de hospitalizaciones debidas a eventos asmáticos. Estudios clínicos son SERETIDE®:asma:un estudio de doce meses, en gran escala (Obteniendo un Control Optimo del Asma [Gaining Optimal Asthma Control, GOAL]), en 3.416 pacientes asmáticos comparó la eficacia y seguridad de SERETIDE®contra la monoterapia con el corticoesteroide inhalado para lograr los niveles predefinidos de control del asma. El tratamiento se llevó a cabo en etapas escalonadas cada 12 semanas hasta que se lograba el 'control total'** o se llegaba a la máxima dosis del fármaco es estudio. El control debía mantenerse durante por lo menos 7 de las últimas 8 semanas de tratamiento. El estudio demostró que: 71% de los pacientes tratados con SERETIDE®lograron un asma "bien controlada"* en comparación con 59% de los pacientes tratados solamente con el corticoesteroide inhalado. Estos efectos se observaron en una etapa más temprana con SERETIDE®(y con una dosis más baja del corticoesteroide inhalado), en comparación con el corticoesteroide inhalado solo. El estudio GOAL también demostró que: la frecuenta de exacerbaciones con SERETIDE®fue 29% más baja en comparación con la monoterapia con el corticoesteroide inhalado. El logro de un asma "bien controlada" y "totalmente controlada" mejoró la Calidad de Vida (CV). Después del tratamiento con SERETIDE®, 61% de los pacientes reportaron deterioro mínimo o ningún deterioro de la CV, medida por un cuestionario específico para determinar la calidad de vida en los pacientes con asma, en comparación con 8% en la evaluación basal. * Asma bien controlada; síntomas ocasionales o uso ocasional de beta2agonistas de acción corta o menos 80% del valor predicho de la función pulmonar, sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin efectos secundarios que obliguen a cambiar el tratamiento. ** Control total del asma; sin síntomas, sin uso de beta2agonistas de acción corta, función pulmonar de 80% o más del valor predicho sin despertares nocturnos, sin exacerbaciones y sin efectos secundarios que obliguen a cambiar el tratamiento. Otros dos estudios han mostrado mejorías de la función pulmonar, el porcentaje de días sin síntomas y la reducción del uso de la medicación de rescate, una dosis del corticoesteroide inhalado 60% más baja con SERETIDE®en comparación con la monoterapia con el corticoesteroide inhalado, al mismo tiempo que se mantuvo el control de la inflamación subyacente de la vía aérea, medida por biopsia bronquial y lavado broncoalveolar. Otros estudios han demostrado que el tratamiento con SERETIDE®mejora significativamente los síntomas del asma y la función pulmonar y reduce el uso de la medicación de rescate en comparación con el tratamiento con los componentes individuales por sí solos y con el placebo. Los resultados del estudio GOAL demuestran que las mejorías observadas con SERETIDE®en estos puntos finales se mantienen durante por lo menos 12 meses. EPOC: pacientes sintomáticos sin restricción con una reversibilidad de 10% a un b2agonista de acción corta: pruebas clínicas controladas con placebo durante 6 meses han mostrado que el uso regular de SERETIDE®50/250 y 50/500 mg, mejora rápida y significativamente la función pulmonar y reduce en grado significativo la disnea y el uso de medicamentos de resaca. También hubo una mejoría significativa en el estado de salud. Pacientes sintomáticos que demostraron una reversibilidad menor de 10% a un b2-agonista de acción corta: estudios clínicos controlados con placebo durante un período de 6 y 12 meses, han mostrado que el uso regular de SERETIDE®50/500 mg, mejora rápida y significativamente la función pulmonar y reduce en grado significativo la disnea y el uso de medicamentos de rescate. Durante un período de más de 12 meses disminuyo notablemente el riesgo de exacerbaciones de la EPOC y la necesidad de administrar cursos adicionales de corticoesteroides orales. También hubo una mejoría significativa en el estado de salud. SERETIDE®50/500 mg fue eficaz para mejorar la función pulmonar y el estado de salud, así como para reducir el riesgo de exacerbaciones de la EPOC, tanto en fumadores como en ex fumadores. Estudio TORCH (Rowards a Revolution in COPD Health [Hacia una Revolución en la Salud de los Pacientes con EPOC]): el estudio TORCH fue un estudio de 3 años de duración que se realizó para evaluar el efecto que ejerce el tratamiento con SERETIDE®DISKUS®50/500 mg dos veces al día, comparado con 50 mg de salmeterol en DISKUS®dos veces al día, 500 mg de propionato de fluticasona (PF) en DISKUS®dos veces al día, o placebo, en la tasa de mortalidad por todas las causas, en pacientes que padecen EPOC. Aquellos pacientes que exhibieron una EPOC de grado moderado a severo, con un VEF1en la línea basal (antes de utilizar algún broncodilatador) < 60% del valor normal predicho, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir un tratamiento con medicamentos doblemente ciego. Durante el estudio, se permitió que los pacientes recibieran un tratamiento ordinario de la EPOC, a excepción de otros corticoesteroides inhalados, broncodilatadores de acción prolongada y corticoesteroides sistémicos a largo plazo, en todos los pacientes se determinó el estado de supervivencia a los 3 años, independiente del retiro de la medicación del estudio. El criterio principal de valoración fue la reducción en la tasa de mortalidad por todas las causas, a los 3 años de tratamiento con SERETIDE®frente a placebo.

Durante los 3 años de tratamiento, SERETIDE®redujo el riesgo de muerte en cualquier momento en 17.5%, en comparación con el placebo (Indice de Riesgo de 0,825 (IC del 95%: 0.68, 1.00, p=0,052; todas ajustados en análisis provisionales). En el grupo tratado con salmeterol, hubo una reducción de 12% en el riesgo de muerte en cualquier momento, y por cualquier causa, durante los 3 años de tratamiento, en comparación con el grupo que recibió tratamiento con placebo (p=0,180), así como un aumento de 6% en el grupo tratado con PF en comparación con el placebo (p=0,525). Un análisis complementario que hizo uso del modelo de riesgos proporcionales de Cox arrojó un índice de riesgo de 0,811 (IC del 95%: 0,670, 0,670, 0,982, p=0,031) en la comparación de SERETIDE®frente al placebo, lo cual representa una reducción del 19% en el riesgo de muerte en cualquier momento durante los 3 años de tratamiento. El modelo se ajustó a factores importantes (estado de tabaquismo, edad, género, región, VEF1basal e Indice de Masa Corporal). No hubo indicios de variaciones, ocasionadas por estos factores, en los efectos del tratamiento. El porcentaje de pacientes que murieron durante los 3 años de tratamiento debido a causas relacionadas con la EPOC, fue de 6% en el grupo tratado con placebo, 6,1% en el grupo tratado con salmeterol, 6,9% en el grupo tratado con PF y 4,6% en el grupo tratado con SERETIDE®. SERETIDE®redujo la tasa de exacerbaciones de grado moderado a severo en 25% (IC del 05%: 19% a 31%; p < 0,001), en comparación con el placebo. SERETIDE®redujo la tasa de exacerbaciones en 12%, en comparación con el salmeterol (IC del 95%: 5% a 19%, p=9,002), y 9% en comparación con el PF (IC DEL 95%: 1% a 16%, p=0,024). El salmeterol y el PF redujeron significativamente las tasas de exacerbaciones en comparación con el placebo; es decir, en un 15% (IC del 95%: 7% a 22%, p < 0,001) y 18% (IC del 95%: 11% a 24%; p < 0,001, respectivamente. La calidad de vida relacionada con la salud, cuantificada a través del cuestionario respiratorio de St George (SGRQ, por sus siglas en inglés), experimentó una mejoría con todos los tratamientos activos, en comparación con el placebo. El promedio de la mejoría, observada durante los tres años de tratamiento con SERETIDE®, fue de -3,1 unidades en comparación con el placebo, (IC del 95%: -4,1 a -2,1; p < 0,001), de -2,2 unidades (p < 0,001) en comparación con el salmeterol y de -1,2 unidades (p=0,017) en comparación con el PF. Durante el período de tratamiento de 3 años de duración, los valores de VEF1recibieron placebo (diferencia promedio durante los 3 años de tratamiento de 92 ml, IC del 95%: 75 a 108 ml; p < 0,001). Además, SERETIDE®fue más eficaz que el salmeterol o el PF en mejorar los valores de VEF1(diferencia promedio de 50 ml, p < 0,001 en el grupo tratado con salmeterol y 44 ml, p < 0,001 en el grupo tratado con PF). La probabilidad estimada durante los 3 años de padecer neumonía notificada como un efecto adverso fue de 12,3% en el grupo tratado con placebo, 13,3% en el grupo tratado con salmeterol, 18,3% en el grupo tratado con PF y 19,6% en el grupo tratado con SERETIDE®(Indice de riesgo en la comparación SERETIDE®frente a placebo: 1,64, IC del 95%: 1,33 a 2,01, p < 0,001). No hubo aumento alguno en la tasa de muerte relacionada con neumonía; las muertes ocurridas durante el tratamiento que se adjudicaron como relacionadas principalmente con la neumonía fueron 7 en el grupo tratado con placebo, 9 en el grupo tratado con salmeterol, 13 en el grupo tratado con PF y 8 en el grupo tratado con SERETIDE®. No hubo diferencias significativas en la probabilidad de ocurrencia de fracturas óseas (5,1% en el grupo que recibió placebo, 5,1% en el grupo que recibió salmeterol, 5,4% en el grupo que recibió PF y 6,3% en el grupo que recibió SERETIDE®; Indice de riesgo en la comparación SERETIDE®frente a placebo:1,22, IC del 95%: 0,87 a 1,72, p=0,248). La tasa de incidencia de efectos adversos de trastornos oculares, trastornos óseos y trastornos en el eje HHS fue baja y, además, no se observó diferencia alguna entre los tratamientos. En los grupos de tratamiento que recibieron salmeterol, no hubo indicios de aumentos en la tasa de incidencia de efectos adversos cardíacos. Mecanismo de acción:SERETIDE®EVOHALER®contiene salmeterol y propionato de fluticasona, el cual tiene diferente mecanismo de acción. Salmeterol protege contra los síntomas; propionato de fluticasona mejora la función pulmonar y previene las exacerbaciones. SERETIDE®EVOHALER®puede ofrecer un régimen más conveniente para los pacientes bajo terapia combinada con un b-agonista y un corticoesteroide inhalados. Los mecanismos de acción de ambos fármacos se exponen a continuación: salmeterol:es un b2-agonista selectivo de acción prolongada (12 horas), el cual posee una larga cadena lateral la cual se une al exo-sitio del receptor. Estas propiedades farmacológicas del salmeterol ofrecen una mayor protección contra la broncoconstricción inducida por la histamina y producen una broncodilatación de mayor duración, por lo menos de 12 horas, que las dosis recomendadas de b2-agonistas convencionales de acción corta. Diversas pruebas in vitrohan demostrado que salmeterol es un inhibidor potente y de larga duración, en el pulmón humano, de mediadores químicos liberados de los mastocitos como son la histamina, los leucotrienos y prostaglandina D2. En el ser humano, salmeterol inhibe las fases temprana y tardía de la respuesta a un alérgeno inhalado; esta última con una persistencia de más de 30 horas después de una sola dosis cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. La administración de dosis únicas de salmeterol atenúa la hiperreactividad bronquial. Estas propiedades indican que salmeterol tiene un efecto adicional no broncodilatador, pero el significado clínico completo aun no es claro. Este mecanismo es diferente de los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides. Propionato de fluticasona:el propionato de fluticasona por inhalación en las dosis recomendadas, tiene una potente acción antiinflamatoria glucocorticoide a nivel pulmonar, resultando en una reducción de los síntomas y exacerbaciones del asma, sin los efectos secundarios de los corticoesteroides administrados por vía sistémica. La producción diaria de hormonas corticosuprarrenales permanece dentro de los límites normales durante el tratamiento prolongado con propionato de fluticasona administrado por vía inhalada, aún, a la máxima dosis recomendada en niños y/o adultos. Después de la transferencia de otros esteroides inhalados, la producción diaria mejora gradualmente, a pesar del uso pasado y presente intermitente de esteroides orales, con lo que demuestra el retorno de la función suprarrenal normal bajo propionato de fluticasona inhalado. La reserva suprarrenal también permanece normal durante el tratamiento crónico, según se mide por el incremento normal en una prueba de estimulación. Sin embargo, es posible que durante un tiempo considerable persista algún deterioro residual de la reserva suprarrenal por un tratamiento previo y debe de tenerse presente.

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula.

Precauciones generales: El manejo de la enfermedad obstructiva reversible de la vía aérea deberá normalmente llevar un programa escalonado y la respuesta del paciente deberá ser monitoreada clínicamente y mediante pruebas de función pulmonar. SERETIDE®DISKUS®y SERETIDE®EVOHALER®no deben utilizarse para el alivio de los síntomas agudos; para ello, se requiere de un broncodilatador de acción rápida y corta duración (ejemplo: salbutamol). Los pacientes deben de ser informados para que lleven consigo este tratamiento todo el tiempo. El incremento en el uso de broncodilatadorres de acción corta para aliviar los síntomas, indica deterioro del control del asma y los pacientes deben de ser examinados por un médico. Un deterioro repentino y progresivo del control del asma puede amenazar la vida del paciente, por lo tanto, deberá ser evaluado por un médico. Debe de considerarse la posibilidad de incrementar la terapia con corticoesteroides. Adicionalmente, si la posología manejada de SERETIDE®EVOHALER®no ha permitido un control adecuado de la enfermedad, el paciente deberá ser evaluado nuevamente por un médico. En aquellos pacientes con asma o EPOC, se deberá considerar la posibilidad de administrar terapia corticoesteroide adicional e incluso antibióticos en caso de haber una exacerbación asociada con un proceso infeccioso. En los pacientes con asma el tratamiento con SERETIDE®EVOHALER®no debe de suspenderse en forma abrupta, debido al riesgo de exacerbación; el tratamiento debe ser descontinuado en forma gradual, bajo supervisión médica. En los pacientes con EPOC, la suspensión del tratamiento puede asociarse con descompensación sintomática y debe de ser supervisada por un médico. En los estudios realizados en pacientes con EPOC, que recibieron tratamiento con SERETIDE®, se produjo un aumento en la tasa de notificaciones de neumonía (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda a los médicos instituir una vigilancia continua para evitar el posible desarrollo de neumonía en la EPOC, ya que las características clínicas de la neumonía suelen coincidir con la exacerbación de la enfermedad. Como sucede con todos los fármacos inhalados que contienen corticoesteroides, SERETIDE®debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente. SERETIDE®debe administrarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis. En algunas ocasiones se pueden observar efectos cardiovasculares, como elevación de la tensión arterial sistólica y de la frecuencia cardíaca, con todos los fármacos simpaticomiméticos, especialmente cuando se administra a dosis superiores de las terapéuticas. Por esta razón, SERETIDE®debe administrarse con precaución a los pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes. Con todos los fármacos simpaticomiméticos que se administran a dosis más altas que las terapéuticas existe la posibilidad de que se produzca un descenso transitorio en las concentraciones séricas de potasio. Por lo tanto, SERETIDE®debe administrarse con precaución a los pacientes que exhiben una predisposición a presentar bajas concentraciones séricas de potasio. Diversos efectos sistémicos pueden llegar a presentarse con el uso de cualquier costicoesteroide administrado por vía inhalada, particularmente cuando se manejan dosis altas durante períodos prolongados; hay una probabilidad mucho mayor de que estos efectos se produzcan al administrar corticoesteroides por vía oral. Los posibles efectos incluyen: síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión adrenal, retardo en el crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. Es importante, por lo tanto, que la dosis de los corticoesteroides inhalados sea titulada a la dosis más baja, con la cual se obtenga un control sostenido del asma. La posibilidad del deterioro de la respuesta adrenal, siempre debe tenerse presente en las situaciones de urgencia y electivas con probabilidad de producir estrés y se debe considerar el tratamiento apropiado con corticoesteroides (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación accidental). Se recomienda que en niños que reciben tratamiento prolongado con corticoesteroides inhalados, la estatura sea monitoreada regularmente. Algunos individuos pueden exhibir una susceptibilidad mayor a los efectos de los corticoesteroides inhalados que la mayoría de los pacientes. Debido a la posibilidad de presentarse una respuesta adrenal alterada, deberá tenerse especial precaución con los pacientes que sean transferidos de la terapia esteroide oral a terapia con propionato de fluticasona inhalado, y la función corticosuprarrenal debe ser monitoreada regularmente. Posterior a la introducción de propionato de fluticasona inhalado, la suspensión de la terapia sistémica deberá ser gradual y se debe recomendar a los pacientes llevar consigo una tarjeta de precaución que indique la posible necesidad de recibir terapia esteroide adicional en situaciones de estrés. En muy raras ocasiones, han recibido reportes de incremento en las concentraciones de glucosa en sangre (ver Reacciones secundarias y adversas); esto debe ser tomado en cuenta cuando se prescriba SERVENT®a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Datos de un amplio estudio realizado en los Estados Unidos de Norteamérica (SMART), el cual comparó la seguridad de SEREVENT®(un componente de SEREVENT®) y de placebo, cuando fueron administrados en forma adicional a la terapia regular del paciente, mostraron un incremento significativo en el número de muertes relacionadas con el asma en pacientes que recibieron SEREVENT®. La información de este estudio sugiere que los pacientes Afroamericanos pueden tener mayor riesgo de eventos respiratorios serios cuando usan SEREVENT®en comparación con placebo. No se sabe si esto se debe a factores farmacológicos o a otros factores. El estudio SMART no fue diseñado para determinar si el uso concomitante de corticoesteroides modifica el riesgo de experimentar muerte relacionada con el asma (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:la administración de fármacos durante el embarazo sólo deberá contemplarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el producto. Los estudios de toxicidad reproductiva en animales, ya sea con cada uno de los fármacos o en combinación, revelaron los efectos fetales previstos con los niveles sistémicos excesivos de exposición a un potente agonista de los receptores b2adrenérgicos y a un glucocorticoide. Lactancia:la extensa experiencia clínica con fármacos de esta clase no ha mostrado evidencia de efectos a nivel fetal cuando se administran a dosis terapéuticas. Ni salmeterol ni fluticasona han exhibido potencial alguno de toxicidad genética. Las concentraciones plasmáticas de salmeterol y fluticasona después de dosis terapéuticas administradas por vía inhalada son muy bajas y por lo tanto, es probable que las concentraciones en leche materna sean en consecuencia, bajas (observado en estudios en animales en período de lactancia). No existe experiencia en humanos. La administración de SERETIDE®EVOHALER®durante el embarazo y la lactancia quedan bajo la responsabilidad del médico tratante. Existe poca experiencia con relación al uso de salmeterol y fluticasona durante el embarazo y la lactancia en humanos.

Reacciones secundarias y adversas: Dado que SERETIDE®EVOHALER®contiene salmeterol y fluticasona, las reacciones secundarias que pueden presentarse dependerán de cualquiera de los dos principios activos. No existe evidencia de que se presenten reacciones secundarias adicionales al administrar ambos fármacos en forma concomitante. Como sucede con otras terapias inhaladas, puede llegar a presentarse broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato de la disnea después de la administración de la dosis. Esto deberá tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de corta duración y rápida acción. SERETIDE®deberá interrumpirse inmediatamente, el paciente será evaluado y deberá instituirse terapia alternativa de ser necesario. A continuación se presentan los eventos adversos que han estado asociados con cada componente: salmeterol:existen reportes de irritación orofaringea. Como con otros b2agonistas, se ha reportado temblor fino, palpitaciones subjetivas y cefalea, los cuales tienden a ser transitorio y disminuyeron con la terapia regular. Pueden llegar a presentarse arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y extrasístoles), generalmente en pacientes susceptibles. En muy raras ocasiones ha habido reporte de artralgias. En muy raras ocasiones ha habido reportes de reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas como edema y angioedema, broncoespasmo y choque anafilático. También se han producido reportes no comunes de exantema. Comúnmente, ha habido reportes de calambres musculares. En muy raras ocasiones, ha habido reportes de hiperglucemia. Propionato de fluticasona:en algunos pacientes puede llegar a presentarse ronquera y candidiasis en boca y garganta. Ambas pueden ser aliviadas mediante la realización de enjuagues con agua, posterior al uso de SERETIDE®. La candidiasis sintomática puede ser tratada con terapia antimicótica tópica. Con poca frecuencia se han reportado reacciones de hipersensibilidad cutánea. También se han reportado casos raros de reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan como angioedema (principalmente edema facial y orofaríngeo), síntomas respiratorios (como disnea o broncoespasmo) y muy raramente reacciones anafilácticas. Entre los posibles efectos sistémicos figuran el síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión adrenal, retardo del crecimiento en niños y adolecentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma (ver Precauciones generales). En muy raras ocasiones ha habido reportes de hiperglucemia. Muy rara vez se han presentado comunicaciones de ansiedad, trastornos del sueño y cambios de conducta, tales como hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en niños). Combinación salmeterol/propionato de fluticasona: en estudios clínicos, comúnmente se ha reportado ronquera/disfonía, irritación de la garganta, cefalea, candidiasis orofaríngea y palpitaciones. Neumonía (en pacientes que padecen EPOC). En el período postcomercialización:con poca frecuencia, reportes de reacciones cutáneas de hipersensibilidad. En raras ocasiones, reacciones de hipersensibilidad que se manifiestan como angioedema (principalmente edema facial y orofaríngeo), síntomas respiratorios (disnea y/o broncoespasmo) y en muy raras ocasiones, reacciones anafilácticas. En muy raras ocasiones reportes de ansiedad, trastornos del sueño, alteraciones del comportamiento como hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en niños). En muy raras ocasiones también ha habido reportes de hiperglucemia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Deberá evitarse la administración concomitante de b-bloqueadores (selectivos o no selectivos), a menos que haya motivos contundentes para su uso. En circunstancias normales, después de la administración por vía inhalada de propionato de fluticasona, se obtienen bajas concentraciones plasmáticas debido al extenso metabolismo de primer paso y a la alta eliminación sistémica mediada por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 en el intestino y el hígado. En consecuencia, es poco probable que se presenten interacciones medicamentosas clínicamente significativas. Un estudio sobre interacciones medicamentosas, realizado en sujetos sanos, mostró que el ritonavir (un inhibidor altamente potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450), tiene la capacidad de incrementar, de manera significativa, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona, dando como resultado reducciones muy marcadas en las concentraciones de cortisol sérico. Durante su uso posterior a la comercialización, ha habido comunicaciones de interacciones medicamentosas clínicamente significativas en pacientes que reciben propionato de fluticasona y ritonavir, mismas que originaron la aparición de efectos colaterales característicos de los corticoesteroides sistémicos, incluyendo síndrome de Cushing y deterioro suprarrenal. Por tando, se debe evitar el uso concomitante del propionato de fluticasona con ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo de aquellos efectos colaterales característicos de los corticoesteroides sistémicos. Algunos estudios han demostrado que otros inhibidores de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 producen aumento insignificantes (eritromicina) y leves (ketoconazol) en la exposición sistéica al propionato de fluticasona, sin que se presenten reducciones notorias en las concentraciones séricas de cortisol. Sin embargo, se recomienda tener cuidado cuando se coadministren estos inhibidores con SERETIDE®.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios de toxicidad reproductiva en animales, con salmeterol o fluticasona o bien ambos administrados en combinación, indican que los efectos fetales pueden esperarse sólo con exposiciones sistémicas altas. Ambos fármacos: salmeterol y fluticasona no han demostrado potencial alguno para causar toxicidad genética.

Dosis y vía de administración: Vía de administración: inhalación oral. Se debe concientizar a los pacientes de que SERETIDE®EVOHALER®debe de administrarse con regularidad para obtener un beneficio óptimo, aún cuando se encuentren asintomáticos. Los pacientes deben de ser evaluados regularmente por un médico, con la finalidad de constatar que la concentración que estén recibiendo de SERETIDE®continúe siendo la óptima y solo debe de cambiarse por instrucciones del médico. Enfermedad obstructiva reversible de la vía aérea:la dosis debe titularse a la más baja posible con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con un régimen posológico de SERETIDE®dos veces al día, el ajuste a la dosis eficaz más baja podría incluir el administrar SERETIDE®EVOHALER®una vez al día. Los pacientes deben recibir la concentración SERETIDE®EVOHALER®que contenga la dosis de fluticasona apropiada a la severidad de su enfermedad. Si un paciente está controlado inadecuadamente con la monoterapia con un corticoesteroide inhalado, la sustitución por SERETIDE®con una dosis terapéutica equivalente del corticoesteroide, podría resultar en una mejoría en el control del asma sea aceptable bajo la monoterapia con el corticoesteroide inhalado, la sustitución por SERETIDE®podría permitir una reducción de la dosis del corticoesteroide y mantener al mismo tiempo el control del asma. Para información adicional, favor de consultar Farmacocinética y farmacodinamia. Dosis recomendadas: adultos y niños mayores de 12 años: dos inhalaciones de: SERETIDE®EVOHALER®25/50 (25 mg de salmeterol + 50 mg de propionato de fluticasona) 2 veces al día o de SERETIDE®EVOHALER®25/125 (25 mg de salmeterol + 125 mg de propionato de fluticasona) 2 veces al día o de SERETIDE®EVOHALER®25/250 (25 mg de salmeterol + 250 mg de propionato de fluticasona) 2 veces al día. Adultos de 17 y más años de edad: en los adultos, duplicar la dosis de todas las concentraciones de SERETIDE®hasta por 14 días tiene seguridad y tolerabilidad comparables a las de la administración regular dos veces al día y podría ser considerada cuando los pacientes requieran terapia adicional con un corticoesteroide inhalado a corto plazo (hasta por 14 días), como se explica en las "Guías para el Tratamiento del Asma". Niños de 4 años y mayores:dos inhalaciones de SERETIDE®EVOHALER®25/50 (25 mg de salmeterol + 50 mg de propionato de fluticasona) dos veces al día. No hay datos sobre el uso de SERETIDE®EVOHALER®en niños menores de 4 años de edad. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC):dos inhalaciones de SERETIDE®EVOHALER®25/125 mg a 25/250 mg, dos veces al día. Se ha demostrado que SERETIDE®reduce la tasa de mortalidad por todas las causas, cuando se administra a una dosis de 50/500 mg dos veces al día. Grupos especiales de pacientes: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: A continuación se presentan los datos respecto a la sobredosis con SERETIDE®y cada principio activo. Los signos y síntomas de una sobredosis de salmeterol son aquellos que se presentan comúnmente como resultado de una estimulación beta2adrenérgica excesiva: temblor fino, cefalea, taquicardia, elevación de la tensión arterial sistólica e hipotasemia. Los antídotos preferidos son los b-bloqueadores cardioselectivos, los cuales, deberán utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Si el tratamiento con SERETIDE®EVOHALER®requiere ser suspendido debido a la sobredosis del componente b-agonista, deberá considerarse la posibilidad de proporcionar un tratamiento sustitutivo apropiado con corticoesteroides. La inhalación aguda del pripionato de fluticasona a dosis por arriba de las recomendadas puede conducir a la supresión transitoria del eje hipotálamo- hipófisis- suprarrenal. Por lo general, esto no obliga a adoptar medidas de urgencia dado que la función adrenal se recupera en unos días, lo cual puede verificarse determinando el cortisol plasmático. Sin embargo, si dosis mayores a las recomendadas continúan tomándose durante períodos prolongados, puede haber supresión suprarrenal significativa. En estos casos, un monitoreo de las reservas suprarrenales puede ser necesario. En muy raras ocasiones ha habido comunicaciones de crisis adrenal aguda principalmente en niños expuestos a dosis más altas que las aprobadas, durante períodos prolongados (varios meses o años); entre las características observadas figuraron hipoglucemia asociada con deterioro del estado de conciencia (desmayos) y/o convulsiones). Entre las situaciones que podrían desencadenar de manera potencial una crisis adrenal aguda se incluyen la exposición a traumatismos, intervenciones quirúrgicas, infecciones o cualquier reducción rápida de la dosis del comprobante propionato de fluticasona para inhalación. No se recomienda que los pacientes reciban dosis de SERETIDE®más elevadas que las aprobadas. Es importante revisar regularmente el tratamiento y ajustar la dosis a la más baja aprobada con la que se mantenga el control eficaz de la enfermedad.

Presentación(es): SERETIDE®EVOHALER®caja con frasco pasteurizado con 12 g que proporciona 120 dosis de: 25 mg/50 mg, 25 mg/125 mg y/o 25 mg/250 mg de salmeterol/fluticasona e instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Peligro-inflamable. No se use cerca del fuego o flama. No fume o encienda flama cuando se aplique. No se exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes ni los perfore o los arroje al fuego. Evite el contacto con los ojos.

Nombre y domicilio del laboratorio: GlaxoSmithkline México S.A. de C.V. Calz. Mexico -Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México, D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 018M2001 SSA IV.

Clave de IPPA: DEAR-07330022070242/RM2008