TOMIRAT

Denominación genérica: Sildenafilo.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Citrato de sildenafil equivalente a 50 mg y 100 mg de sildenafil. Excipiente, c. b. p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Sildenafil está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil, que consiste en la incapacidad para lograr o mantener la erección del pene suficiente para tener rendimiento sexual satisfactorio. Para que sildenafil sea efectivo es necesario que haya estimulación sexual.

Farmacocinética y farmacodinamia : Propiedades farmacodinámicas:Sildenafil es un tratamiento por vía oral para el tratamiento de la disfunción eréctil, constituido por la sal citrato de sildenafil, el cual es un inhibidor selectivo del monofosfato de guanosina cíclico (MGCL) específico para la fosfodiesterasa tipo 5 (FDE 5). Mecanismo de acción:El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (ON) en el cuerpo cavernoso durante el estímulo sexual. El óxido nítrico activa a la enzima guanidil ciclasa, lo que resulta en aumentar los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (MGCL), produciendo de esta manera la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso favoreciendo el flujo de sangre. Sildenafil aumenta el efecto del óxido nítrico (ON) inhibiendo fosfodiesterasa tipo 5 (FDE5) responsable de la degradación del MGCL en el cuerpo cavernoso, aunque sildenafil no ejerce un efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado. Cuando el estímulo sexual ocasiona la liberación local del ON, la inhibición de la FDE5 por acción de sildenafil, ocasiona un aumento en las concentraciones de MGCL en el cuerpo cavernoso, resultando en relajación del músculo liso y aumento del flujo sanguíneo al cuerpo cavernoso. A las dosis recomendadas no existe efecto por parte de sildenafil en ausencia de estimulación sexual. Estudios in vitrohan demostrado que sildenafil es selectivo para la FDE5. Su efecto es más potente sobre la FDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (10 veces sobre la FDE6, >80 veces para la FDE1, >700 veces sobre las FDE2, FDE3, FDE4, FDE7-FDE11). La selectividad aproximadamente 4,000 veces mayor para la FDE5 en comparación con la FDE3 es importante, debido a que la FDE participa en el control de la contractilidad cardiaca. Estudios clínicos:Cardiaco:La administración de dosis únicas de sildenafil por vía oral, hasta de 100 mg no ocasionó cambios clínicos de importancia en los estudios de ECG en voluntarios sanos del sexo masculino. Después de administrar una dosis de 100 mg por vía oral, el promedio de la disminución máxima de la presión arterial sistólica en decúbito dorsal, fue de 8. 4 mm Hg. Mientras que el cambio correspondiente de las cifras de la presión arterial diastólica fue de 5. 5 mm Hg. Se registraron cambios más importantes, pero también transitorios sobre las cifras de presión arterial en pacientes que se encontraban bajo tratamiento concomitante con nitratos (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género). Un estudio de los efectos hemodinámicos después de la administración de una dosis única oral de sildenafil de 100 mg en 14 pacientes con enfermedad arterial coronaria severa (EAC) (estenosis >70% en al menos una arteria coronaria), mostró que la presión arterial diastólica y sistólica medias disminuyeron en 7% y 6% respectivamente, comparados con la determinación basal. La presión arterial pulmonar sistólica media disminuyó 9%. Sildenafil no tuvo efecto en el gasto cardiaco no alteró el flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias estenóticas y originó una mejoría (aproximadamente 13%) en el flujo de reserva coronario inducido por adenosina (en ambas arterias estenóticas y de referencia). En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 144 pacientes con disfunción eréctil y angina estable, que estaban tomando sus medicamentos regulares antianginosos (excepto nitratos) fueron sometidos a ejercicio hasta que se presentó un episodio de angina. La duración de la prueba de esfuerzo fue estadísticamente significativa mayor (19. 9 segundos; intervalo de confianza 95%: 0. 9-38. 9 segundos) en los pacientes evaluables que habían tomado una dosis única de sildenafil de 100 mg comparados con los pacientes que habían tomado una dosis única de placebo. La duración promedio del ejercicio (ajustados para la determinación basal) para la aparición de angina fueron 423. 6 y 403. 7 segundos para sildenafil y placebo, respectivamente. Se llevo a cabo un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo y con dosis flexible (sildenafil hasta 100 mg) en hombres (n = 568) con disfunción eréctil e hipertensión arterial que estaban tomando dos o más agentes antihipertensivos. El sildenafil mejoró las erecciones en 71% de los hombres comparado con 18% del grupo placebo y 62% de los intentos sexuales fueron exitosos con sildenafil comparados con 26% del grupo placebo. La incidencia de eventos adversos fue consistente con las observaciones en otras poblaciones de pacientes, así como en los sujetos que toman 3 o más agentes antihipertensivos. Visual:Se observaron diferencias leves y transitorias en las pruebas de discriminación de los colores (azul/verde) en algunos sujetos, utilizando la prueba de tintes de Farnsworth-Munsell 100 hue, a los 60 minutos de tomar una dosis de 100 mg, sin observarse evidencia de efectos 120 minutos después de tomar el medicamento. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación del color se relaciona con la inhibición de la FDE6, que está implicada en la cascada de fototransducción de la retina. Estudios in vitrodemuestran que sildenafil es 10 veces menos potente contra FDE6 que contra FDE5. Sildenafil carece de efectos sobre los estudios de agudeza visual, sensibilidad de contrastes, electro-retinogramas, presión intraocular o pupilometría. En un estudio cruzado controlado con placebo con pacientes diagnosticados con degeneración macular relacionada a edad temprana (n = 9), sildenafil (dosis única de 100 mg) fue bien tolerada y no mostró cambios clínicamente significativos en las pruebas visuales conducidas (agudeza visual, Amsler grid, distinción de colores, simulador de luces de tráfico, perímetro de Humphrey y fotoestrés). Eficacia:Se estudiaron la eficacia y la seguridad de sildenafil en 21 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con duración hasta de 6 meses. Se administró sildenafil a más de 3,000 pacientes con edad de 19-87 años, con disfunción eréctil de diversas etiologías (orgánica, psicogénica, mixta). Se estudió la eficacia mediante un cuestionario de evaluación general, diario de registro de erecciones, el Índice Internacional de Función Eréctil (IIFE, cuestionario validado de función sexual) y un cuestionario para la pareja sexual. La eficacia de sildenafil se determinó mediante la capacidad para obtener y conservar una erección del pene lo suficiente para tener relaciones sexuales. Ésta se demostró en los 21 estudios y se conservó en estudios de continuidad a largo plazo (un año). En estudios con administración de dosis fijas, la proporción de pacientes que reportaron que el tratamiento mejoró sus erecciones fue de 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg), comparativamente con 25% al administrar placebo. Además, las mejorías en la disfunción eréctil y el análisis del IIFE, demostraron que el tratamiento con sildenafil también mejoró el orgasmo, las relaciones sexuales satisfactorias y el placer en general. Entre todos los estudios, la proporción de pacientes que reportaron mejorías con sildenafil fue de 59% en pacientes diabéticos, 43% en pacientes con prostatectomía radical y de 83% en pacientes con lesión de la médula espinal (contra 16%, 15% y 12% con placebo, respectivamente). Propiedades farmacocinéticas:Dentro del límite de dosis recomendadas, las propiedades farmacocinéticas de sildenafil son proporcionales con las dosis. Se elimina principalmente por metabolismo hepático (principalmente el citocromo P-450 3A4) y se convierte a un metabolito activo con propiedades similares al compuesto original, sildenafil. Absorción:Sildenafil se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral, con biodisponibilidad absoluta aproximadamente de 40% (límites de 25-63%). Sildenafil inhibe la enzima humana FDE5 in vitroen 50% en una concentración de 3. 5 nM. En el hombre, la concentración máxima promedio de sildenafil libre en plasma después de una dosis oral única de 100 mg, es de aproximadamente 18 ng/ml o 38 nM. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 30 a 120 minutos (promedio de 60 minutos) de la administración del medicamento por vía oral en ayunas. Cuando se toma sildenafil simultáneamente con una comida rica en grasas, disminuye la tasa de absorción, con un retardo promedio de 60 minutos en el Tmáx. y disminución en promedio de 29% en la Cmáx. Distribución:El promedio del volumen de distribución de sildenafil en estado de equilibrio (Vss) es de 105 L, demostrativo de su distribución a los tejidos. Sildenafil y su principal metabolito circulante, el N-desmetilo, tienen una unión de aproximadamente 96% con las proteínas plasmáticas. La unión con las proteínas plasmáticas es independiente de las concentraciones totales del medicamento. Se ha encontrado menos de 0. 0002% (promedio 188 ng) de la dosis administrada en el semen de pacientes sanos después de 90 min de la administración. Metabolismo:Sildenafil es depurado mayormente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante resulta de la N-desmetilación del sildenafil, el cual es posteriormente metabolizado. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por FDE similar a sildenafil y una potencia in vitropor FDE5, aproximadamente de 50% del fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente de 40% de las observadas con sildenafil. El metabolito N-desmetilo se metaboliza posteriormente con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. Eliminación:La depuración corporal total de sildenafil es de 41 L/h con una vida media de fase terminal de 3-5 horas. Después de la administración oral o intravenosa, sildenafil es excretado en forma de metabolitos, principalmente en las heces (aproximadamente 80% de la dosis administrada por vía oral) y en menor grado en la orina (aproximadamente 13% de la dosis administrada por vía oral). Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:Pacientes ancianos:En el caso de voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o mayores), se encontró una disminución en la depuración de sildenafil, con concentraciones plasmáticas libres aproximadamente 40% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18 a 45 años). En un análisis extraído de un gran número de estudios mostró que la edad no tiene efectos clínicos importantes en la incidencia de eventos adversos. Insuficiencia renal:En voluntarios con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30-49 ml/min) no se afectó la farmacocinética después de administrar una dosis única de sildenafil (50 mg) por vía oral. En voluntarios con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina: ? 30 ml/min) la depuración de sildenafil se redujo, aumentando aproximadamente al doble el ABC (100%) y la Cmáx. (88%) en comparación con voluntarios de edad similar sin insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). Insuficiencia hepática:En voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh A y B) se encontró una disminución en la depuración de sildenafil, incrementándose el ABC (84%) y la Cmáx. (47%), comparativamente con voluntarios de edad similar sin insuficiencia hepática (véase Dosis y vía de administración).

Contraindicaciones: Sildenafil está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. Se ha demostrado que sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos usados en forma aguda o crónica, por lo que está contraindicada su administración concomitantemente en pacientes bajo tratamiento regular o intermitente con donadores del óxido nítrico, nitratos o nitritos orgánicos en cualquiera de sus formas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Precauciones generales: Advertencias y precauciones para su uso:Se debe contar con un amplio examen físico y una historia clínica minuciosa para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las causas primarias de ésta e instituir el tratamiento indicado. La actividad sexual se asocia con cierto grado de riesgo cardiaco; por lo que los médicos deben evaluar el estado cardiovascular de sus pacientes antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil. No es recomendable el uso de medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres cuando no sea aconsejable practicar actividad sexual. En estudios clínicos, se ha demostrado que sildenafil tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas, que originan disminuciones transitorias de la presión arterial (véase Estudios clínicos). Aunque esta propiedad tiene consecuencias mínimas los médicos deberán evaluar cuidadosamente si los pacientes con ciertas condiciones subyacentes pueden verse afectados adversamente por estas acciones vasodilatadoras, especialmente en asociación con la actividad sexual. Los pacientes con susceptibilidad aumentada a los vasodilatadores, incluyen aquellos con obstrucción del flujo del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica), o aquellos con el raro síndrome de atrofia sistémica múltiple el cual se manifiesta con una importante disminución del control autonómico de la presión arterial. Neuropatía óptica isquémica no arterítica (NOINA), una causa de visión disminuida o pérdida de visión, ha sido raramente reportada post-comercialización con el uso de todos los inhibidores FDE5 incluyendo sildenafil. La mayoría de los pacientes tenían factores de riesgo tales como bajo radio de discos "disco apretado", edad mayor a 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad arterial coronaria, hiperlipidemia y fumadores. No hay alguna relación causal entre el uso de inhibidores FDE5 y NOINA. Los médicos deben discutir con sus pacientes el riesgo mayor de NOINA en individuos que ya han experimentado NOINA. Se aconseja tener precaución cuando sildenafil es administrado a pacientes que estén tomando bloqueadores alfa, ya que la coadministración puede producir hipotensión sintomática en individuos susceptibles (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Para minimizar el potencial del desarrollo de hipotensión postural, los pacientes deben de estar hemodinámicamente estables con una terapia con bloqueadores alfa antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Se debe considerar iniciar el tratamiento con sildenafil a dosis bajas (véase Dosis y vía de administración). Además los médicos deben de recomendar a sus pacientes que hacer en caso de síntomas de hipotensión postural. Una minoría de pacientes con la afección hereditaria de retinitis pigmentosa presenta trastornos genéticos de las fosfodiesterasas retinianas. No se dispone de información acerca de la seguridad en la administración de sildenafil a estos pacientes, por lo que debe administrarse con cautela en éstos. Los estudios in vitrorealizados con plaquetas humanas indican que el sildenafil potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio (un donador de óxido nítrico). No se dispone de información concerniente a la seguridad en la administración de sildenafil a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlceras pépticas activas, por lo que en estos pacientes se debe administrar sildenafil con cautela. Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil deben usarse con cautela en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con afecciones que puedan predisponerlos al priapismo (anemia drepanocítica, mieloma múltiple o leucemia). No se han estudiado la seguridad y eficacia de las combinaciones de sildenafil con otras formas de tratamiento para la disfunción eréctil, por lo que no se recomiendan estas combinaciones. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria:No existen recomendaciones especiales con respecto a la conducción de vehículos o la operación de maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se dispone de estudios controlados en mujeres durante el embarazo o la lactancia ya que sildenafil no esta indicado para mujeres.

Reacciones secundarias y adversas: Los eventos adversos generalmente fueron transitorios y con intensidad de leve a moderada. En estudios con dosis fijas, la frecuencia de eventos adversos aumentó con la dosis. La naturaleza de los efectos adversos en estudios con dosis flexibles, que reflejan más de cerca el régimen posológico recomendado, fue similar a la observada para estudios con dosis fijas. Los eventos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y bochornos, véase tabla 1 y tabla 2.Con la administración de dosis mayores a las recomendadas, los eventos adversos fueron similares a los mencionados anteriormente, pero generalmente se reportaron con mayor frecuencia. El análisis de un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, que incluye a más de 700 sujetos-año observados con tratamiento de placebo, y más de 1,300 sujetos-año en tratamiento con sildenafil, no mostró diferencias en la incidencia de infarto al miocardio (IM), o en el índice de mortalidad cardiovascular para pacientes tratados con sildenafil comparando con los que recibieron placebo. Los índices de IM fueron 1. 1 por 100 sujetos-año para hombres que recibieron sildenafil y para los que recibieron placebo.En los estudios post-comercialización se han reportado los siguientes eventos adversos:Desórdenes del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea). Desórdenes cardiacos: taquicardia. Desórdenes vasculares: hipotensión, sincope, epistaxis. Desórdenes gastrointestinales: vómito. Desórdenes oculares: dolor ocular, enrojecimiento de los ojos/inyección conjuntival. Desórdenes del sistema reproductivo y del pecho: erección persistente y/o priapismo.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Efectos de otros fármacos sobre sildenafil: Medicamentos y sustancias que incrementan los efectos de sildenafil:Efectos aditivos farmacodinámicos: nitratos (nitroglicerina sublingual o I. V.), amlodipino. Medicamentos que inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4 y el metabolismo de sildenafil: eritromicina, ketoconazol, itraconazol, indinavir, nelfinavir. Medicamentos que inhiben el CYP enzimas en general: cimetidina. Medicamentos que potencializan el incremento de los efectos del sildenafil:Medicamentos que inhiben el CYP3A4 e inhiben posiblemente el metabolismo de sildenafil: Claritromicina, roxitromicina, treandomicina, norfloxacina, fluconazol, miconazol, metronidazol, isoniazida, amprenavir, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, nefazodona, diltiazem, mibefradil, nicardipina, nifedipina, verapamilo, amiodarona, ciclosporina, afirlukast, zileuton, contraceptivos orales, metilprednisolona, cisaprida, doxorrubicina, jugo de toronja, quinina (aguaquina). Medicamentos y sustancias que pueden disminuir potencialmente los efectos de sildenafil:Medicamentos que pueden intensificar el CYP3A4 y la posibilidad de incrementar el metabolismo de sildenafil: rifabutin, rifampin, benzodiacepinas, carbamacepina, etosuccinida, fenitoína, fenobarbital, primidona, troglitazona y tabaco. Medicamentos y sustancias que no tiene efectos en el metabolismo de sildenafil:Medicamentos que inhiben el CYP3A4, pero que no alteran el metabolismo de sildenafil: omeprazol, quinidina. Otros:No se demostraron interacciones significativas con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), las cuales son metabolizadas por el CYP2C9. Sildenafil (100 mg) no afectó la farmacocinética en estado estable de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos de la CYP3A4. Sildenafil (50 mg) no potenció el aumento en el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico (150 mg). Sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con concentraciones sanguíneas máximas de alcohol de 0. 08% (80 mg/dl). No se observaron interacciones cuando se administró sildenafil (100 mg) concomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos. El promedio de la reducción adicional en la presión arterial sanguínea en posición supina fue de 8 mm Hg para la presión sistólica y de 7 mm Hg en la diastólica. En el análisis de la base de datos de seguridad no se encontró diferencia en el perfil de efectos adversos en pacientes tomando sildenafil con o sin algún medicamento antihipertensivo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se conocen hasta la fecha.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se existen registros de carcinogénesis relacionada en estudios con roedores. Los resultados de los estudios de mutagenicidad bacteriana y mutagenicidad in vivofueron negativos. No se observaron efectos teratogénicos, alteraciones en la fertilidad ni efectos adversos sobre el desarrollo peri o postnatal, durante el curso de estudios sobre la reproducción en ratas y conejos después de la administración oral de sildenafil. No hubo efectos sobre la motilidad o morfología de los espermatozoides después de la administración de dosis únicas de 100 mg de sildenafil por vía oral a voluntarios sanos.

Dosis y vía de administración: La vía de administración es oral, se recomienda en la mayoría de los pacientes una dosis de 50 mg según sea necesario, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. En base a la eficacia y tolerancia, la dosis máxima recomendada puede aumentarse a 100 mg o disminuirse a 25 mg. La dosis máxima recomendada al día es de 100 mg. La frecuencia posológica máxima recomendada es una vez al día. No es necesario un ajuste de dosis en caso de pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina = 30-80 ml/min). En caso de pacientes mayores de 65 años o con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) e insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis) debe considerarse una dosis de 25 mg. Debido a la gran interacción en pacientes que reciben de forma concomitantemente tratamientos con ritonavir (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) se recomienda no exceder la dosis de 25 mg en un periodo de 48 horas. Debe considerarse una dosis inicial de 25 mg en pacientes que reciben tratamiento concomitante con los inhibidores CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, saquinavir, ketoconazol, itraconazol) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Para minimizar el desarrollo potencial de la hipotensión postural, los pacientes deben estar estables con la terapia de bloqueadores alfa antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Debe considerarse iniciar sildenafil con la dosis más baja (25 mg) (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). Uso en niños:Sildenafil no está indicado para uso en niños (menores de 18 años). Uso en ancianos:No se requiere ajuste en la dosis en pacientes ancianos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis indivi-duales de hasta 800 mg, los efectos adversos fueron similares a los observados a las dosis menores, pero su incidencia aumentó. En casos de sobredosificación, se deben tomar medidas generales de soporte, según sea necesario. Debido a que el fármaco se encuentra ampliamente unido a proteínas, no se recomienda la diálisis en caso de sobredosificación y no se elimina en orina.

Presentaciones: Cajas con 1, 4 y 8 tabletas de 50 mg. Cajas con 1, 4 y 8 tabletas de 100 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: LABORATORIOS KENDRICK, S. A.

Número de registro del medicamento: 115M2012, SSA IV.