VULSORAN

Denominación genérica: Levetiracetam.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Levetiracetam 500 mg. Excipiente cbp 1 Tableta.

Indicaciones terapéuticas: Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia. Levetiracetam está indicado como terapia concomitante: En el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 8 años y adultos con epilepsia. En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil. En el tratamiento de las crisis Tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores a 6 años con epilepsia idiopática generalizada.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo, con baja variabilidad intra e inter-sujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no se hace necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam. En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam; La relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas. Adultos y adolescentes: Absorción: El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana al 100%. La concentración plasmática pico (Cmax) se alcanza en 1.3 h posteriores a su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmax) son típicamente 31 y 43 mg/ml, siguiendo una administración de dosis única de 1000 mg y la administración repetida de dosis de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos. Distribución: No se cuenta con datos disponibles de la distribución en tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas ( < 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua. Biotransformación: El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguineas. El metabolito principal es farmacológicamente inactivo. También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilacion del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis). Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis. No hay evidencia de interconversión enantiomérica in vivopara el levetiracetam o para su metabolito principal. En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1, UGT1A6) y de la hidrolasa epóxica. Adicionalmente, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valpróico. En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 mg/mL), sin embargo a concentraciones aproximadas a Cmax, que se alcanzan después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/dos veces/dia, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa es muy improbable. Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7 ±1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administraciones repetidas. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg. La ruta principal de excreción es por vía urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis) se excretó en un periodo de 48 hrs. La excreción por vía fecal es del 0.3% de la dosis. La excreción urinaria acumulada del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas registró respectivamente el 66% y el 24% de la dosis. La depuración renal de levetiracetam y del metabolito principal es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuracion de creatinina. Ancianos:En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11h). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta particular población. Niños (4 a 12 años):Después de una administración única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media del levetiracetam es de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustada al peso fue de 1.43 ml/min/kg. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12 años) el levetiracetam fue absorbido rápidamente. La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aprox. 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 ml/min/kg. Disfunción renal:La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa. En pacientes con anuria en enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 h durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente. La remoción fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas. Disfunción hepática:En sujetos con disfunción hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam fue sin cambios. En sujetos con disfunción hepática severa (Child-Pugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la disminución. No se necesita ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. En pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de la creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina sea < 70 ml/min. Farmacodinamia: El levetiracetam pertenece al código ATC: N03AX14. Antiepiléptico. La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2- oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece ser diferente a los mecanismos de los fármacos antiepilépticos actuales. Diferentes experiencias in vivoe in vitrosugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. Los estudios in vitromuestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+de los almacenes intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y b-carbolinas. Más aun, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitroque se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree que está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco. Efectos farmacodinámicos: El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de crisis generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo. En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo y la lactancia.

Precauciones generales: De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, en el caso de que levetiracetam deba discontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/Kg dos veces al día cada dos semanas). La administración de levetiracetam a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis. Se han reportado suicidios, intentos de suicidio o ideas suicidas en pacientes tratados con levetiracetam, por lo que los pacientes deben ser informados de que en caso de presentar cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida, debe avisar inmediatamente a su médico tratante. Debido a las diferencias individuales en la sensibilidad, algunos pacientes pueden presentar al inicio del tratamiento o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia u otros síntomas relacionados con el Sistema Nervioso Central. Por lo que se recomienda mucha precaución a los pacientes que realicen actividades que les pongan en riesgo. Efectos sobre capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Debido a la posible diversa sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados al Sistema Nervioso Central, al inicio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en esos pacientes al realizar tareas calificadas, como conducir vehículos u operar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No hay datos disponibles del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Levetiracetam no debe administrarse en el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Como con el uso de otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo pudieran afectar la concentración plasmática de levetiracetam. Sin embargo, no se han encontrado reportes que demuestren la disminución de la concentración plasmática de levetiracetam durante el embarazo. La discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto. El levetiracetam se excreta en la leche materna. Por lo que no se recomienda amamantar durante su uso.

Reacciones secundarias y adversas: La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados posiblemente debidos a levetiracetam) de estudios clínicos controlados fueron: Efectos indeseables muy comunes ( >10%). Trastornos generales y condición del sitio de administración:astenia. Trastornos del sistema nervioso:somnolencia/fatiga. Efectos indeseables comunes ( >1%, ≤10%): Trastorno del sistema sanguíneo:trombocitopenia. Trastornos gastrointestinales:dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito. Trastornos del sistema nervioso:amnesia, ataxia, convulsiones, mareos, dolor de cabeza, hiperquinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria. Trastornos psiquiatricos:agresión, agitación, depresión, debilidad emocional/ cambio de humor, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal. Trastornos del metabolismo y la nutrición:anorexia, incremento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra levetiracetam en combinación con topiramato. Padecimientos del oído y del laberinto: vértigo. Trastornos de la visión:diplopía y visión borrosa. Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo:mialgia. Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: heridas accidentales. Infecciones e infestaciones:infección, nasofaringitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:exacerbacion de la tos. Padecimientos de la piel y tejido subcutáneo:eczema, prurito, erupción. Experiencia postcomercialización:Las alteraciones psiquiátricas o del sistema nervioso son los datos más frecuentemente reportados. Además de los eventos adversos reportados durante el desarrollo de estudios clínicos, los siguientes eventos adversos han sido reportados en la experiencia postcomercialización. Los datos resultan insuficientes para soportar un estimado de su incidencia en la población a ser tratada. Trastornos de la sangre y del sistema linfático:leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con la supresión de médula identificada en algunos de los casos). Trastornos psiquiátricos:comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión, alucinaciones, trastornos psicóticos, suicidios, intentos de suicidio, o ideas suicidas. Trastornos del sistema nervioso:parestesia. Padecimientos de la piel y del tejido subcutáneo:alopecia: en varios casos, la recuperación fue observada cuando el levetiracetam fue discontinuado. Trastornos gastrointestinales:pancreatitis. Trastornos hepatobiliares:hepatitis, trastornos del hígado. Investigaciones:pruebas anormales de función hepática, pérdida de peso.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No hay evidencia de que levetiracetam influya en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos como la fenitoina, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética del levetiracetam. La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños que toman antiepilépticos inductores de enzimas, al compararse con aquellos tratados con antiepilépticos no inductores enzimáticos. No se recomienda el ajuste de dosis. El levetiracetam no afecta las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato y/o lamotrigina. Se ha comprobado que el probenecid (500 mg cuatro veces al dia), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no del levetiracetam, pero los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito principal. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, como los AINE´s, sulfonamidas y metotrexato. Dosis diarias de 1000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam. No hay información disponible de la influencia de antiácidos en la absorción del levetiracetam. De la misma manera, la absorción del levetiracetam no es afectada por alimentos, sin embargo la tasa de absorción se encuentra ligeramente disminuida. No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Con base en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran un riesgo especial en los humanos. No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos, pero sí se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición del humano y con una posible relevancia clínica cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, tales como incremento de peso e hipertrofia centro-lobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepaticas en plasma. Carcinogénesis: Datos preclínicos de la seguridad: Los datos preclinicos no revelaron ningún peligro especial para los seres humanos basados en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad. Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en rata y en menor grado en ratón, para exposiciones a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico fueron cambios en higado que indicaban una respuesta adaptada así como incrementada e hipertrofia centro -lobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas del hígado en plasma. Las ratas fueron dosificadas con el levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD por sus siglas en inglés) de 3,000 mg sobre una base de mg/m2y ésta también proporciona una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad. Hay conocimiento de dos estudios en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam, en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre mg/m2o base de exposicion). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por via oral mediante sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/dia. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/dia en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/dia (equivalente a 12 veces la MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad. En estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles de exposición similares o mayores a los de la exposición humana. En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad materna. La exposición sistémica a nivel de no efecto observado en el conejo fue de aprox. 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano. Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos claves de desarrollo o madurez a dosis mayores a los 1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.

Dosis y vía de administración: Las tabletas de levetiracetam se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día. Monoterapia: La dosis de inicio recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe ser incrementada a dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de dos semanas. La dosis puede ser incrementada por 250 mg, dos veces al día, cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica observada. La dosis máxima recomendada es de 1,500 mg dos veces por día. Terapia: Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 18 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces a día cada dos a cuatro semanas. Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida. Niños de 6 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva. La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos. El medico deberá prescribir la forma farmacéutica y las concentraciones apropiadas de acuerdo al peso y la dosis.

Niños menores de 4 años de edad: No hay datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en niños menores de 4 años de edad. Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de levetiracetam debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min. La CLcren ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl) utilizando la siguiente ecuación:

Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal. Pacientes con insuficiencia hepática:En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas:Por la sobredosis de Levetiracetam se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de consciencia, depresión respiratoria y coma. Tratamiento de la sobredosificación:En la sobredosis aguda y reciente puede vaciarse el contenido del estómago mediante lavado gástrico o por inducción de la émesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

Presentación(es): Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 500 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se use durante el embarazo o lactancia, ni en menores de 4 años. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para el médico. Reporte sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Canadá por: Apotex Inc. 150 Signet Drive, Toronto Ontario, M9L 1T9, Canadá. Acondicionado y Distribuido por: PROTEIN, S.A. DE C.V. Añil No. 865, Col. Granjas México, C.P. 08400, Deleg. Iztacalco, D.F., México.

Número de registro del medicamento: 386M2014 SSA