XELJANZ

Denominación genérica: Tofacitinib

Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido recubierto con película contiene citrato de tofacitinib, equivalente a 10 mg de Tofacitinib.

Indicaciones terapéuticas : Artritis reumatoide: Tofacitinib en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes, a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Tofacitinib puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no sea adecuado. Artritis psoriásica:Tofacitinib en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica (APs) activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o que han sido intolerantes a un tratamiento previo con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME). Colitis ulcerosa:Tofacitinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave que han tenido una respuesta insuficiente, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia. En los pacientes con AR, el tratamiento de hasta 6 meses con tofacitinib se relacionó con una reducción dependiente de la dosis de las células NK (natural-killer) CD16/56+ circulantes, produciéndose reducciones máximas estimadas aproximadamente a las 8-10 semanas siguientes al inicio del tratamiento. Estos cambios generalmente se corrigen en las 2-6 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. El tratamiento con tofacitinib se relacionó con aumentos dependientes de la dosis, en el recuento de linfocitos B. Los cambios en los recuentos de linfocitos T circulantes y los subgrupos de linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) fueron pequeños e inconsistentes. Después del tratamiento a largo plazo (la duración media del tratamiento con tofacitinib fue de 5 años aproximadamente), los recuentos de CD4+ y CD8+ mostraron disminuciones medias del 28% y 27%, respectivamente, respecto a los valores iniciales. En contraposición con la disminución observada después de la administración a corto plazo, los recuentos de células NK (natural-killer) CD16/56+ mostraron un aumento medio del 73% respecto al valor inicial. Los recuentos de linfocitos B CD19+ no mostraron aumentos adicionales después del tratamiento a largo plazo con tofacitinib. Todos estos cambios en los subgrupos de linfocitos volvieron a los valores iniciales después de la interrupción temporal del tratamiento. No hubo ningún indicio de que existiera una relación entre las infecciones graves u oportunistas o el herpes zóster y el recuento de los subgrupos de linfocitos (ver sección 4.2 para el seguimiento del recuento absoluto de linfocitos). Los cambios en los niveles séricos totales de IgG, IgM e IgA durante 6 meses de tratamiento con tofacitinib en pacientes con AR fueron pequeños, no dependientes de la dosis y similares a los observados en el grupo de placebo, lo que indica ausencia de supresión humoral sistémica. Después del tratamiento con tofacitinib en pacientes con AR, se observó una rápida disminución de la proteína C reactiva (PCR) sérica que se mantuvo a lo largo del tratamiento. Los cambios en la PCR. observados en el tratamiento con tofacitinib no se revirtieron completamente en las 2 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento, lo que indica una mayor duración de la actividad farmacodinámica en comparación con la vida media. Farmacocinética. El perfil FC de tofacitinib se caracteriza por una absorción rápida (las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 0,5 a 1 hora), la eliminación rápida (la vida media es de ~3 horas) y un aumento de la exposición sistémica proporcional a la dosis. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan en 24-48 horas con una acumulación insignificante tras la administración dos veces al día.

Contraindicaciones : Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección. Tuberculosis activa, infecciones graves y activas como sepsis o infecciones oportunistas.Insuficiencia hepática grave.

Embarazo y lactancia.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo. No existen estudios clínicos bien controlados ni adecuados sobre el uso de tofacitinib en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que tofacitinib es teratogénico en ratas y conejos, y afecta al parto y al desarrollo peri/postnatal. Como medida de precaución, está contraindicado utilizar tofacitinib durante el embarazo.

Lactancia. Se desconoce si tofacitinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Tofacitinib se excreta en la leche de ratas lactantes. Como medida de precaución, está contraindicado utilizar tofacitinib durante la lactancia

Reacciones secundarias y adversas: Artritis reumatoide. Las infecciones graves más frecuentes notificadas con tofacitinib fueron neumonía, celulitis, herpes zóster, infección del tracto urinario, diverticulitis y apendicitis. Entre las infecciones oportunistas, se notificaron con tofacitinib tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococo, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster multidermatomal, citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad diseminada en lugar de localizada. Otras infecciones graves que no fueron notificadas en los ensayos clínicos también pueden ocurrir (por ejemplo, coccidioidomicosis). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los 3 primeros meses en los ensayos clínicos controlados fueron cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, diarrea, náuseas e hipertensión. La proporción de pacientes que abandonó el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros 3 meses de los estudios doble ciego y controlados con placebo o MTX, fue del 3,8% en los pacientes en tratamiento con tofacitinib. Las infecciones más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento fueron herpes zóster y neumonía. Artritis psoriásica. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con APs activa tratados con tofacitinib estuvo en consonancia con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR tratados con tofacitinib. Colitis ulcerosa. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes que estaban tomando tofacitinib 10 mg dos veces al día en los estudios de inducción fueron dolor de cabeza, nasofaringitis, náuseas y artralgia. En los estudios de inducción y mantenimiento, en los grupos de tratamiento con tofacitinib y placebo, las categorías más frecuentes de reacciones adversas graves fueron los trastornos gastrointestinales y las infecciones, y la reacción adversa grave más frecuente fue el empeoramiento de la CU. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con CU tratados con tofacitinib estuvo en consonancia con el perfil de seguridad de tofacitinib para la indicación de AR. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas que se enumeran en la siguiente tabla proceden de estudios clínicos en pacientes con AR, APs y CU, y se presentan según el sistema de clasificación de órganos y categoría de frecuencia, definidas según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Resultados de estudios de toxicidad aguda, subaguda y crónica muestran que los efectos sistémicos de budesonida, a saber, una reducción en el aumento de peso, atrofia del tejido linfático y la corteza adrenal, son menos severos o similares a los observados después de la administración de otros glucocorticoides. Budesonida, evaluada en seis sistemas de prueba diferentes, no mostró efectos mutagénicos o clastogénicos. Un incremento en la incidencia de gliomas cerebrales en ratas macho de un estudio de carcinogenicidad no pudo ser verificado en estudios repetidos, en el cual la incidencia de gliomas no diferían de cualquiera de los grupos de tratamiento activo (budesonida, prednisolona, acetato de triamcinolona) y los grupos de control. Alteraciones hepáticas (principalmente neoplasia hepatocelular) encontradas en ratas macho, en el estudio original de carcinogénesis se observaron nuevamente en un estudio posterior con budesonida al igual que en estudios con glucocorticoides de referencia. Probablemente es un efecto de clase. Amplia experiencia clínica muestra que no existen indicaciones de que budesonida y otros glucocorticoides inducen gliomas cerebrales o neoplasias hepatocelulares en el hombre.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debido a que tofacitinib se metaboliza por el CYP3A4, es probable la interacción con medicamentos que inhiben o inducen al CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se administra junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o cuando la administración de uno o más medicamentos de forma concomitante da lugar a la inhibición moderada del CYP3A4 y la inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). La exposición a tofacitinib disminuye cuando se administra junto con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina). Es poco probable que los inhibidores que inhiben únicamente al CYP2C19 o la glicoproteína P alteren significativamente la FC de tofacitinib. La administración concomitante con ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A4), fluconazol (un inhibidor moderado del CYP3A4 e inhibidor potente del CYP2C19), tacrolimus (un inhibidor leve del CYP3A4) y ciclosporina (un inhibidor moderado del CYP3A4) aumentó el AUC de tofacitinib, mientras que rifampicina (un inductor potente del CYP) disminuyó el AUC de tofacitinib. La administración concomitante de tofacitinib con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina) puede dar lugar a la pérdida o la reducción de la respuesta clínica (ver Figura 1). No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 con tofacitinib. La administración concomitante con ketoconazol y fluconazol aumentó la Cmax de tofacitinib, mientras que tacrolimus, ciclosporina y rifampicina disminuyeron la Cmax de tofacitinib. La administración concomitante con 15-25 mg de MTX una vez por semana, no tuvo ningún efecto sobre la FC de tofacitinib en pacientes con AR.

Precauciones generales: I.H. moderada. I.R grave, ancianos, en >65 años debe emplearse únicamente cuando no haya otra alternativa terapéutica, niños (no establecida seguridad y eficacia en niños de 2 años a < 18 años). Mayor riesgo de infección y posibilidad de un aumento de la inmunosupresión en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs), biológicos, tales como antagonistas del factor de necrosis tumoral, antagonistas de la interleucina (IL)-1R, antagonistas de la IL-6R, anticuerpos monoclonales anti-CD20, antagonistas de la IL- 17, antagonistas de la IL-12/IL-23, moduladores selectivos de la coestimulación y los inmunosupresores potentes, tales como la azatioprina, la ciclosporina y el tacrolimús, evitar su utilización. Precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo venoso (TEV), independientemente de la indicación y la dosis. Los factores de riesgo de TEV incluyen TEV previo, pacientes que se vayan a someter a una cirugía mayor, inmovilización, infarto de miocardio (en los 3 meses anteriores), insuficiencia cardíaca, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva, trastorno hereditario de la coagulación y neoplasia maligna. También se deben considerar factores de riesgo adicionales de TEV como la edad, obesidad (IMC≥ 30), diabetes, hipertensión y tabaquismo. Reevaluar a los pacientes periódicamente durante el tratamiento para valorar los cambios en el riesgo de TEV. Suspender el tratamiento si hay sospecha de TEV, independientemente de la dosis o indicación. No se recomienda utilizar la dosis de man¬tenimiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día en pacientes con colitis ulcerosa que presenten factores de riesgo conocidos para tromboembolismo venoso, a no ser que no haya otra alternativa terapéutica adecuada. No debe excederse la dosis recomendada de 5 mg dos veces al día, para el tratamiento de la artritis reumatoide y artritis psoriásica. Vigilar la aparición de signos y síntomas de infección durante y después del tto. Si se presenta una infección grave, infección oportunista o sepsis, interrumpir tto. Si se desarrolla una nueva infección durante el tto. realizar una prueba de diagnóstico completa y adecuada para inmunodeprimidos, comenzar una terapia antimicrobiana apropiada y vigilancia adecuada. Evaluar riesgos/beneficios con: infecciones recurrentes; antecedentes de infecciones graves o infección oportunista; si han residido o viajado a regiones endémicas de micosis; que sufran enfermedades subyacentes que puedan predisponer a las infecciones: mayores de 65 años. Diabetes, hay más incidencia de infecciones. El riesgo de infección aumenta con con linfopenia de alto grado, considerar el recuento de linfocitos al evaluar el riesgo de infección individual. Tuberculosis: antes de iniciar tto. evaluar riesgo/beneficio en: exposición a la tuberculosis, si han residido o viajado a regiones endémicas de tuberculosis. Control durante el tto. para descartar infección latente o activa. Con antecedentes de tuberculosis latente o activa con resultado para tuberculosis, considerar tto. antituberculoso antes de iniciar tto. Riesgo de reactivación viral. Neoplasia maligna o antecedentes de neoplasias malignas distintas a un cáncer de piel no melanoma y trastorno linfoproliferativo. Riesgo de cáncer de piel no melanoma. Antecedentes de enf. pulmonar crónica, riesgo de enf. pulmonar intersticial. Con antecedentes de diverticulitis y si reciben corticosteroides y/o AINEs de forma concomitante tienen mayor riesgo de perforación gastrointestinal. Riesgo cardiovascular. Control de enzimas hepáticos, durante el tto. así como de recuento de linfocitos, neutrófilos, hemoglobina y de lípidos. La vacunación con vacunas de microorganismos vivos debe realizarse al menos 2 sem, aunque es preferible 4 sem, antes del inicio del tto., o de acuerdo con las guías actuales de vacunación en relación a sustancias inmunomoduladoras. Riesgo de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y urticaria; si se producir una reacción alérgica suspender tto.

Efectos en la actividad para conducir u operar maquinaria: La influencia de tofacitinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Dosis y vía de administración: Vía oral. Tofacitinib se administra por vía oral con o sin alimentos. Los pacientes que tengan dificultad para tragar, pueden triturar los comprimidos de tofacitinib y tomarlos con agua. La dosis recomendada es de 10 mg administrados dos veces al día por vía oral para la inducción durante 8 semanas. En los pacientes que no alcancen un beneficio terapéutico adecuado en la semana 8, la dosis de inducción de 10 mg dos veces al día se puede extender durante 8 semanas adicionales (16 semanas en total), seguidas de 5 mg dos veces al día como mantenimiento. La terapia de inducción con tofacitinib se debe suspender en los pacientes que no muestren indicios de beneficio terapéutico en la semana 16.

Presentaciones: XELJANZ 5 y 10 mg. Frascos de HDPE con desecante de gel de sílice y cierre de polipropileno a prueba de niños conteniendo 60 o 180 comprimidos recubiertos con película. Blísteres de lámina de aluminio/PVC reforzado con lámina de aluminio con 14 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene 56, 112 o 182 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Nombre y domicilio del laboratorio: GLAXOSMITHKLINE CONSUMER HEALTHCARE MÉXICO, S. DE R. L. DE C.V. Calz México-Xochimilco 4900, Coapa, Huipulco, Tlalpan, 14370 Ciudad de México, CDMX

Número de registro del medicamento: 105M2013, SSA