ZERECOZ

Denominación genérica: Paricalcitol.

Forma farmacéutica y formulación: Solucion inyectable. El frasco ámpula con solución inyectable contiene: Paricalcitol equivalente a 5mcg y 10mcg. Vehículo c.b.p. 1mL y 2mL.

Indicaciones terapéuticas: Paricalcitol inyectable está indicado para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal crónica (enfermedad renal crónica [ERC] estadio 5).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por una elevaciónde la hormona paratiroidea (HPT) asociada a niveles inadecuados de vitamina D activa. La fuente de vitamina D en el organismo es la síntesis en la piel y la ingesta de alimentos. La vitamina D requiere 2 hidroxilaciones secundarias en el hígado y en el riñón para poder activar el receptor de vitamina D. El activador endógeno de receptor de vitamina D, el calcitriol, es una hormona que se une al receptor de vitamina D en la glándula paratiroidea, intestino, riñón y hueso para mantener la función paratiroidea y la homeostasis del calcio y del fósforo. La activación del receptor de vitamina D es esencial para mantener el hueso normal. En el riñón enfermo, la activación de vitamina D está disminuida, lo que resulta en incrementos de la HPT, llevando finalmente al hiperparatiroidismo secundario y a desórdenes en la homeostasis del calcio y del fósforo. Esto puede afectar el remodelado óseo y llevar a osteodistrofia renal. Mecanismo de acción: El paricalcitol es vitamina D biológicamente activa, análogo sintético del calcitriol con modificaciones a la cadena lateral (D2) y el anillo A (19-nor) lo que permite una activación selectiva del receptor de la vitamina D (RVD) (antiparatiroideo de acuerdo a la ATC). Farmacocinética: Distribución:El paricalcitol se une extensamente a proteínas plasmáticas (más de 99%). La farmacocinética de paricalcitol ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal crónica estadio 5 que requieren hemodiálisis. Metabolismo:Se detectaron varios metabolitos tanto en orina como en heces, sin haber paricalcitol detectable en orina. Los datos in vitro sugieren que paricalcitol se metaboliza mediante varias enzimas tanto hepáticas como extrahepáticas, incluyendo el CYP24 mitocondrial, así como CYP3A4 y UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto de hidroxilación 24(R) (presente en bajos niveles en plasma), así como los 24, 26 y 24, 28 de dihidroxilación y de glucuronidación. El paricalcitol no es inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A a concentraciones de hasta 50 nM (21 ng/ml). Se notó una inducción menor del doble de CYP2B6, CYP2C9 Y CYP3A4 a concentraciones equivalentes de paricalcitol. La unión del paricalcitol a las proteínas plasmáticas in vitroes extensa ( >99.9%) y no saturable, en el rango de concentración de 1 a 100 ng/ml. Eliminación:El paricalcitol se elimina principalmente mediante excreción hepatobiliar; 63% de la dosis radio-marcada se recuperó en heces y 19% de la misma se excretó en orina de sujetos sanos. En sujetos sanos la vida media promedio de eliminación es entre 5 a 7 horas después de una dosis de 0.04 a 0.16 mg/kg.

Poblaciones especiales: Geriátrica:No se ha investigado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes geriátricos mayores a 65 años. Pediátrica:No se ha investigado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes menores de 18 años de edad. Género:La farmacocinética de paricalcitol es independiente del género. Insuficiencia hepática:Se comparó la disposición de paricalcitol (0.24 mg/kg) en pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 5) y moderada (n = 5) (de acuerdo a la clasificación de Child-Pugh) y sujetos con función hepática normal (n = 10). La farmacocinética de paricalcitol no unido a proteínas fue similar en todos los grupos evaluados en este estudio. No se requirieron ajustes en la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. No se ha estudiado la repercusión del daño hepático severo sobre la farmacocinética de paricalcitol. Insuficiencia renal:Se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes con ERC estadio 5 que requieren hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP). El procedimiento de hemodiálisis no tiene esencialmente ningún efecto sobre la eliminación de paricalcitol. Sin embargo en comparación con sujetos sanos, los pacientes con ERC estadio 5 mostraron una disminución del CL y aumento de la vida media.

Contraindicaciones: Paricalcitol no debe administrarse a pacientes con evidencia de toxicidad por vitamina D, hipercalcemia, o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de su fórmula (véase Precauciones generales), embarazo y lactancia.

Precauciones generales: La sobredosis aguda por paricalcitol puede causar hipercalcemia y requiere atención médica de urgencia. Durante los ajustes de dosis, se deben monitorizar cercanamente los niveles séricos de calcio y fósforo. Si se desarrolla hipercalcemia clínicamente significativa, se debe reducir la dosis o suspender la administración. La administración crónica de paricalcitol puede poner a los pacientes en riesgo de hipercalcemia, de elevación del producto Ca x P y de calcificación metastásica. La hipercalcemia crónica puede provocar calcificación vascular generalizada y calcificación en otros tejidos blandos. El tratamiento de pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la reducción inmediata o la interrupción de la administración de paricalcitol, e incluye una dieta baja en calcio, suspensión de suplementos de calcio, movilización del paciente, tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico, evaluación de anormalidades electrocardiográficas (crítico en pacientes recibiendo digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal, utilizando dializado libre de calcio, como sea necesario. Los niveles séricos de calcio deben monitorizarse frecuentemente, hasta alcanzar normocalcemia. Con paricalcitol no deben coadministrarse compuestos que contengan fosfato o vitamina D. La toxicidad por digitálicos se potencia por la hipercalcemia de cualquier causa; de esta forma, se debe tener precaución cuando se prescriban digitálicos junto con paricalcitol. Si la HPT se suprime alcanzando niveles anormales, pueden desarrollarse lesiones óseas adinámicas (enfermedad por bajo recambio óseo).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Paricalcitol mostró causar una discreta disminución de la viabilidad fetal (5%) cuando se administró diariamente a conejas a dosis 0.5 veces la dosis humana de 0.24 mg/kg (con base en el área de superficie, mg/m2), y cuando se administró a ratas a dosis 2 veces la dosis humana de 0.24 mg/kg (con base en los niveles plasmáticos de exposición). A las dosis más altas probadas (20 mg/kg, tres veces por semana en ratas, 13 veces la dosis humana de 0.24 mg/kg, con base en el área de superficie), hubo un aumento significativo en la mortalidad de las ratas recién nacidas a dosis que fueron tóxicas para la madre (hipercalcemia). No se observaron otros efectos en el desarrollo de los productos de la gestación. A las dosis probadas, el paricalcitol no fue teratogénico. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Uso durante la lactancia: No se sabe si el paricalcitol se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda su empleo durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: La hipercalcemia depende del grado de sobre-supresión de la HPTi y puede minimizarse mediante un adecuado ajuste de la dosis. Las reacciones adversas por lo menos posiblemente relacionadas a paricalcitol se presentan de acuerdo a la clase de órganos y sistemas MedDRA, término preferido y frecuencia en la siguiente tabla: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a ≤ 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a ≤ 1/100), desconocido (no es posible estimar la frecuencia hasta que se disponga de información).

Reacciones adversas adicionales: Infecciones e infestaciones:Sepsis, infección vaginal. Alteraciones en sangre y sistema linfático:Linfadenopatía. Alteraciones del sistema inmunológico:Hipersensibilidad, angioedema, edema laríngeo. Alteraciones endocrinas:Hiperparatiroidismo. Alteraciones del metabolismo y nutrición:Hipercaliemia. Alteraciones del sistema nervioso:Ausencia de respuesta a estímulos. Alteraciones en ojos:Glaucoma, hiperemia ocular. Alteraciones en oído y sistema laberíntico:Molestia en oído. Alteraciones cardiacas:Arritmia. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales:Sibilancias. Alteraciones gastrointestinales:Disfagia, gastritis, náuseas. Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:Hirsutismo, sudoración nocturna, rash, urticaria. Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración:Malestar en tórax, dolor torácico, edema, sensación anormal, extravasación en el sitio de inyección, edema periférico, dolor, sed. Laboratorio y gabinete:Tiempo de sangrado prolongado, frecuencia cardiaca irregular.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Un estudio in vitroindica que el paricalcitol no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A a concentraciones de hasta 50 nM (21 ng/ml) (aproximadamente 20 veces mayor que la obtenida con la dosis más alta probada). En cultivos primarios de hepatocitos frescos, la inducción observada a concentraciones de paricalcitol de hasta 50 nM fue menos de 2 veces para CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A, en donde los controles positivos tuvieron una inducción de 6 a 19 veces. De aquí que no se espera que paricalcitol inhiba o induzca el aclaramiento de medicamentos metabolizados por estas enzimas. No se han hecho estudios de interacciones medicamentosas con paricalcitol. Aunque no se estudió junto con la inyección de paricalcitol, el efecto de múltiples dosis de ketoconazol administradas 200 mg cada 12 horas por 5 días sobre la farmacocinética de las cápsulas de paricalcitol se estudió en sujetos sanos. Se afectó mínimamente la Cmáx. de paricalcitol, pero el AUC0-aaproximadamente se duplicó en presencia de ketoconazol. La vida media promedio de paricalcitol fue de 17.0 horas en presencia de ketoconazol, comparada con 9.8 horas, cuando se administró solamente el paricalcitol. Dado que el paricalcitol es metabolizado parcialmente por CYP3A y que se sabe que el ketoconazol es un potente inhibidor de la enzima del citocromo P-450 3A, se debe tener precaución al dosificar paricalcitol con ketoconazol y con otros inhibidores de P-450 3A. La prescripción de medicamentos con base fosfato o relacionadas con la vitamina D no se deberán tomar de manera conjunta con paricalcitol debido a un aumento en el riesgo de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P. La administración concomitante con preparaciones con alto contenido de calcio o diuréticos tiazídicos con paricalcitol puede incrementar el riesgo de hipercalcemia. Las preparaciones que contienen magnesio (por ejemplo, antiácidos) no deberán tomarse de manera concomitante con preparados de vitamina D, porque puede ocasionar hipermagnesemia. Las preparaciones que contengan aluminio (antiácidos, quelantes del fósforo) no deben administrarse en forma crónica con medicamentos con vitamina D, ya que se puede ocasionar incremento de los niveles de aluminio en sangre y toxicidad ósea. No se espera que paricalcitol inhiba el aclaramiento de fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A o inducir el aclaramiento de fármacos metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En los estudios controlados con placebo, paricalcitol redujo los niveles séricos de fosfatasa alcalina total.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad a 104 semanas en ratones CD-1, se observó un aumento en la incidencia de leiomiomas y de leiomiosarcomas uterinos, a dosis subcutáneas (S.C.) de 1 a 10 mg/kg, 2 a 15 veces el área bajo la curva a la dosis en humanos de 14 mg equivalente a 0.24 mg/kg. La incidencia de leiomiomas uterinos fue significativamente diferente del grupo control a la dosis más alta (10 mg/kg). En un estudio de carcinogenicidad a 104 semanas en ratas, hubo un aumento en la incidencia de feocromocitoma suprarrenal benigno a dosis S.C. de 0.15 a 1.5 mg/kg (= de 1 a 7 veces la exposición después de una dosis en humanos de 14 mg equivalente a 0.24 mg/kg basado en el área bajo la curva). El aumento en la incidencia de feocromocitomas en ratas puede relacionarse con la alteración en la homeostasis del calcio debida a paricalcitol. El paricalcitol no exhibió toxicidad genética in vitro con o sin activación metabólica en el estudio de mutagenicidad microbiana (de Ames), en el estudio de mutagenicidad en linfoma de ratón (L5178Y), o en un estudio de aberración cromosómica en células linfocíticas humanas. Tampoco hubo evidencia de toxicidad genética en un estudio in vivo de micronúcleos de ratón, paricalcitol no tuvo efecto sobre la fertilidad (masculina o femenina) en ratas a dosis intravenosas de hasta 20 mg/kg, dosis equivalente a 13 veces la dosis en humanos de 14 mg (0.24 mg/kg en base a la superficie corporal, mg/m2).

Dosis y vía de administración: La vía de administración habitual de la inyección de la solución de paricalcitol es a través de la vía utilizada durante la hemodiálisis. Para pacientes sin acceso a hemodiálisis, las inyecciones de paricalcitol deben administrarse mediante inyección intravenosa lenta, durante por lo menos 30 segundos, para minimizar el dolor durante la administración. Adultos: Dosis inicial:Hay dos métodos alternativos para determinar la dosis inicial de paricalcitol. Dosis inicial basada en el peso corporal: La dosis inicial recomendada de paricalcitol es 0.04 mg/kg a 0.1 mg/kg (2.8-7 mg) administrados en bolo I.V., con una frecuencia no mayor a cada tercer día, en cualquier momento durante la diálisis. Dosis inicial con base en los niveles basales de HPTi:Se ha utilizado el método de HPT intacta (HPTi) como medida de la HPTi biológicamente activa en pacientes con insuficiencia renal crónica (enfermedad renal crónica [ERC] estadio 5). La dosis inicial se calcula mediante la siguiente fórmula, administrándose como bolo intravenoso, no más frecuentemente de cada tercer día, en cualquier momento durante la diálisis:

Ajuste de dosis:El rango objetivo de niveles de HPT actualmente aceptado en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal sometidos a diálisis es no más de 1.5 a 3 veces el límite superior no urémico normal (150-300 pg/ml para HPTi). Se requieren de monitoreo estrecho y del ajuste individual de la dosis para alcanzar los desenlaces fisiológicos apropiados. Durante cualquier periodo de ajuste de dosis, se deben monitorizar con mayor frecuencia los niveles séricos tanto de calcio (corregidos para la hipoalbuminemia) como de fósforo. Si se evidencia un nivel de calcio corregido y fósforo séricos persistentemente elevados o un producto Ca x P elevado mayor de 75 persistente, la dosis del fármaco debe reducirse, o interrumpirse su administración, hasta que estos parámetros se normalicen. Por favor referirse a las guías locales de tratamiento para definiciones del calcio y fósforo séricos elevados. Después debe reiniciarse la administración de paricalcitol a una menor dosis. Si el paciente está con quelantes de fósforo con base de calcio, la dosis puede disminuirse o mantenerse, o le pueden cambiar el quelante al paciente a uno que no contenga calcio. Puede ser necesario disminuir la dosis conforme los niveles de HPT disminuyan en respuesta a la terapia. Así, el ajuste paulatino de la dosis de paricalcitol debe individualizarse. Si no se observa una respuesta satisfactoria, la dosis puede aumentarse de 2 a 4 mg, a intervalos de dos a cuatro semanas. Si en cualquier momento los niveles de HPTi disminuyen a menos de 150 pg/ml, la dosis del fármaco debe disminuirse. La siguiente tabla es un abordaje sugerido para el ajuste de la dosis:

Uso pediátrico:No se han establecido la seguridad y la eficacia de paricalcitol en pacientes pediátricos. La experiencia es limitada con el uso de la inyección de paricalcitol en pacientes menores de 18 años de edad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis de paricalcitol puede llevar a hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia, sobresupresión de la HPT (véase Precauciones generales). El tratamiento de pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la reducción inmediata o la interrupción de la administración de paricalcitol, e incluye una dieta baja en calcio, suspensión de suplementos de calcio, movilización del paciente, tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico, evaluación de anormalidades electrocardiográficas (crítico en pacientes recibiendo digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal, utilizando dializado libre de calcio, como sea necesario. Los niveles séricos de calcio deben monitorizarse frecuentemente, hasta alcanzar normocalcemia. Con paricalcitol no deben coadministrarse compuestos que contengan fosfato o vitamina D. Cuando los niveles de calcio regresan a los parámetros normales, se debe reiniciar con dosis bajas de paricalcitol. Si se presentan elevaciones séricas de calcio de manera importante y persistente, existe una variedad de alternativas terapéuticas que pueden considerarse. Éstas incluyen fármacos tales como los fosfatos y corticoesteroides así como las medidas que provocan diuresis.

Presentación(es): Caja de cartón con 5 frascos ámpula con 5mcg/1mL. Caja de cartón con 5 frascos ámpula con 10mcg/2mL.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Léase instrutivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua. No se use durante el embarazo y lactancia. No se administre si el sello ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected]. Consérvese a no más de 30°C. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: Intas Pharmaceuticals Ltd. Plot No.- 457 & 458, Village - Matoda, Tal - Sanand. Matoda - 382 210, Dist. - Ahmedabad, India. Representante Legal, Importado y Distribuido por: Accord Farma, S.A. de C.V. Moctezuma 123, Interior 2, Col. Aragón la Villa, C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero, D.F., México.

Número de registro del medicamento: 204M2014 SSA IV.