ZINTREPID

Denominación genérica: Ezetimiba/simvastatina.

Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: ezetimiba 10 mg, simvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg. Excipiente cbp 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: ZINTREPID®es un producto hipolipemiante que inhibe de manera selectiva la absorción intestinal del colesterol y los esteroles relacionados; e inhibe la síntesis endógena del colesterol. Hipercolesterolemia primaria:ZINTREPID®está indicado como tratamiento agregado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. El fenofibrato puede agregarse al tratamiento con ZINTREPID®en pacientes con hiperlipidemia mixta, en quienes se requiere una mayor reducción de triglicéridos, C-no-HDL y un incremento en C-HDL. Hipercolesterolemia familiar homocigótica:ZINTREPID®está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Farmacocinética y farmacodinamia: Absorción: ezetimiba:tras su administración por vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados. La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de comprimidos con 10 mg. Simvastatina:la disponibilidad del b-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual concuerda con una extensa extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el b-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos. En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales cuando se administró la simvastatina inmediatamente después de una comida de prueba. Distribución: ezetimiba:se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99,7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba. Simvastatina:tanto la simvastatina como el b-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%). La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples. En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1,3 a 2,4 horas después de la dosis. Metabolismo: ezetimiba:la ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del medicamento total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con evidencia de un considerable reciclamiento enterohepático. La vida media de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente. Simvastatina:la simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta. La simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es su sitio primario de acción, con la excreción subsecuente en la bilis. Por lo tanto, la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica es baja. Tras la inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, su vida media fue de 1,9 horas en promedio. Eliminación: ezetimiba:tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a personas, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma. Simvastatina:después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas, éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido y excretado en la bilis y el medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, se excretó con la orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0,3% de la dosis administrada. Características en grupos especiales de pacientes: niños: la absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años. La experiencia clínica en pacientes de 9 a 17 años de edad se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia homocigótica. Pacientes de edad avanzada: las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en los pacientes jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba. Insuficiencia hepática: después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1,7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (véase Precauciones generales). Insuficiencia renal: ezetimiba:en ocho pacientes con enfermedad renal severa (promedio de depuración de la creatinina ≤ 30 ml/min), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1,5 veces mayor que en nueve sujetos sanos. En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclosporina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor. Simvastatina:en un estudio en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina fueron aproximadamente el doble que en los voluntarios sanos. Sexo: las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimiba. Raza: basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticas con ezetimiba, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Cuando ZINTREPID®sea administrado con fenofibrato, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

Precauciones generales: Cuando ZINTREPID®sea administrado con fenofibrato, consulte la información para prescribir de fenofibrato. Miopatía/Rabdomiólisis: como otros inhibidores de la reductasa de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), la simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la cinasa de la creatina a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobulinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma aumenta el riesgo de miopatía. Debido a que ZINTREPID®contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ZINTREPID®con: inhibidores potentes de la CYP3A4:itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID®(véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Otros medicamentos:gemfibrozil y otros fibratos o 1 g o más de niacina al día, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID®. En un estudio en el que se coadministró ZINTREPID®10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Ciclosporina o danazol, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID®(véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Amiodarona o verapamil con dosis altas de ZINTREPID®(véase Interacciones medicamentosas y de otro género): en un ensayo clínico que se está realizando, se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. Diltiazem: en los pacientes que están tomando diltiazem y reciben ZINTREPID®10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Acido fusídico: los pacientes que reciben ácido fusídico y son tratados con ZINTREPID®pueden tener un mayor riesgo de miopatía (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En una base de datos de un estudio clínico en el cual fueron tratados con simvastatina 41.050 pacientes y de éstos 24.747 (aproximadamente 60%) tratados al menos durante 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 0,02%, 0,08% y 0,53% con 20, 40 y 80 mg/día respectivamente. En estos ensayos clínicos, los pacientes fueron vigilados cuidadosamente y algunos medicamentos que interactúan fueron excluidos. Por consiguiente: 1. Se debe evitar el uso concomitante de ZINTREPID®con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de ZINTREPID®durante el mismo. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor del CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo. 2. La seguridad y eficacia de ZINTREPID®administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto, el uso concomitante de ZINTREPID®y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse. Dosis superiores de 10/20 mg/día de ZINTREPID®y fenofibrato no han sido estudiadas.Se debe tener precaución cuando se prescriba ZINTREPID®y fenofibrato, ya que el fenofibrato puede causar miopatía cuando se administra solo. En un estudio de 12 semanas en el que 184 pacientes recibieron ZINTREPID®10/20 mg/día + fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas en el que 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración también fue bien tolerada. El riesgo de miopatía aumenta cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil debe evitarse, a menos que los beneficios superen los riesgos de esta combinación. La dosis de simvastatina no deberá exceder 10 mg/día en pacientes que reciben la terapia concomitante con gemfibrozil. Por lo tanto, aunque no se recomienda, si ZINTREPID®es usado en combinación con gemfibrozil, la dosis no deberá exceder de 10/10 mg/día. 3. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID®y ciclosporina, danazol o más de 1 g de niacina al día, la dosificación de ZINTREPID®no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de ZINTREPID®en pacientes que reciben ciclosporina, danazol o niacina debe ser cuidadosamente valorados contra los riesgos de estas combinaciones medicamentosas, y se debe tener precaución al empezar a administrar ZINTREPID®a un paciente que ya está tomando ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). 4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID®y amiodarona o verapamil, la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de ZINTREPID®y amiodarona o verapamil, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía. 5. Los pacientes que reciben ácido fusídico y ZINTREPID®deben ser vigilados estrechamente. La suspensión temporal del tratamiento con ZINTREPID®puede ser considerada. 6. Al iniciar el tratamiento con ZINTREPID®o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ZINTREPID®. Esos síntomas y/o una concentración de la cinasa de la creatina más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con simvastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la cinasa de la creatina. Se puede considerar medir periódicamente la cinasa de la creatina en los pacientes que empiezan a tomar ZINTREPID®o en los que se aumenta la dosificación, pero no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía. 7. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ZINTREPID®unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante. Enzimas hepáticas: en ensayos comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). (Véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID®, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. ZINTREPID®se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ZINTREPID®. Insuficiencia hepática: debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con ZINTREPID®a esos pacientes (véase Farmacocinetica y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes). Fibratos. no se han estudiado la seguridad y la eficacia de ZINTREPID®coadministrado con fibratos, excepto fenofibrato; por lo tanto, la coadministración de ZINTREPID®y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Fenofibrato: si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ZINTREPID®y fenofibrato, están indicados estudios de vesícula y debe considerarse una terapia alternativa hipolipemiente (véase Reacciones secundarias y adversas y la información para prescribir de fenofibrato). Ciclosporina: se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con ZINTREPID®en presencia de ciclosporina. Se deben vigilar las concentraciones de ciclosporina en los pacientes que reciben ZINTREPID®y ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Anticoagulantes: si ZINTREPID®se agrega a la warfarina, otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona se debe vigilar apropiadamente el INR (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: la aterosclerosis es un proceso crónico, y ordinariamente suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. ZINTREPID®está contraindicado durante el embarazo (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Desarrollo fetal). Simvastatina: no se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho ensayos clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a la simvastatina o a otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con la simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general. Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar ZINTREPID®en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con ZINTREPID®se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (véase Contraindicaciones). Ezetimiba: no hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Desarrollo fetal). Lactancia: los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID®son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar ZINTREPID®a mujeres que están amamantando.

Reacciones secundarias y adversas: ZINTREPID®(o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a ZINTREPID®) ha sido evaluado en ensayos clínicos en más de 3.800 pacientes. ZINTREPID®fue generalmente bien tolerado. En los pacientes que tomaron ZINTREPID®(n=1236) en tres ensayos controlados con placebo de diseño similar se reportaron las siguientes reacciones adversas más comunes (incidencia entre 1% y 10%) relacionadas con el medicamento: trastornos gastrointestinales:flatulencia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:mialgia. Trastornos neurológicos:cefalea. ZINTREPID®coadministrado con fenofibrato: en un estudio clínico controlado, el perfil de reacciones adversas reportado con la coadministración de ZINTREPID®y fenofibrato fue consistente con lo reportado con ZINTREPID®y/o fenofibrato solos. Experiencia post-comercialización: las reacciones adversas reportadas con ZINTREPID®son consistentes con aquellas reportadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina. Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con la ezetimiba durante los ensayos clínicos: Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales: fatiga. Durante el uso post-comercialización se reportaron los siguientes eventos adversos, sin considerar su causalidad: trastornos del sistema linfático y sangre:trombocitopenia. Trastornos hepato-biliares: colelitiasis, colecistitis, hepatitis. Trastornos del tejido conectivo, muscular y hueso: artralgia y muy raramente miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales). Desórdenes psiquiátricos: depresión. Trastornos neurológicos: mareo; parestesia. Valores de laboratorio: incremento en CPK y elevaciones de transaminasas. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo rash y urticaria (raro ≥1/10.000 < 1/1000) y angioedema (muy raro < 1/10.000). Trastornos gastrointestinales: náusea (raro); pancreatitis (muy raro). Ezetimibe coadministrado con fenofibrato: en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se trataron 625 pacientes durante 12 semanas y 576 hasta 1 año. El estudio no fue diseñado para comparar a los grupos de tratamiento en eventos. La incidencia (IC 95%) de incrementos clínicamente importantes ( >3 X LSN) en transaminasas séricas fue de 4,5% (1,9, 8,8) y 2,7% (1,2, 5,4) para la monoterapia con fenofibrato y ZINTREPID®coadministrado con fenofibrato, respectivamente. La incidencia de colecistectomía fue de 0,6% (0,0, 3,1) y 1,7% (0,6, 4,0) para la monoterapia con fenofibrato y ZINTREPID®coadministrado con fenofibrato, respectivamente (ver Precauciones generales). No se presentaron elevaciones de CPK >10 x LSN en ningún grupo de tratamiento en este estudio. Otras reacciones adversas reportadas raramente con la simvastatina durante los estudios clínicos y/o después de su salida al mercado: Trastornos hematológicos o linfáticos: anemia. trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea, vómito, pancreatitis. Trastornos generales: astenia. Trastornos hepáticos: hepatitis/ictericia. Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (véase Precauciones generales). Trastornos neurológicos: mareo, parestesia, neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos: alopecia, prurito, erupción. Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. ZINTREPID®es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina. Interacciones con la enzima CYP3A4: los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de ZINTREPID®(Véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis): itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, Inhibidores de la proteasa del VIH, Nefazodona. Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos: también aumentan el riesgo de miopatíalos siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos. Véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis, gemfibrozil. Otros fibratos: en un estudio en el que ZINTREPID®10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día fueron coadministrados en 184 pacientes durante 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Niacina (ácido nicotínico) (≥1 g/día). Interacciones con otros medicamentos: ciclosporina o danazol: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con dosis altas de ZINTREPID (véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis). Amiodarona o verapamil:el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamil con dosis altas de ZINTREPID®(véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis). Colestiramina:la administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ZINTREPID®y colestiramina. Diltiazem:en los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y ZINTREPID®10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis). Acido fusídico: los pacientes que reciben ácido fusídico y son tratados con ZINTREPID®pueden tener un mayor riesgo de miopatía (véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis). Fibratos:la seguridad y eficacia de ZINTREPID®administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no han sido estudiadas. En un estudio en el que ZINTREPID®10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día fueron coadministrados en 184 pacientes durante 12 semanas, ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. La seguridad y la eficacia de la ezetimiba coadministrada con fenofibrato han sido evaluadas en un estudio clínico; la coadministración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de ZINTREPID®con fibratos, excepto fenofibrato, hasta que se estudie su uso en pacientes. Fenofibrato:en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato aumentó la concentración total de ezetimiba 1,5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. Gemfibrozil:en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó la concentración total de ezetimiba 1,7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No están disponibles datos clínicos. Otras interacciones: el jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con ZINTREPID®(véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis). Anticoagulantes: en dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional, aumentó sus valores iniciales de 1,7 a 1,8 en los voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID®y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de ZINTREPID®se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio de doce sujetos sanos del sexo masculino. En la experiencia post-comercialización se han reportado incrementos en el INR en pacientes en quienes se agregó ezetimiba a la warfarina. La mayoría de estos pacientes también recibian otros medicamentos (véase Precauciones generales). El efecto de ZINTREPID®sobre el tiempo de protrombina no ha sido estudiado. Antiácidos:la administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de la ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se considera clínicamente importante. Ciclosporina: en un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (rango, 2,3 a 7,9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 13,2 ml/min/1,73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a la ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos. En un estudio cruzado de 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis de 100 mg de ciclosporina, tuvo como resultado un incremento promedio del 15% en el área bajo la curva de ciclosporina en el día 7 (rango 10% de disminución a 51% de incremento) en comparación con una dosis de 100 mg de ciclosporina sola (ver Precauciones generales)

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En ensayos clínicos controlados sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1,7% en los pacientes tratados con ZINTREPID®. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. (Véase Precauciones generales). Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) en 0,2% de los pacientes tratados con ZINTREPID®.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad: ezetimiba: en los estudios de dos años en ratones y ratas la ezetimiba no fue cancerígena. Simvastatina: en los estudios iniciales sobre carcinogenicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró en ningún tejido indicios de tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en los seres humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (P 0,05) en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina. Los datos de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Esos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo, el esófago y la unión anorrectal de la rata, el ratón y el perro). Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día de simvastatina (250 veces más que la dosificación máxima recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se determinó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los seres humanos). Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la máxima recomendada en seres humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los seres humanos) determinada en el estudio inicial de la carcinogenicidad. También se observó un aumento de la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esa especie animal, sin ninguna implicación para el ser humano. Mutagénesis: ZINTREPID®La combinación de ezetimiba y simvastatina no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitroe in vivo. Ezetimiba: la ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo. Simvastatina: tanto la simvastatina como el correspondiente ácido abierto b-hidroxiácido han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivoque incluye pruebas de mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento, y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún indicio de interacción entre la simvastatina o el b-hidroxiácido y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las dosis máximas toleradas in vivo. Reproducción: ezetimiba: la ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras. Simvastatina: a las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora. Desarrollo fetal: la administración concomitante de ezetimiba ysimvastatina a ratas embarazadas no fue teratógena. En conejas embarazadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas en los fetos (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1.000 mg/kg, 146 o más veces mayor que la exposición en seres humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24h de ezetimiba total) más simvastatina (5 y 10 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la simvastatina fue 246 o más veces mayor que la exposición en seres humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24h. Ezetimiba: la ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal. Simvastatina: a las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal. Sin embargo, en las ratas la administración de 60 mg/kg/día del hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de la simvastatina) causó una disminución del peso corporal de las madres y un aumento de la incidencia de resorciones y de malformaciones esqueléticas fetales en comparación con los testigos. Estudios posteriores con dosificaciones de ese metabolito de hasta 60 mg/kg/día mostraron que esas resorciones y malformaciones esqueléticas en los fetos eran consecuencias de toxicidad materna (lesiones en el preestómago asociadas con pérdida de peso) específica en los roedores, y es muy improbable que sean debidas a un efecto directo sobre el feto. Aunque no se han hecho estudios iguales con simvastatina en ratas, se ha mostrado que el tratamiento de ratas embarazadas con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella a dosificaciones de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces mayores que la dosis terapéutica máxima recomendada basándose en mg/m2de superficie corporal) disminuye las concentraciones plasmáticas de mevalonato en el feto.

Dosis y vía de administración: El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID®, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID®. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ZINTREPID®se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ZINTREPID®se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. Coadministración con fenofibrato: la dosis de ZINTREPID®cuando se usa de manera concomitante con fenofibrato es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. (Véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis). Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: la dosificación de ZINTREPID®recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes ZINTREPID®se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinetica y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes). Empleo en niños: no se recomienda el tratamiento con ZINTREPID®en niños. Empleo en pacientes con deterioro hepático: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID®en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Véase Precauciones generales y Farmacocinetica y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes). Empleo en pacientes con deterioro renal: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con ZINTREPID®a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina ≤30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. (Véase Farmacocinetica y farmacodinamia,Características en grupos especiales de pacientes). Coadministración con otros medicamentos: ZINTREPID®se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina, danazol o 1 g o más de niacina al día, la dosificación de ZINTREPID®no debe ser mayor de 10/10 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación de ZINTREPID®no debe ser mayor de 10/20 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas). La seguridad y eficacia de ZINTREPID®administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto, la combinación de ZINTREPID®y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse (véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas). Existe un mayor riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina de manera concomitante con fibratos (especialmente gemfibrozil). Por lo tanto, aun cuando no se recomienda, si se usa ZINTREPID®combinado con gemfibrozil la dosis no debe exceder de 10/10 mg/día (véase Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de ZINTREPID®. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1.000 mg/kg de ezetimiba y 1.000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1.000 mg/kg o más de ezetimiba y 1.000 mg/kg o más de simvastatina. Ezetimiba: en los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron serias. Simvastatina: se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3,6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

Presentación(es): Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos de: ZINTREPID®10/10 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 10 mg). ZINTREPID®10/20 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 20 mg). ZINTREPID®10/40 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 40 mg). ZINTREPID®10/80 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 80 mg).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase el envase bien cerrado.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: SCHERING-PLOUGH S.A. de C.V. Av. 16 de Septiembre No. 301, Col. Xaltocan, México D.F., 16090, México. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 126M2004 SSA IV

Clave de IPPA: JEAR-083300415D0053/RM 2008