Reteplasa

Acción terapéutica.

Trombolítico.

Propiedades.

Es un activador recombinante del plasminógeno que cataliza la disociación del plasminógeno endógeno para generar plasmina, produciéndose dicha plasminogenólisis principalmente en presencia de fibrina. A su vez, la plasmina degrada la fibrina que es el componente principal de la matriz del trombo y ejerce de este modo su acción trombolítica. Reteplasa reduce los niveles plasmáticos de fibrinógeno en un 60-80% dependiendo de la dosis y se normaliza en un plazo de 2 días. Al igual que con otros activadores del plasminógeno, se produce un fenómeno de rebote durante el cual los niveles de fibrinógeno alcanzan un máximo al noveno día y permanecen elevados durante un período de hasta 18 días. La disminución de los niveles plasmáticos de plasminógeno y de a2-antiplasmina se normalizan en un plazo de 1 a 3 días. Los factores de coagulación V, VIII, la a2-macroglobulina y el inhibidor de la C1estearasa son sólo ligeramente reducidos y se normalizan en un plazo de 1 a 2 días. La actividad del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (Pal-1) puede disminuir casi a valores indetectables, pero se normaliza rápidamente en el plazo de 2 horas. Los niveles del fragmento 1 de activación de la protrombina y de los complejos trombina-antitrombina III aumentan durante la trombólisis, lo que indica una producción de trombina cuya relevancia clínica se ignora. Hasta el momento, se desconocen las vías principales de eliminación en humanos y, por lo tanto, las consecuencias de su administración a pacientes con insuficiencia renal o hepática. Los estudios en ratas indican que el hígado y los riñones son los principales órganos encargados de la eliminación de esta droga. Estudios adicionales, efectuados con muestras de plasma humano in vitro, sugieren que la formación de complejos de reteplasa con C1, a2-antiplasmina y a2-antitripsina contribuye a la inactivación de la droga en plasma.

Indicaciones.

Tratamiento trombolítico del infarto agudo de miocardio (IAM), utilizado en las 12 primeras horas después de la aparición de los síntomas de IAM.

Dosificación.

Dosis: vía intravenosa en bolo, 10 unidades, seguida a los 30 minutos de una segunda dosis de 10U. Cada bolo se inyecta lentamente por vía intravenosa en 2 minutos. Deben administrarse heparina y ácido acetilsalicílico simultáneamente durante y después de la administración de reteplasa, a fin de reducir el riesgo de una nueva trombosis. La dosis recomendada de heparina es de 5.000UI, administrada en forma de inyección en bolo antes de iniciar la terapia con reteplasa y seguida de una infusión de 1.000UI por hora, comenzando tras el segundo bolo de reteplasa. La heparina deberá administrarse durante un período de tiempo mínimo de 24 horas, preferiblemente durante 48 a 72 horas, intentando mantener un valor PTT 1,5 a 2 veces superior al normal. La dosis inicial de ácido acetilsalicílico anterior a la trombólisis debe ser de 250mg (250-350mg) seguida de 75-150mg/día hasta el alta hospitalaria como mínimo.

Reacciones adversas.

La principal reacción adversa es la hemorragia, principalmente en el lugar de inyección, y, ocasionalmente, a nivel gastrointestinal, gingival o urogenital. Raramente se observaron hemorragias retroperitoneales, hemopericardiales, cerebrales, epistaxis, hemorragia ocular y equimosis. Otros efectos colaterales incluyen isquemia recurrente, angina, hipotensión, insuficiencia cardíaca, edema pulmonar, arritmias, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, fibrilación, paro cardíaco, shock cardiogénico y reinfarto, embolismo pulmonar y/o cerebral, ataque epiléptico, afasia, trastornos del habla, delirio, síndrome cerebral agudo, agitación, confusión, depresión, psicosis y reacciones alérgicas.

Precauciones y advertencias.

Puesto que el efecto adverso más frecuente durante el tratamiento es la hemorragia, se recomienda controlar todos los sitios posibles de hemorragia, incluyendo los lugares de inserción de catéteres, punción arterial y venosa, otros sitios de disección y punción. Durante la terapia con reteplasa deberá evitarse el uso de catéteres rígidos, inyecciones intramusculares y cualquier intervención que no fuera indispensable. Se recomienda evaluar el riesgo/beneficio asociado a la terapia con reteplasa en los siguientes casos: enfermedad cerebrovascular, presión arterial sistólica mayor de 160mmHg, hemorragia gastrointestinal o urogenital reciente (en los 10 días precedentes), alta probabilidad de existencia de un trombo a nivel del corazón izquierdo, tromboflebitis séptica o fístula arteriovenosa ocluida en un lugar gravemente infectado, cualquier otra patología en la que la hemorragia constituya un riesgo significativo o sea difícilmente accesible debido a su localización, personas mayores de 75 años. Se aconseja no administrar a pacientes con presión diastólica >100mmHg ni en forma repetida. No administrar durante el embarazo, el período de lactancia y en los niños. Estudios en animales demostraron que no presenta efectos de toxicidad aguda y subaguda, y ensayos in vivoe in vitro,que no tiene actividad mutagénica.

Interacciones.

La heparina, los antagonistas de la vitamina K y los fármacos que alteran la función plaquetaria, tales como el ácido acetilsalicílico y el dipiridamol, pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Contraindicaciones.

Pacientes con diátesis hemorrágica conocida, neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma, neoplasia con mayor riesgo de hemorragia, antecedentes de accidente cerebrovascular, hipertensión arterial severa no controlada, úlcera péptica activa, hipertensión portal (várices esofágicas), disfunción hepática o renal grave, pancreatitis aguda, pericarditis aguda, endocarditis bacteriana, retinopatía diabética hemorrágica u otras patologías oculares hemorrágicas, traumatismo o cirugía importante (bypass en arterias coronarias), cirugía o traumatismo intracraneal o intraespinal, parto, biopsia de órganos, punción previa de vasos sanguíneos no susceptibles a la compresión, dentro de un plazo de 3 meses de hemorragia grave. Hipersensibilidad a la droga y en aquellos bajo tratamiento con anticoagulantes orales.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis y aparición de hemorragias, deberá interrumpirse inmediatamente la administración simultánea de heparina. Si dicha hemorragia ocurriera antes de la administración del segundo bolo de reteplasa, éste no deberá inyectarse. En general, las hemorragias pueden controlarse con sustitución de volumen y presión manual aplicada al vaso insuficiente, sin necesidad de sustituir los factores de coagulación. Se deberá considerar el tratamiento con protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas desde la instauración de la hemorragia. Si los pacientes no responden a estas medidas, se recomienda realizar transfusiones de crioprecipitados, fibrinógeno, plaquetas y plasma fresco congelado. Un nivel diario de 1g/l de fibrinógeno es recomendable con un crioprecipitado o infusión de fibrinógeno.