IRINKAN

Denominación genérica: Irinotecan.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable El frasco ámpula contiene: Clorhidrato de irinotecan trihidratodo equivalente a 100 mg de Clorhidrato de irinotecan. Vehículo cbp 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: Irinkan es un antineoplásico que está indicado para el tratamiento de cáncer: Gástrico, cervical, ovario, colorrectal metastásico, pulmón en células pequeñas y no pequeñas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: Las camptotecinas interactúan específicamente con la enzima topoisomerasa I, la cual se encuentra implicada en la síntesis de ADN. Irinotecan y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo de la topoisomerasa I ADN y previenen la reunión de la banda simple. Actualmente las investigaciones sugieren que la citotoxicidad de Irinotecan se debe al daño que produce en la doble cadena durante la síntesis del ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, ADN y también Irinotecan o SN-38. Las células mamíferas no pueden reparar eficientemente estos rompimientos en la doble hélice. Irinotecan actúa como precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 es formado a partir del Irinotecan por la carboxiesterasa, mediante la separación de la unión entre la porción de camptotecina y la cadena lateral de fipiperidino. El SN-38 es aproximadamente mil veces más potente que el Irinotecan como un inhibidor de la topoisomerasa I purificado de líneas celulares de tumores de roedores y humanos. Farmacocinética: Las concentraciones plasmáticas de Irinotecan declinan de manera multiexponencial, con una vida media de eliminación terminal de 6 horas aproximadamente. La vida media de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es de 10 a 12 horas aproximadamente. La vida media de la forma activa de lactona del Irinotecan y del SN-38 son parecidas a las de los compuestos primarios, las formas de lactona y de hidroxiácido se mantienen en equilibrio. En base al intervalo de la dosis de 50 a 350 mg/m2 el área bajo la curva (ABC) de Irinotecan, se incrementa linealmente con la dosis; el ABC del SN-38 se incrementa menos que proporcionalmente con la dosis, las concentraciones máximas del metabolito activo SN-38 son generalmente observadas después de una hora posterior al final de una infusión de 90 minutos de Irinotecan. Irinotecan muestra una unión moderada a las proteínas del plasma (30-68%); mientras que el SN-38 se une altamente a las proteínas plasmáticas humanas en un 95% aproximadamente. Irinotecan y el SN-38 se unen principalmente a la albúmina. Pediatría:Irinotecan no ha sido estudiado en población pediátrica. Geriatría:En pacientes de 65 años en adelante, la vida media terminal de Irinotecan fue de 6.0 horas, en pacientes más jóvenes esta fue de 5.5 horas. La ABC 0-24 para SN-38 en pacientes de 65 años en adelante fue un 11% más alta que en pacientes menores de 65 años. Insuficiencia hepática: La farmacocinética del Irinotecan no ha sido evaluada. En pacientes con tumor hepático los valores del ABC de Irinotecan y el SN-38 fueron más altos que los valores para pacientes sin metástasis de hígado.En los pacientes con metástasis en hígado en los que la función hepática no se encuentra disminuida no se recomiendan cambios en la administración y/o la dosis. Farmacodinamia: Irinotecan es un agente antineoplásico de la clase de los inhibidores de la topoisomerasa I, clínicamente se conoce como CPT 11. Irinotecan es un derivado semisintético de la campotecina, alcaloide extraído de la planta Camptotheca acuminata.

Contraindicaciones: Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento.

Precauciones generales: Irinotecan debe administrarse bajo supervisión de un médico especializado en el uso de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. Unicamente se pueden manejar adecuadamente las complicaciones cuando se tiene el diagnóstico adecuado y las indicaciones del tratamiento. Síntomas colinérgicos:Se pueden presentar síntomas como aumento en la salivación, rinitis, lagrimeo, miosis, diaforesis, enrojecimiento por vasodilatación, bradicardia, hiperperistaltismo intestinal lo que puede ocasionar calambres abdominales y diarrea, la cual se presenta por lo general durante las 8 horas después de administrado Irinotecan. En pacientes que presenten síntomas colinérgicos se debe tomar en cuenta la administración profiláctica de 0.25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea siempre y cuando no exista ninguna contraindicación. Se debe tener cuidado de que no se presente extravasación; aunque Irinotecan no es un vesicante conocido el sitio de la infusión debe vigilarse para detectar cualquier síntoma de inflamación y si llegara a ocurrir extravasación se recomienda lavar con abundante agua y aplicar hielo. A nivel hepático, los estudios clínicos han demostrado anormalidades de las enzimas hepáticas en tercero y cuarto grado de acuerdo a la clasificación del National Cancer Institute NCI en menos del 10% de los pacientes. Esto ha ocurrido en pacientes con metástasis hepáticas y no se han relacionado claramente con Irinotecan. Hematológicos:Irinotecan causa con frecuencia neutropenia, leucopenia y anemia, lo que podría llegar a ser delicado. La trombocitopenia severa no es muy común. Los estudios clínicos demuestran que la frecuencia de neutropenia en grado 3 y 4 del NCI es significativamente mayor en pacientes que han recibido irradiación pélvica/abdominal a los pacientes que no han sido expuestos a radiaciones. Los pacientes con niveles de bilirrubina sérica basal total de 1.0 mg/dl o más también presentaron posibilidades significativamente mayores de neutropenia grado 3 ó 4 en el primer ciclo del tratamiento que los pacientes que mantenían niveles de bilirrubina menores de 1.0 mg/dl. No se encontraron diferencias importantes entre la edad y el sexo en la relación de neutropenia de tercero y cuarto grado. En los estudios clínicos que se realizaron se presentó fiebre neutropénica (neutropenia recurrente grado 4 del NCL y fiebre grado ≥ 2) en menos del 10% de los pacientes; sin embargo se han reportado muertes por sepsis después de presentarse mielosupresión severa en pacientes tratados con Irinotecan. En caso de que se presente fiebre neutropénica o si la cuenta de neutrófilos disminuye de 1,000/mm3 la terapia con Irinotecan se debe suspender temporalmente. En caso de mielosupresión clínicamente significativa se debe disminuir la dosis de Irinotecan. Reacciones de hipersensibilidad:Se han reportado reacciones de hipersensibilidad las cuales incluyen reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Diarrea tardía:Esta ocurre por lo general después de más de 8 horas de la administración de Irinotecan y se puede prolongar ocasionando deshidratación y desequilibrio hidroelectrolítico severo pudiendo poner en peligro la vida. Estudios clínicos con el régimen de dosificación de cada tres semanas demostraron que el tiempo promedio para que iniciara la diarrea tardía fue de 5 días después de la infusión de Irinotecan. En estudios clínicos para evaluar el esquema de dosis semanal el tiempo medio para el inició de la diarrea tardía fue de 11 días después de la administración del Irinotecan. Para los pacientes que iniciaron el tratamiento con una dosis de 125 mg/m2 semanalmente y que experimentaron diarrea tardía de tercero ó cuarto grado, la duración mediana de todo el episodio de diarrea fue de 7 días. La frecuencia de la edad en la que se presento la diarrea tardía de tercero y cuarto grado fue significativamente mayor en los pacientes mayores de 65 años. Se ha presentado como consecuencia de la diarrea inducida por Irinotecan ulceración de colon, algunas veces con sangrado. La diarrea tardía debe ser tratada de inmediato con loperamida en cuanto se presente el primer episodio de heces mal formadas o sueltas, o al primer indicio de hipermotilidad intestinal. Se recomienda loperamida en dosis de 4 mg en cuanto se presentan los primeros inicios de la diarrea tardía y posteriormente 2 mg cada 2 horas hasta que el paciente no presente diarrea por un período de 12 horas. Por la noche el paciente puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas. En caso de presentarse diarrea severa los pacientes deberán de ser supervisados con cuidado y para evitar que se deshidraten, será necesario reponer la cantidad de líquidos y electrolitos perdidos. Si la diarrea fuera de segundo, tercero ó cuarto grado del NCL Irinotecan deberá suspenderse o disminuir la dosis. Vómitos y náuseas:Irinotecan es emetogénico, por lo que el vómito y las náuseas se pueden presentar con severidad y por lo general ocurren durante o al poco tiempo de la administración de Irinotecan. Por lo que se recomienda se administre a los pacientes medicamentos antiheméticos por lo menos con 30 minutos de anticipación a la administración de Irinotecan. Neurológicos:En los pacientes que cursan con estado de deshidratación se ha observado mareo como consecuencia de hipotensión ocasionada por la disminución de líquidos. Respiratorios:Se ha presentado disnea de 3° y 4° grado, además de síndrome pulmonar difícil de evaluar y juzgar como causante al lrinotecan por los antecedentes de enfermedades pulmonares, tumores y enfermedades asociadas preexistentes. Renales:Los niveles de urea y creatinina pueden aumentar, por lo general asociados a la deshidratación causada por el vómito y/o diarrea y se han reportado algunos casos extraños de disfunción renal asociada al síndrome de lisis tumoral. En Niños:no se tienen antecedentes de la efectividad y seguridad de la administración de Irinotecan. En Personas mayores de 65 años se debe tener precaución por el riesgo que existe en que se presente la diarrea. Condición física:De acuerdo a la clasificación física del Eastern Cooperative Oncology Group ECOG se puede aplicar la dosis específica para los pacientes con un estado de condición física 2, los pacientes con un estado 3 ó 4 no deben recibir el tratamiento con Irinotecan. Terapia de Irradiación:Los pacientes que han sido sometidos previamente a terapia irridacional pélvica/abdominal presentan un mayor riesgo de presentar mielosupresión posterior a la administración de Irinotecan, por lo que se debe llevar acabo con extremada precaución además de revisar el régimen de dosis y vía de administración. Cáncer gástrico:Los pacientes con Ca. Gástrico presentan mayores índices de mielosupresión y otro tipo de toxicidades cuando se administra Irinotecan por lo que una dosis inicial menor debe ser considerada.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Estudios demuestran que Irinotecan es teratogénico en ratas y conejos. Irinotecan puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo, por lo que debe advertirse del riesgo potencial para el feto a las mujeres embarazadas o en edad reproductiva para que eviten el embarazo cuando reciban tratamiento con Irinotecan. No se debe administrar Irinotecan en la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Diferentes eventos adversos han sido descritos y asociados a la administración de Irinotecan. 1.Irinotecan ha sido asociado a síndrome colinérgico. 2.Una gran cantidad de síntomas parecidos al síndrome colinérgico han sido descritos en pacientes tratados con Irinotecan, los cuales incluyen calambres abdominales, diarrea, diaforesis, salivación, lagrimeo, visión borrosa, acomodación visual, bradicardia. Como se menciona anteriormente, los síntomas por lo general responden a la administración de Atropina (0.25 a 0.5 miligramos). 3.Muchos de estos síntomas principalmente los calambres abdominales, la diarrea y diaforesis han sido descritos por separado en diferentes estudios de Irinotecan, La diarrea frecuentemente limita la dosis. Síntomas colinérgicos no han sido observados con otras campotecinas análogas, se ha especulado que tiene relación con la estructura única de Irinotecan; el grupo piperidino el cual se basa en la estructura similar a los receptores nicotínicos potentes estimulantes (dimethyl-phenylpiperazinium). Las propiedades colinérgicas del medicamento no parecen tener una actividad intrínseca con las anticolinesterasas. 4.Otras evidencias sugieren que la diarrea esta asociada específicamente al metabolito activo, SN-38, y a pacientes con aumento en los niveles de las carboxilesterasas (principalmente el aumento en la producción de SN-38) son más susceptibles de desarrollar diarrea severa.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso de laxantes y diuréticos aumentará la perdida de líquidos y electrolitos por lo que no se recomienda su uso durante el tratamiento con Irinotecan. Dexametasona: Se ha presentado linfocitopenia en pacientes que se encuentran en tratamiento con Irinotecan, no se han reportado infecciones oportunistas ni complicaciones como consecuencia específica de la linfocitopenia. Se ha presentado hiperglucemia en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus o historia de intolerancia a la glucosa previa a la medicación con Irinotecan. Puede ser que en algunos pacientes la dexametasona administrada como prevención para el vómito tenga que ver en la hiperglicemia. Combinación de antineoplásicos: es de esperarse que los efectos adversos de Irinotecan como diarrea y mielosupresión se exacerben con el uso de otros agentes antineoplásicos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se recomienda llevar registro de la cuenta leucocitaria, hemoglobina y cuenta plaquetaría antes de cada dosis administrada de Irinotecan, hasta la fecha no se han reportado interacciones entre Irinotecan y las pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Categoría D de acuerdo con la clasificación de la FDA (Food and Drug Administration). Estudios realizados en animales han reportado aberraciones cromosomales las cuales dependen de la dosis de administración, los efectos teratogénicos que se han reportado incluyen una variedad de efectos externos esqueletales y viscerales.

Dosis y vía de administración: Irinotecan debe diluirse en solución de cloruro de sodio al 0.9% ó en solución de glucosa al 5% hasta obtener una concentración final en el intervalo de 0.12 a 2.8 mg/ml. Irinotecan siempre debe ser administrado a través de una infusión intravenosa en períodos de 30 a 90 minutos. Manejo:Se deben de tomar las precauciones necesarias al momento de preparar la solución para la infusión, se recomienda usar guantes, Si el medicamento llegara a estar en contacto con la piel se debe lavar de inmediato con abundante agua y jabón. De la misma manera si Irinotecan entrara en contacto con las mucosas, se deben lavar con abundante agua. Antes de su aplicación debe ser inspeccionado visualmente para detectar la existencia de material particulado y algún cambio en la coloración de este. Incompatibilidad:Irinotecan no debe mezclarse con otros fármacos o medicamentos en el momento de realizar la mezcla para infusión. Dosificación: Esquema de dosificación semanal: La dosis inicial de Irinotecan recomendada es de 125 mg/m2 . El tratamiento debe administrarse en períodos repetidos de 6 semanas que comprenden el tratamiento semanal durante 4 semanas, acompañado por un descanso de 2 semanas. En los pacientes que presentan cualquiera de las condiciones que se mencionan a continuación: mayores de 65 años, estado de condición física 2, que hayan recibido radioterapia, que presenten niveles altos de bilirrubina o cáncer gástrico se puede administrar una dosis menor de 100 mg/m2. Esquema de dosificación una vez cada 2 semanas: La dosis inicial de Irinotecan recomendada es de 250mg/m2 cada 2 semanas por infusión intravenosa. En los pacientes que presentan cualquiera de las condiciones que se mencionan a continuación: mayores de 65 años, estado de condición física 2, que hayan recibido radioterapia, que presenten niveles altos de bilirrubina o cáncer gástrico se puede administrar una dosis inicial menor. (Ej. 200 mg/m2). Esquema de dosificación una vez cada 3 semanas: La dosis inicial de Irinotecan para administrarse una vez cada 3 semanas es de 350 mg/m2.En los pacientes que presentan cualquiera de las condiciones que se mencionan a continuación: mayores de 65 años, estado de condición física 2, que hayan recibido radioterapia, que presenten niveles altos de bilirrubina o cáncer gástrico se puede administrar una dosis inicial menor. (Ej. 300 mg/m2). Esquema de dosificación de Irinotecan en combinación: Irinotecan en combinación con cisplatino: Irinotecan en combinación con cisplatino esta indicado en el cáncer pulmonar de células no pequeñas y de células pequeñas, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer cervical. Así mismo se puede utilizar en el tratamiento de otros cánceres indicados excepto en el cáncer colorrectal. Dosis inicial recomendada 65 mg/m2 y 30 mg/m2 de cisplatino: En los pacientes que presentan cualquiera de las condiciones que se mencionan a continuación: mayores de 65 años, estado de condición física 2, que hayan recibido radioterapia, que presenten niveles altos de bilirrubina o cáncer gástrico se puede administrar una dosis inicial menor. (Ej. 50 mg/m2). El tratamiento debe administrarse en períodos repetidos de 6 semanas que comprenden el tratamiento semanal durante 4 semanas, acompañado por un descanso de 2 semanas. Tiempo del tratamiento: Irinotecan solo y en combinación se puede continuar por tiempo indefinido el tratamiento con ciclos adicionales de Irinotecan tanto en pacientes que logren una respuesta tumoral o en pacientes cuyo cáncer se mantiene estable. Los pacientes deben vigilarse estrechamente para detectar cualquier indicio de toxicidad y si esto ocurriera se puede modificar la dosis y administrar cuidados de soporte, en caso de no responder a estos, la terapia debe suspenderse. Irinotecan en combinación con 5-fluorourcilo (5-FU) y leucovorina: Esta combinación está indicada en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. La dosis inicial recomendada es de 125 mg/m2 de Irinotecan 500 mg/m2de 5-FU y 20 mg/m2 de leucovorina. En los pacientes que presentan cualquiera de las condiciones que se mencionan a continuación: mayores de 65 años, estado de condición física 2, que hayan recibido radioterapia, que presenten niveles altos de bilirrubina o cáncer gástrico se puede administrar una dosis inicial menor. Ej. Irinotecan 100 mg/m2. y 5- FU 400 mg/m2. El tratamiento debe administrarse en períodos repetidos de 6 semanas que comprenden el tratamiento semanal durante 4 semanas, acompañado por un descanso de 2 semanas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Existen reportes de la administración de dosis únicas de hasta 750 mg/m2 de Irinotecan en pacientes con diferentes tipos de cáncer. Las reacciones adversas en estos pacientes fueron parecidas a las reportadas con las dosis y regímenes recomendados. Se debe prevenir la deshidratación que pudiera ocurrir por la diarrea y/o vómito así como el tratamiento de cualquier complicación de tipo infeccioso. No se conoce antídoto para la sobredosis de Irinotecan.

Presentación(es): Caja con un frasco ámpula con 5 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz. Las soluciones diluidas en solución del glucosa al 5% se conservan durante 24 horas a no más de 30°C o durante 48 horas en refrigeración entre 2°-8°C. No se congele. Las soluciones diluidas en solución de cloruro de sodio al 0.9% se conservan durante 24 horas a no más de 30°C, no se recomienda su refrigeración porque pueden presentarse partículas visibles.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento debe ser administrado exclusivamente por médicos oncólogos con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Av. Miguel Angel de Quevedo No. 555. Col. Romero de Terreros, C.P. 04310, Deleg. Coyoacán. D.F., México.

Número de registro del medicamento: 655M2004 SSA.