MOZOBIL

Denominación genérica: Plerixafor.

Forma farmacéutica y formulación: Cada frasco ámpula contiene: Plerixafor 24 mg Vehículo, c.b.p. 1.2 ml.

Indicaciones terapéuticas: Descripción:MOZOBIL®(plerixafor inyectable) es una solución estéril, clara, incolora a amarillo pálido, isotónica para inyección subcutánea. Cada ml de la solución estéril contiene 20 mg de plerixafor. Cada frasco para un solo uso está llenado para entregar 1.2 ml de la solución estéril. El plerixafor es un movilizador de células madre hematopoyéticas. Está indicado en combinación con el factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) para movilizar células progenitoras hematopoyéticas a la sangre periférica para su recolección y subsecuente trasplante autólogo en pacientes con linfoma no-Hodgkin (NHL) y mieloma múltiple (MM).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacología:Mecanismo de acción:Plerixafor es un inhibidor del receptor CSCR4 de quimocina y bloquea el enlace de su ligando cognado, el factor 1aderivado de la célula estromal (SDDF-1a). Se reconoce que el SDF-1 y el CXCR4 juegan un papel en el tráfico y llegada de las células progenitoras hematopoyéticas (HSCs) al compartimiento de la médula. Una vez en ella, la célula progenitora CXCR4 puede actuar para ayudar a anclar estas células a la matriz de la médula, ya sea directamente vía el SDF-1ao a través de la inducción de otras moléculas de adhesión. El tratamiento con plerixafor resultó en leucocitosis y elevaciones en las células progenitoras hematopoyéticas circulantes en ratones, perros y humanos. Las células CD34+ movilizadas por plerixafor fueron capaces de injertarse con la capacidad de repoblación a largo plazo hasta por un año en modelos caninos de trasplante. Farmacodinamia: Los datos en el aumento en la sangre periférica de la cuenta de células CD34+ (células/mcL) por día de aféresis se evaluaron en dos estudios clínicos controlados por placebo en pacientes con NHL y MM. El aumento en la cuenta de células CD34+(células/mcl) en el periodo de 24 horas a partir del día previo al primer día de aféresis y terminando la mañana siguiente justo antes de la primera aféresis se resume en la tabla 3. Durante este periodo de 24 horas, se administró una sola dosis de MOZOBIL®o placebo 10 a 11 horas antes de la aféresis.En los estudios farmacodinámicos de MOZOBIL®en voluntarios sanos, la movilización pico de células CD34+ se observó entre 6 y 9 horas después de la administración. En estudios farmacodinámicos de MOZOBIL®en conjunto con G-CSF en voluntarios sanos, se observó una elevación sostenida en la cuenta de CD34+ en la sangre periférica de 4 a 18 horas después de la administración de plerixafor con un pico en la cuenta de CD34+ entre las 10 y 14 horas.

Farmacocinética:La farmacocinética de plerixafor en dosis única de 0.24 mg/kg se evaluó en pacientes con NHL y MM después del pretratamiento con G-CSF (10 mg/kg una vez al día durante 4 días consecutivos). El plerixafor muestra cinética lineal en el intervalo de dosis de 0.04 a 0.24 mg/kg. La farmacocinética de plerixafor fue similar en los estudios clínicos en sujetos sanos quienes recibían plerixafor solo y los pacientes de NHL y MM que recibieron plerixafor en combinación con G-CSF.Un análisis de farmacocinética poblacional incorporó datos de plerixafor de 63 sujetos (pacientes de NHL, pacientes de MM, sujetos con grados variables de deterioro renal y sujetos sanos) quienes recibieron una sola dosis subcutánea (0.04 a 0.24 mg/kg) de plerixafor. Se encontró que un modelo de dos compartimientos con absorción y eliminación de primer orden describía adecuadamente el perfil de concentración-tiempo de plerixafor. Se observaron relaciones significativas entre la depuración y la depuración de creatinina (CLCR), así como entre el volumen central de distribución y el peso corporal. La vida media de distribución (t1/2a) se estimó que era de 0.3 horas y la vida media de población terminal (t1/2ß) fue de 5.3 horas en pacientes con función renal normal. El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la dosificación basada en mg/kg resulta en una exposición al plerixafor aumentada (AUC 0-24 h) con aumento del peso corporal. Hay experiencia limitada con la dosis de 0.24 mg/kg de plerixafor en pacientes que pesen arriba de 160 kg. Por lo tanto, la dosis no deberá exceder la de un paciente de 160 kg (o sea 40 mg/día sí la CLCR es >50 ml/min y 27 mg/día si la CLCR es < 50 ml/min) (véase Dosis y vía de administración). Absorción:Las concentraciones pico del plasma ocurrieron aproximadamente 30-60 minutos después de la dosis subcutánea. Distribución:El plerixafor se enlaza a las proteínas del plasma humano hasta 58%. El volumen de distribución aparente de plerixafor en humanos es 0.3 L/kg demostrando que el plerixafor está mayormente confinado, pero no limitado, al espacio del fluido extravascular.Metabolismo:El metabolismo del plerixafor se evaluó en análisis in vitro. El plerixafor no se metaboliza como se muestra en análisis usando microsomas de hígado humano o hepatocitos primarios humanos, y no muestra actividad inhibitoria in vitrohacia las enzimas del citocromo P-450, el mayor metabolizante de fármacos (1A2, 2C9, 2C91, 2D6, y 3A4/5). En estudios in vitrocon hepatocitos humanos, el plerixafor no induce a las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Estos hallazgos sugieren que el plerixafor tiene bajo potencial para involucrarse con las interacciones fármaco-fármaco que dependen del citocromo P-450. Eliminación:La principal vía de eliminación del plerixafor es la urinaria. Después de una dosis de 0.24 mg/kg en voluntarios sanos con función renal normal, aproximadamente 70% de la dosis fue excretada en la orina como el fármaco padre durante las primeras 24 horas después de la administración. En estudio con sujetos sanos y pacientes, la vida media terminal en plasma varía entre 3 y 5 horas. La capacidad del plerixafor de actuar como sustrato o como inhibidor de la glicoproteína-P no se ha investigado. Deterioro renal:Después de una sola dosis de 0.24 mg/kg subcutánea, la depuración del plerixafor se redujo en sujetos con varios grados de deterioro renal y se correlacionó positivamente con CLCR. La AUC0-24 hmedia de plerixafor en sujetos con deterioro renal leve (CLCR 51-80 ml/min), moderado (CLCR 31-50 ml/min) y severo (CLCR < 31 ml/min) fue 7, 32 y 39% más alta que en sujetos sanos con función renal normal, respectivamente. El deterioro renal no tuvo efecto en la Cmáx. Un análisis de farmacocinética poblacional indicó indicó una exposición aumentada (AUC0-24 h) en pacientes con deterioro renal moderado y severo comparados con pacientes con CLCR >50 ml/min. Estos resultados soportan una reducción de dosis de un tercio en paciente con deterioro renal moderado o severo (CLCR ≤ 50 ml/min) para igualar la exposición en pacientes con función renal normal. El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la dosificación basada en mg/kg resulta en una exposición al plerixafor aumentada (AUC0-24h) con aumento del peso corporal. Por lo tanto, si CLCR es ≤ 50 ml/min, la dosis no deberá exceder 27 mg/día (véase Dosis y vía de administración).Ya que el plerixafor se elimina primariamente por los riñones, la coadministración de plerixafor con fármacos que reducen la función renal o compiten con la secreción tubular activa pueden aumentar las concentraciones séricas de plerixafor o del fármaco coadministrado. No se han evaluado los efectos de la coadministración de plerixafor con otros fármacos que se eliminan renalmente o que se conocen que afectan la función renal. Raza:Los datos clínicos muestran farmacocinéticas similares para caucásicos y afroamericanos y no se ha estudiado el efecto de otros grupos raciales/étnicos. Género:Los datos clínicos no muestran efecto de género sobre la farmacocinética de plerixafor. Edad:Los datos clínicos no muestran efecto de la edad sobre la farmacocinética de plerixafor.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula; personas con leucemia.

Precauciones generales: Movilización de células tumorales en pacientes con leucemia:Para los propósitos de movilización de HSC, MOZOBIL®puede causar movilización de células leucémicas y la subsecuente contaminación del producto de la aféresis. Por lo tanto, MOZOBIL®no está pretendido para movilización de HSC y cosecha en pacientes con leucemia. Efectos hematológicos:Leucocitosis e hiperleucocitosis:La administración de MOZOBIL®en conjunto con G-CSF aumenta los leucocitos circulantes así como poblaciones de HSC. Monitorear las cuentas de glóbulos blancos durante el uso de MOZOBIL®. Ejercer juicio clínico cuando se administre MOZOBIL®a pacientes con cuentas de neutrófilos periféricos sobre 50,000/mcl. En la fase 3 de los estudios clínicos, el conteo de glóbulos blancos fue mayor o igual a 100,000 células/ mcL tanto el día anterior como cualquier día de aféresis en el 7% de los pacientes a quienes se administró MOZOBIL®y el 1% que recibieron placebo. No se presentaron complicaciones ni síntomas clínicos de leucotasis.Trombocitopenia:Se ha observado trombocitopenia en pacientes que reciben MOZOBIL®. Monitorear las cuentas de plaquetas en todos los pacientes que reciben MOZOBIL®y después pasar a la aféresis.Potencial para movilización de células tumorales:Cuando se usa MOZOBIL®en combinación con G-CSF para movilización de HSC, se pueden liberar células tumorales de la médula y subsecuentemente ser colectadas en el producto de leucoaféresis. El efecto de la potencial reinfusión de células tumorales no ha sido bien estudiado. Crecimiento del bazo y potencial de ruptura:Se observaron pesos absolutos y relativos del bazo más altos asociados con hematopoyesis extramedular después de administración prolongada (2 a 4 semanas) diaria de plerixafor subcutánea en ratas a dosis aproximadamente 4 veces más altas que las humanas recomendadas basadas en área de superficie corporal. El efecto de MOZOBIL®sobre el tamaño del bazo en pacientes no se evaluó específicamente en los estudios clínicos. Evaluar a los pacientes que reciben MOZOBIL®en combinación con G-CSF quienes reportan dolor abdominal superior izquierdo y/o dolor escapular o del hombro para integridad del bazo. Deterioro renal:En pacientes con deterioro renal moderado o severo (CLCR < 50 ml/min) reducir la dosis de plerixafor en un tercio a 0.16 mg/kg (véase Dosis y vía de administración y farmacología).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia : Embarazo: Categoría D en embarazo:MOZOBIL®puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El plerixafor fue teratogénico en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas usando MOZOBIL®. Las mujeres con potencial de embarazarse deben ser avisadas de evitar embarazarse mientras reciben el tratamiento con MOZOBIL®.Si este fármaco se usa durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras toma este fármaco, la paciente debe ser advertida del riesgo potencial para el feto (véase Uso en poblaciones específicas).Plerixafor administrado a ratas embarazadas indujo toxicidades embrio-fetales incluyendo muerte fetal, resorciones aumentadas y pérdidas posimplantación, pesos fetales disminuidos, anoftalmia, dígitos acortados, defecto septal intraventricular, aorta anillada, corazón globular, hidrocefalia, dilatación de los ventrículos olfatorios y desarrollo esquelético retardado. Las toxicidades embrio-fetales ocurrieron principalmente a una dosis de 90 mg/m² (aproximadamente 10 veces la dosis humana recomendada de 0.24 mg/kg cuando se compara sobre una base de mg/m² o 10 veces la AUC en sujetos con función renal normal quienes recibieron una sola dosis de 0.24 mg/kg. Lactancia:No se sabe si el plerixafor se excreta en la leche humana. Como muchos fármacos se excretan por este medio y porque el potencial de reacciones adversas serias en infantes lactando por el MOZOBIL®, se debe tomar una decisión sobre discontinuar la lactancia o discontinuar el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Experiencia en estudios clínicos: Las siguientes reacciones adversas se discuten en otro sitio del texto:Potencial para movilización de células tumorales en pacientes de leucemia (véase Precauciones generales). Aumento de leucocitos circulantes y disminución de la cuenta de plaquetas (véase Precauciones generales].Potencial de agrandamiento del bazo (véase Precauciones generales). Las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) reportadas en pacientes quienes recibieron MOZOBIL®en conjunto con G-CSF sin importar la causalidad y más frecuentes con MOZOBIL®que con placebo durante la movilización y aféresis fueron diarrea, náuseas, fatiga, reacciones en el sitio de inyección, dolor de cabeza, artralgia, mareo y vómito. La siguiente clasificación CIOMS para la frecuencia de reacciones adversas se utiliza, cuando aplique:Muy común 10%, común 1 y < 10%, no común 0.1 y < 1%, raro 0.01 y < 0.1%, muy raro < 0.01%, desconocido (no se puede estimar). Los datos de seguridad para MOZOBIL®en combinación con G-CSF se obtuvieron a partir de dos estudios controlados por placebo y 10 estudios no controlados en 543 pacientes. Los pacientes fueron tratados primeramente con MOZOBIL®a dosis diarias de 0.24 mg/kg subcutánea. La exposición mediana a MOZOBIL®en estos estudios fue 2 días (rango de 1 a 7 días). En dos estudios aleatorios en pacientes con NHL y MM, se trató a un total de 301 pacientes en el grupo de MOZOBIL®y G-CSF y 292 pacientes fueron tratados en el grupo de placebo y G-CSF. Los pacientes recibieron dosis diarias en la mañana de G-CSF 10 mg/kg por 4 días previos a la primera dosis de MOZOBIL®de 0.24 mg/kg subcutánea o placebo y en cada mañana previa a la aféresis. Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes que recibieron MOZOBIL®sin importar la causalidad y fueron más frecuentes con MOZOBIL®que con placebo durante la movilización de HSC y aféresis se muestran en la tabla 2.Ya que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variadas, las proporciones de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente a las proporciones en los estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las proporciones observadas en la práctica.En los estudios aleatorios, 34% de los pacientes con NHL o MM tuvieron reacciones en el sitio de administración subcutánea del MOZOBIL®. Éstas incluyeron eritema, hematoma, hemorragia, endurecimiento, inflamación, irritación, dolor, parestesia, comezón, salpullido, hinchazón y urticaria. Reacciones alérgicas:Se observaron reacciones sistémicas leves a moderadas en menos de 1% de pacientes aproximadamente 30 min después de la administración de MOZOBIL®. Los eventos incluyeron uno o más de los siguientes: urticaria (n = 2), hinchazón periorbital (n = 2), disnea (n = 1) o hipoxia (n = 1). Los síntomas generalmente respondieron a los tratamientos (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, hidratación u oxígeno suplementario) o se resolvieron espontáneamente. Casos de reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico, han sido reportados a partir de la poscomercialización del producto. Debido al potencial para estas reacciones, se deben tomar las precauciones apropiadas.Reacciones vasovagales:Las reacciones vasovagales, hipotensión ortostática y/o síncope pueden ocurrir después de las inyecciones subcutáneas. En estudios de oncología con MOZOBIL®y estudios clínicos de voluntarios sanos, menos de 1% de los sujetos experimentaron reacciones vaso-vagales después de la administración subcutánea de MOZOBIL®a dosis ≤ 0.24 mg/kg. La mayoría de estos eventos ocurrieron dentro de 1 hora de la administración de MOZOBIL®. Debido al potencial para estas reacciones, se deben tomar las precauciones apropiadas.Otras reacciones adversas que ocurrieron en < 5% de los pacientes, pero que se reportaron como relacionadas con MOZOBIL®durante la movilización HSC y aféresis incluyeron dolor abdominal, hiperhidrosis, distensión abdominal, boca seca, eritema, incomodidad estomacal, malestar, hipoestesia oral, constipación, dispepsia y dolor musculosquelético. Infarto de miocardio:En estudios clínicos, 7 de 679 pacientes oncológicos experimentaron infarto de miocardio después de inducir la movilización de HSC con MOZOBIL®y G-CSF. Todos los casos sucedieron al menos a los 14 días después de la última administración de MOZOBIL®. Además, dos pacientes femeninos del programa de uso compasivo sufrieron infarto de miocardio después de la movilización de HSC con MOZOBIL®y G-CSF. Uno de estos casos se suscitó 4 días después de la última administración de MOZOBIL®. La falta de relación cronológica en 8 de 9 pacientes en adición al perfil de riesgo de pacientes con infarto miocárdico no sugiere que MOZOBIL®confiera un riesgo independiente en pacientes que también reciben G-CSF.Parestesias:Es frecuente observar parestesias en pacientes oncológicos sometidos a trasplante autólogo después de múltiples abordajes terapéuticos. En estudios fase III controlados con placebo, la incidencia de parestesias fue de 20.6 y 21.2% en los grupos con MOZOBIL®y con placebo, respectivamente. Experiencia post-marketing:Además de las reacciones adversas reportadas en los ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas se han registrado en todo el mundo después de la comercialización de MOZOBIL®. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco de una manera fiable.Trastornos del sistema inmunológico:Reacciones anafilácticas, incluyendo choque anafiláctico (véase Reacciones secundarias y adversas).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Basados en los datos in vitro, el plerixafor no es un sustrato, inhibidor o inductor de isozimas del citocromo P-450 humano. Plerixafor es poco probable que esté implicado en interacciones fármaco-fármaco in vivoque involucren al citocromo P-450s (véase Farmacología).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se tienen datos por el momento.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con plerixafor. El plerixafor no fue genotóxico en un análisis de mutación bacteriana in vivo (prueba de Ames en Salmonella), en una prueba de aberración cromosómica in vitro usando células de hámster chino V79, o en una prueba de micronúcleos de médula ósea en ratas in vivo después de dosis subcutáneas de hasta 25 mg/kg (150 mg/m²).Se desconoce el efecto del plerixafor sobre la fertilidad humana. El efecto del plerixafor en la fertilidad de machos y hembras no se estudió en estudios diseñados de toxicología reproductiva. Un estudio de toxicidad a dosis repetidas a 28 días en ratas no reveló anormalidades consideradas relacionadas al plerixafor en las etapas medidas de la espermatogénesis. No se observó evidencia histopatológica de toxicidad a los órganos reproductivos de machos y hembras en estudios de dosis repetidas de 28 días.

Dosis y vía de administración: Los frascos deben inspeccionarse visualmente para la presencia de material particulado o decoloración antes de su administración y no deben usarse si hay partículas o si la solución está decolorada. Iniciar el tratamiento con MOZOBIL®después de que el paciente ha recibido G-CSF una vez al día durante 4 días. Administrar MOZOBIL®aproximadamente 11 horas antes del inicio de la aféresis por hasta 4 días consecutivos. La dosis recomendada de MOZOBIL®es 0.24 mg/kg de peso corporal por inyección subcutánea. Usar el peso corporal real del paciente para calcular el volumen de MOZOBIL®a ser administrado. Cada frasco entrega 1.2 ml de una solución de 20 mg/ml y el volumen a administrar a los pacientes se debe calcular a partir de la siguiente ecuación:En estudios clínicos, la dosis de MOZOBIL®se ha calculado con base en el peso real de los pacientes hasta un 175% del peso corporal ideal. No se ha investigado la dosis de MOZOBIL®y el tratamiento de los pacientes que pesan más del 175% del peso corporal ideal. Basados en la exposición que va en aumento con el aumento del peso corporal, la dosis de plerixafor no debe exceder de 40 mg/día (véase Farmacología). El peso corporal utilizado para calcular el volumen de MOZOBIL®debe ser obtenido durante la semana en la que se va a administrar la primera dosis de MOZOBIL®.Medicaciones concomitantes recomendadas:Administrar dosis diarias por la mañana de G-CSF de 10 microgramos/kg durante 4 días antes de la primera dosis de MOZOBIL®y cada mañana antes de la aféresis. Dosis en deterioro renal:En pacientes con deterioro renal moderado o severo [depuración de creatinina estimada (CLCR < 50 ml/min) reducir la dosis de MOZOBIL®en un tercio a 0.16 mg/kg como se muestra en la tabla 1. Si la CLCR es < 50 ml/min la dosis no debe exceder de 27 mg/día, ya que la dosificación basada en mg/kg resulta en exposición aumentada al plerixafor con el peso corporal aumentado (véase Farmacología). Se predice una exposición sistémica similar si la dosis se reduce en un tercio en pacientes con deterioro renal moderado o severo comparada con los sujetos con función renal normal (véase Farmacología).Uso en poblaciones específicas:Uso pediátrico:La eficacia y seguridad de MOZOBIL®en pacientes menores de 18 años no se ha establecido en estudios clínicos controlados.Uso geriátrico:Del número total de sujetos en estudios clínicos controlados de MOZOBIL®, 24% tenían 65 años o más, mientras que 0.8% tenían 75 o más. No se observaron diferencias totales en la seguridad o efectividad entre estos sujetos y los más jóvenes y otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.Ya que el plerixafor se excreta principalmente por el riñón, no son necesarias modificaciones a la dosis en pacientes mayores con función renal normal. En general se debe tener cuidado en la selección de la dosis para pacientes mayores debido a la mayor frecuencia de la función renal disminuida con la edad avanzada. Se recomienda el ajuste de dosis en los pacientes ancianos con CLCR < 50 ml/min (véase Dosis y vía de administración y Farmacología].

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Basados en datos limitados a dosis por arriba de la dosis recomendada de 0.24 mg/kg subcutánea, la frecuencia de los desórdenes gastrointestinales, reacciones vagales, hipotensión ortostática y/o síncope puede ser mayor. Los síntomas generalmente respondieron a los tratamientos (por ejemplo; antihistamínicos, corticosteroides, hidratación u oxígeno suplementario), pero debido al potencial de estas reacciones, se deben tomar las precauciones apropiadas.

Presentaciones: Cada frasco ámpula para un solo uso se llena para entregar 1.2 ml de una solución de 20 mg/ml, que contiene 24 mg de plerixafor.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25 °C (77°F); se permiten excursiones a 15-30°C (59 a 86°F). Cada frasco de MOZOBIL®está diseñado para usarse una sola vez. Cualquier producto que quede sin usar después de la inyección debe desecharse.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, la lactancia y menores de 18 años.

Nombre y domicilio del laboratorio: Fabricado por: Patheon UK Ltd. Fabricado para: Genzyme Corporation Importado y distribuido en México por: GENZYME MÉXICO, S. de R. L. de C. V.

Número de registro de medicamento: 103300EL490051.