TARKA

Denominación genérica: Trandolapril/Verapamilo.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Clorhidrato de verapamilo 180 mg. Trandolapril 2 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Tarka está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial, en pacientes cuya presión se haya normalizado con los componentes individuales en la misma proporción de dosis o en pacientes cuya presión arterial no se haya controlado adecuadamente con trandolapril o verapamilo en monoterapia.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:Trandolapril: Después de la administración oral, trandolapril es rápidamente absorbido. La concentración plasmática máxima de trandolapril se alcanza aproximadamente a los 60 minutos después de su administración. La biodisponibilidad absoluta de trandolapril es aproximadamente 10%. Trandolapril es hidrolizado a su metabolito activo diácido trandolaprilato. La concentración plasmática máxima de trandolaprilato se alcanza entre 4 a 10 horas. La biodisponibilidad absoluta de trandolaprilato después de la administración de trandolapril es de aproximadamente 70%. El alimento no afecta Cmaxo el ABC de trandolaprilato. Aproximadamente el 80% de trandolapril se une a las proteínas plasmáticas y es independiente de la concentración. El volumen de distribución de trandrolapril es de aproximadamente 18 litros. La unión a proteínas de trandrolaprilato es dependiente de la concentración, fluctuando de 65% a 1000 ng/ml a 94% a 0.1 ng/ml, lo que indica saturación de la unión al incrementar la concentración. En voluntarios sanos, trandolapril desaparece rápidamente del plasma con una vida media de menos de una hora. Después de la administración repetida de trandolapril, el estado estable se alcanza en promedio en cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en hipertensos jóvenes o de edad avanzada. En estado estable, la vida media efectiva del trandolaprilato es entre 16 y 24 horas, involucrando una pequeña fracción del medicamento administrado, lo que probablemente representa la unión a la ECA plasmática y tisular. Después de la administración oral del producto marcado radioactivamente, el 33% de la radioactividad se recupera en la orina y el 66% en las heces. Aproximadamente 10-15% de una dosis administrada de trandolapril es excretada como trandolaprilato en la orina. Una cantidad despreciable de trandolapril es excretada en forma inalterada en la orina ( < 0.5%). La depuración plasmática total de trandolapril y trandolaprilato después de una dosis intravenosa de aproximadamente 2 mg es de aproximadamente 52 litros por hora y 7 litros por hora respectivamente. La depuración renal de trandolaprilato varía entre 1 y 4 litros por hora, dependiendo de la dosis. Poblaciones de pacientes especiales: Pediátrica:La farmacocinética de trandolapril no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años de edad. Geriátrica y por Sexo:La farmacocinética de trandolapril ha sido investigada en el anciano (más de 65 años) y en ambos sexos. La concentración plasmática de trandolapril está aumentada en el paciente hipertenso anciano, pero la concentración plasmática de trandolaprilato y la inhibición de la ECA son similares en los pacientes hipertensos ancianos y jóvenes. La farmacocinética de trandolapril y trandolaprilato, así como la inhibición de la ECA son similares tanto en pacientes ancianos hipertensos hombres como mujeres. Raza: No se han evaluado diferencias farmacocinéticas en las diferentes razas. Insuficiencia Renal:En comparación con los sujetos normales, las concentraciones plasmáticas de trandrolapril y trandolaprilato son aproximadamente dos veces mayores y la depuración renal está reducida en aproximadamente 85% en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 30 ml/min y en pacientes en hemodiálisis. Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal. Insuficiencia Hepática:Después de la administración oral en pacientes con cirrosis alcohólica leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de trandolapril y trandolaprilato fueron de nueve y dos veces mayores, respectivamente, que en sujetos normales, pero la inhibición de la ECA no fue afectada. Se deberá considerar usar dosis más bajas en pacientes con insuficiencia hepática. Verapamilo: Aproximadamente del 90% al 92% de verapamilo es rápidamente absorbido desde el intestino delgado; sin embargo, debido a un intenso metabolismo hepático de primer paso, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 22%. Tras la administración repetida de una dosis, la biodisponibilidad aumenta aproximadamente al 30%. La presencia de comida no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de verapamilo. El tiempo promedio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas es de 4 a 15* horas. La concentración plasmática máxima de norverapamilo se alcanza en aproximadamente 5 a 15* horas postdosis. El estado estable después de múltiples dosis de una vez al día se alcanza después de 3 a 4 días. La unión del verapamilo a las proteínas plasmáticas es aproximadamente 90%. La vida media de eliminación después de la administración repetida es de 8 horas, 3 a 4% es eliminado en forma inalterada por vía renal. La excreción de metabolitos es por la orina (70%) y por las heces (16%). El norverapamilo es uno de los 12 metabolitos identificados en la orina, posee entre el 10-20% de la actividad farmacológica del verapamilo y representa alrededor del 6% del medicamento excretado. Las concentraciones plasmáticas de norverapamilo en estado estable son similares a las del verapamilo. El deterioro de la función renal no afecta la cinética del verapamilo. La biodisponibilidad y la vida media de eliminación del verapamilo aumentan en pacientes con cirrosis hepática. Sin embargo, en los pacientes con disfunción hepática compensada no se observó ninguna alteración en la cinética del verapamilo. La alteración de la función renal no tiene ninguna influencia sobre la eliminación del verapamilo. * Filmtab: Tarka: Debido a que no se conoce ninguna interacción farmacocinética entre el verapamilo y trandolapril o trandolaprilato, aplican los parámetros farmacocinéticas de estos dos medicamentos a la combinación de ambos productos. Farmacodinamia: Trandolapril: El trandolapril suprime el sistema renina angiotensina aldosterona del plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada por los riñones y liberada a la circulación en donde convierte el angiotensinogeno en angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. La angiotensina I después es convertida por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una peptidildipeptidasa, en angiotensina II. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor responsable del incremento de la presión arterial, así como de la estimulación de la glándula suprarrenal para que secrete aldosterona. La inhibición de la ECA resulta en una disminución de la angiotensina II en el plasma, lo que conduce a una actividad vasopresora disminuida y a una reducción de la secreción de aldosterona. Aunque la disminución de la secreción de aldosterona es pequeña, puede ocurrir un pequeño incremento en la concentración de potasio sérico, así como una pérdida de agua y sodio. La desaparición de la retroalimentación negativa de angiotensina II sobre la secreción de renina resulta en un incremento de la actividad de la renina plasmática. Otra función de la enzima convertidora es degradar el péptido bradicinina, que es un potente vasodilatador, en sus metabolitos inactivos. Por lo tanto, la inhibición de la ECA resulta en un incremento de la actividad del sistema calicreina-cinina tanto circulante como local, lo que contribuye a vasodilatación periférica por medio de activar el sistema de prostaglandinas. Es posible que este mecanismo este involucrado en los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA y es responsable de ciertos efectos secundarios. En pacientes con hipertensión, la administración de inhibidores de la ECA resulta en una reducción de la presión arterial en las posiciones supina y de pie, aproximadamente en la misma proporción sin producir un incremento compensatorio en la frecuencia cardiaca. La resistencia arterial periférica se reduce, lo que puede ocurrir sin cambio o con un incremento en el gasto cardiaco. Hay un incremento en el flujo sanguíneo renal y generalmente la tasa de filtración glomerular no se altera. El logro de la reducción óptima en la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante la terapia a largo plazo. La interrupción abrupta del tratamiento no se ha asociado con un rápido incremento en la presión arterial. El efecto antihipertensivo del trandolapril inicia en aproximadamente una hora después de su administración y persiste durante por lo menos 24 horas, sin modificar el ritmo circadiano de la presión arterial. Verapamilo: El verapamilo es un antagonista de los canales lentos del calcio que inhibe el influjo de los iones del calcio tanto en las células del músculo liso vascular, como en las células cardiacas de conducción y contráctiles. Verapamilo reduce la presión arterial, tanto en reposo como en cierto nivel de ejercicio, por medio de dilatar las arteriolas periféricas. Esta reducción en la resistencia periférica total (postcarga) reduce los requerimientos de oxígeno y el consumo de energía del miocardio. Verapamilo reduce la contractilidad miocárdica. La actividad inotrópica negativa de verapamilo puede ser compensada por la reducción en la resistencia periférica total. El índice cardiaco no disminuirá, excepto en pacientes con disfunción ventricular izquierda preexistente. Verapamilo no interfiere con la regulación simpática del corazón, debido a que no bloquea los receptores beta adrenérgicos. Por lo tanto, asma y condiciones similares no son contraindicaciones de verapamilo. TARKA: No hay estudios en animales ni en voluntarios sanos que hayan podido demostrar interacciones farmacocinéticas o con el sistema renina angiotensina entre verapamilo y trandolapril. Por lo tanto, la actividad sinérgica que se observa entre estos dos medicamentos debe ser por sus acciones farmacodinámicas complementarias. En estudios clínicos, TARKA fue más eficaz para reducir la presión arterial que cualquiera de los dos medicamentos por separado.

Contraindicaciones: TARKA está contraindicado en: Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. Debido al componente clorhidrato de verapamilo, TARKA está contraindicado en: Choque cardiogénico. Bloqueo aurículoventricular (AV) de segundo y tercer grado excepto en pacientes con un marcapaso artificial en funcionamiento. Síndrome del seno enfermo excepto en pacientes con un marcapaso artificial en funcionamiento. Fibrilación auricular, aleteo auricular y síndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW) concomitante. Debido al componente trandolapril, TARKA está contraindicado en: Historia de angioedema asociado con la administración de un inhibidor de la ECA. Embarazo. Lactancia.

Precauciones generales: Debido a su componente trandolapril, aplican las siguientes advertencias a TARKA: TARKA no debe utilizarse en pacientes con estenosis de la aorta u obstrucción del tracto de salida. Deterioro de la función hepática:Como trandolapril es una prodroga metabolizada a su molécula activa en el hígado, se deberá tener particular atención y monitoreo estrecho en pacientes con deterioro de la función hepática. Hipotensión sintomática:En pacientes con hipertensión no complicada, se ha observado hipotensión sintomática después de la dosis inicial de trandolapril, así como después de incrementar la dosis de trandolapril. Es más probable que ocurra en pacientes con depleción de volumen y sal por el tratamiento con diurético prolongado, restricción dietética de sal, diálisis, diarrea o vomito. Por lo tanto, en estos pacientes se deberá discontinuar la terapia con diurético y se deberá corregir la depleción de volumen y/o sal, antes de iniciar el tratamiento con trandolapril. Neutropenia/Agranulocitosis: Se ha observado agranulocitosis y depresión de la médula ósea en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estas reacciones son mas frecuentes en pacientes con deterioro de la función renal, especialmente en aquellos con enfermedad vascular de la colágena. Por lo que se deberá considerar el monitoreo regular de la cuenta de leucocitos y de los niveles de proteínas en orina, en pacientes con enfermedad vascular de la colágena (v.g. lupus eritematoso y escleroderma), especialmente cuando se asocia con deterioro de la función renal y terapia concomitante, particularmente, corticoesteroides y antimetabolitos. Angioedema: Trandolapril puede causar angioedema que incluye edema de la cara, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA causan una mayor frecuencia de angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Insuficiencia Cardiaca: Debido al componente verapamilo, se deberá evitar usar TARKA en pacientes con disfunción ventricular severa (v.g., fracción de expulsión menor a 30%, presión capilar pulmonar en cuña arriba de 20 mm Hg o síntomas severos de insuficiencia cardiaca) y en pacientes con cualquier grado de disfunción ventricular si están recibiendo un bloqueador beta adrenérgico. Precauciones: Poblaciones de Pacientes Especiales: Niños:TARKA no ha sido estudiado en niños y por lo tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad. Otras: Debido al componente verapamilo, use TARKA con precaución en las siguientes condiciones: Bloqueo AV de primer grado. Hipotensión. Bradicardia. Función hepática severamente deteriorada. Debido al componente trandolapril, use TARKA con precaución en las siguientes poblaciones/condiciones: General: En algunos pacientes que ya estén recibiendo diuréticos, particularmente si este tratamiento ha sido recientemente instituido, puede ser excesiva la caída en presión arterial al inicio del tratamiento con trandolapril. Deterioro de la Función Renal: En pacientes con insuficiencia renal severa, se puede requerir reducir la dosis de trandolapril. La evaluación de los pacientes hipertensos, siempre debe incluir la evaluación de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva o estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral de la arteria renal en individuos con un solo riñón funcionante (v.g., pacientes de transplante renal), hay riesgo de deterioro de la función renal. Algunos pacientes sin enfermedad renal aparente pre-existente, pueden desarrollar incremento en el nitrógeno de urea y creatinina sanguíneos, cuando se administra trandolapril concomitantemente con un diurético. Hipercalemia: TARKA puede producir hipercalemia en pacientes hipertensos, especialmente aquellos con disfunción renal. Cirugía/Anestesia: En pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, trandolapril puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Dependiendo de la susceptibilidad individual, la capacidad del paciente para conducir un vehículo u operar maquinaria puede ser alterada, especialmente en los estadios iniciales del tratamiento. Tarka puede aumentar la concentración sanguínea de alcohol y retardar su eliminación. Por lo tanto, se pueden acentuar los efectos del alcohol.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El empleo de TARKA está contraindicado en mujeres embarazadas. El clorhidrato de verapamilo se excreta en la leche del humano y el trandolapril está contraindicado en la lactancia. La alimentación al seno materno debe ser discontinuada durante el tratamiento con TARKA.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas que se consideraron estar probablemente o posiblemente relacionadas con TARKA y que se observaron en más del 1% de los pacientes en los ocho estudios clínicos pivote de fase II-IIIb de TARKA, se señalan en la siguiente tabla. En cada clase de sistema u órganos, las reacciones se clasificaron por rango debajo del encabezado de frecuencia, utilizando el término convencional: común ( >1/100, < 1/10).

Eventos adversos adicionales, clínicamente significativos, observados en estudios clínicos y/o durante vigilancia postcomercialización se enlistan a continuación por sistema corporal.

Eventos adversos significativos adicionales, observados con clorhidrato de verapamilo, se enlistan a continuación por sistema corporal:

Eventos adversos significativos adicionales, observados con trandolapril, se enlistan a continuación por sistema corporal:

Los siguientes eventos adversos se han reportado con los inhibidores de la ECA como clase:

Interacciones medicamentosas y de otro género: Las siguientes son posibles interacciones medicamentosas de TARKA, debido a su componente clorhidrato de verapamilo: Estudios metabólicos in vitro, indican que el clorhidrato verapamilo es metabolizado por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. Verapamilo es un inhibidor de las enzimas CYP3A4. Se han reportado interacciones clínicamente significativas con los inhibidores del CYP3A4, que causan elevación de los niveles plasmáticos de verapamilo, mientras que los inductores de CYP3A4, han producido disminución de los niveles plasmáticos de verapamilo, por lo que los pacientes deberán ser monitoreados en cuanto a interacciones medicamentosas. La siguiente tabla proporciona una lista de posibles interacciones medicamentosas debido a razones farmacocinéticas:

Otras Interacciones Medicamentosas e Información Sobre Interacciones Medicamentosas Adicionales: Antiarrítmicos: bloqueadores beta: Potenciación mutua de los efectos cardiovasculares (Boqueo AV de mayor grado, mayor efecto para reducir la frecuencia cardiaca; inducción de insuficiencia cardiaca y potenciación de la hipotensión). Antihipertensivos: diuréticos, vasodilatadores: Potenciación del efecto hipotensor. Prazosina, terazosina: Efecto hipotensor aditivo. Agentes antivirales VIH: Debido al posible efecto metabólico inhibitorio de algunos de los agentes antivirales VIH, tales como ritonavir, estos pueden aumentar los niveles plasmáticos de verapamilo. Deberá tenerse precaución o se deberá reducir la dosis de verapamilo. Quinidina: Hipotensión. Puede ocurrir edema pulmonar en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Carbamazepina: Incremento en los niveles de carbamazepina. Esto puede producir efectos secundarios de carbamazepina, tales como diplopia, cefalea, ataxia o mareo. Litio: Incremento en la neurotoxicidad del litio. Se deberán monitorear los niveles séricos de litio. Rifampina: Puede reducir el efecto antihipertensivo de la presión arterial. Sulfinpirazona: Puede reducir el efecto antihipertensivo de la presión arterial. Bloqueadores neuromusculares: Se puede potenciar el efecto de los agentes bloqueadores neuromusculares. Aspirina (ácido acetilsalicílico): Incremento en la tendencia al sangrado. Etanol (alcohol): Elevación de los niveles plasmáticos de etanol. Inhibidores de la HMG Co-A Reductasa ("Estatinas"): En los pacientes que están recibiendo verapamilo, se deberá iniciar la administración de los inhibidores de la HMG CoA reductasa (v.g., simvastatina/lovastatina) a la dosis más baja posible e ir incrementando progresivamente. Si se ha de agregar verapamilo a los pacientes que ya están tomando inhibidores de la HMG CoA reductasa (v.g., simvastatina/lovastatina), considérese una reducción en la dosis de estatina y retitulese contra las concentraciones séricas de colesterol. No hay evidencia clínica directa en vivo de interacción entre atorvastatina y verapamilo, sin embargo, hay una posibilidad grande de que verapamilo afecte significativamente la farmacocinética de atorvastatina en una forma similar que la de simvastatina y lovastatina. Téngase precaución cuando se administren concomitantemente atorvastatina y verapamilo. Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no se metabolizan por el CYP3A4 y es menos probable que interactúen con verapamilo. Debido al componente trandolapril, las siguientes son posibles interacciones medicamentosas con TARKA: Terapia con Diuréticos: La combinación con diuréticos u otros agentes antihipertensivos pueden potenciar la respuesta antihipertensiva al trandolapril. Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amiloride, triamtereno) o suplementos de potasio, pueden aumentar el riesgo de hipercalemia, particularmente en insuficiencia renal. Trandolapril puede atenuar la perdida de potasio causada por los diuréticos tipo tiazida. Agentes Antidiabéticos: Como con todos los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de medicamentos antidiabéticos (insulina o hipoglicemiantes orales) puede causar un incremento en el efecto reductor de glucosa, con un mayor riesgo de hipoglucemia. Litio: Trandolapril puede reducir la eliminación de litio. Se deberán monitorear los niveles séricos de litio. Otros: Se han reportado reacciones anafilactoides a las membranas de poliacrilonitrilo de flujo alto, utilizadas en hemodiálisis, en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Como con otros antihipertensivos de esta clase química, se deberá evitar esta combinación cuando se prescriban inhibidores de la ECA a pacientes en diálisis renal. Como con todos los antihipertensivos, los AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo del trandolapril. Se deberá incrementar el monitoreo de la presión arterial cuando se añada o discontinué cualquier AINE, en un paciente tratado con trandolapril. Se pueden incrementar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos inhalados por acción de los inhidores de la ECA. Los agentes citostáticos o inmunosupresores o los corticoesteroides sistémicos pueden aumentar el riesgo de leucopenia, si se utilizan concomitantemente con inhibidores de la ECA.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Hiperprolactinemia. Disminución de la hemoglobina. Disminución del hematocrito. Incremento en LDH. Incremento en la Fosfatasa alcalina. Incremento en la creatinina sérica. Incremento en el BUN. Incremento en SGOT. Incremento en SGPT.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se observaron efectos de toxicidad general en animales, solo con exposiciones a dosis mayores a la máxima exposición en humanos, por lo que los riesgos para la seguridad en humanos son despreciables. Los ensayos sobre genotoxicidad, no revelaron algún riesgo especial para los humanos. Los estudios en animales han demostrado que los inhibidores de la ECA tienden a tener un efecto adverso sobre el desarrollo fetal tardío, lo que resulta en muerte fetal y anormalidades congénitas del cráneo en particular. Se cree que estas anormalidades craneales sean debidas a la actividad farmacológica de estos medicamentos y que están relacionadas con el oligohidroamnios inducido por la inhibición de la ECA.

Dosis y vía de administración: El producto debe ser tragado integro (no fraccionar) con agua, idealmente en la mañana después de los alimentos. Adultos:La dosis usual es una tableta al día. Ancianos: Solo se ha estudiado TARKA en un número limitado de pacientes ancianos hipertensos. Los datos farmacocinéticos muestran que la disponibilidad sistémica de TARKA es mayor en el anciano en comparación con los hipertensos jóvenes. Algunos pacientes ancianos pueden experimentar una caída mas pronunciada de la presión arterial que otros. Niños: TARKA no ha sido estudiado en niños y por lo tanto no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La dosis mas alta utilizada en estudios clínicos fue de 16 mg de trandolapril, la que no produjo signos o síntomas de intolerancia. Durante la sobredosis con TARKA, pueden ocurrir los siguientes síntomas, debido al componente clorhidrato de verapamilo: hipotensión, bradicardia, boqueo AV y asistolia. Han ocurrido muertes como resultado de sobredosis. Durante la sobredosis con TARKA, pueden ocurrir los siguientes síntomas, debido al componente inhibidor de la ECA: Hipotensión severa, choque, estupor, bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis de TARKA debe ser principalmente de soporte. El tratamiento de la sobredosis del componente clorhidrato de verapamilo incluye: Administración de calcio por vía parenteral, estimulación beta adrenérgica e irrigación gastrointestinal. Debido a la posible absorción retardada del producto de liberación sostenida, se puede requerir observación de los pacientes y hospitalización por hasta 48 horas. El clorhidrato de verapamilo no puede ser eliminado por hemodiálisis.

Presentación(es): Cajas con 15 ó 30 tabletas de liberación prolongada de 180 mg de clorhidrato de verapamilo y 2 mg de trandolapril.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Abbott Laboratories de México, S.A. de C.V. Calzada de Tlalpan No.3092, Col. Ex - Hacienda Coapa, Coyoacan, México D.F., C.P. 04980.

Número de registro del medicamento: 245M98 SSA IV.

Clave de IPPA: EEAR-06350122070121/RM 2007