XIPRAL

Denominación genérica: Pravastatina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Pravastatina sódica 10 o 20 mg, excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: La pravastatina es un hipolipemiante indicado en aquellos pacientes hipercolesterolémicos en los cuales la dieta baja en colesterol y grasas saturadas así como otras medidas no farmacológicas, no han logrado proporcionar un buen control metabólico de la dislipoproteinemia, factor de alto riesgo para desarrollar una enfermedad vascular ateroesclerótica. La pravastatina, como todo medicamento hipocolesterolemiante, debe ser empleado junto con una dieta baja en colesterol y grasas saturadas. El empleo de pravastatina asociado a la dieta está indicado en:pacientes con hiperlipoproteinemia primaria para reducir niveles de colesterol total y LDL. Pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria para:disminuir el riesgo de infarto al miocardio. Reducir la necesidad de emplear procedimientos de revascularización miocárdica. Mejorar la sobrevida disminuyendo el riesgo de muerte por causa cardiovascular. Paciente con infarto al miocardio y niveles de colesterol dentro de límites normales para:reducir el riesgo de infarto al miocardio recurrente. Reducir la necesidad de emplear procedimientos de revascularización miocárdica. Disminuir el riesgo de eventos isquémicos transitorios y enfermedad vásculo-cerebral. Pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad coronaria clínicamente evidente, incluso con infarto al miocardio para:retardar la progresión de la ateroesclerosis coronaria. Reducir riesgo de eventos coronarios agudos. Pacientes hipercolesterolémicos para modificar los factores de riesgo que propician el desarrollo de enfermedad ateroesclerosa, como son:hombres de 45 años o más. Mujeres de 55 años o más. Menopausia prematura sin reemplazo estrogénico. Tabaquismo. Hipertensión arterial con cifras iguales o mayores de 149/90 mmHg. Niveles plasmáticos iguales o menores de 35 mg/dl de HDL. Diabetes mellitus.

Farmacocinética y farmacodinamia: La absorción es en promedio 34% y su biodisponibilidad es del 17%. Esta baja biodisponibilidad se debe a una absorción incompleta y a su metabolismo de primer paso, lo cual es de desearse, ya que su principal actividad farmacológica se lleva a cabo en el hígado. La biodisponibilidad disminuye si se administra con los alimentos, pero su efecto hipolipemiante no se altera. La pravastatina se absorbe principalmente en duodeno y yeyuno. En sujetos sanos la concentración máxima (Cmáx) plasmática se alcanza entre 1 a 1.5 horas después de la administración bucal. Una dosis de 20 mg por vía bucal propicia una Cmáx de 27 ng/ml, la cual declinó a 10 ng/ml tres horas después y bajó a 1 o 2 ng/ml, doce horas después de su administración. En pacientes hipercolesterolémicos después de una administración única de 5, 10 y 20 mg se obtuvieron Cmáx de 5, 12 y 26 ng/ml, ocurriendo a las 1.6, 1.3 y 1.1 horas respectivamente. Con iguales dosis pero administradas dos veces al día, la Cmáx fue de 6, 11 y 31 ng/ml después de la segunda dosis, lo cual sugiere que la pravastatina no se acumula. En pacientes con insuficiencia renal de diversos grados, la administración de 20 mg en una sola toma de pravastatina no provocó ninguna alteración en los parámetros farmacocinéticos de ella o su metabolito SQ31,906, pero se incrementó el ABC y la vida media del metabolito SQ31,945. Por estos resultados, se debe vigilar muy de cerca a los pacientes con insuficiencia renal que estén bajo terapia con pravastatina. La Cmáx y el área bajo la curva (ABC) son directamente proporcionales a la dosis administrada y al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa presenta una variabilidad entre los pacientes, del rango de 50 a 60% para el ABC. La pravastatina, por ser hidrofílica, no cruza la barrera hematoencefálica. Se liga a las proteínas plasmáticas 43 a 55%. Su volumen de distribución en estado estacionario es de 0.46 l/kg y durante la fase de eliminación de 0.88 l/kg, estos datos sugieren que hay una extensa distribución extracelular. La pravastatina es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima relacionada con la síntesis de colesterol; su efecto lipo-reductor se efectúa por dos mecanismos diferentes: inhibe en forma específica a la HMG-CoA reductasa impidiendo con ello que la enzima HMG-CoA se convierta en mevalonato limitando en una etapa temprana la síntesis del colesterol. Con ello, se produce una reducción de las reservas celulares de colesterol, lo que provoca un incremento compensatorio en el número y en la actividad de los receptores celulares para LDL y al mismo tiempo, se incrementa tanto el RNA mensajero para receptores LDL en el hígado como en el número de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos, con lo cual se incrementa la eliminación de LDL como de VLDL y VLDL-remanente; por lo tanto, la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa impide la conversión de la HMG-CoA en ácido mevalónico, limitando importantemente la biosíntesis de colesterol. Inhibe la producción de LDL impidiendo con ello la síntesis hepática de VLDL, precursoras de las LDL. Este doble mecanismo de acción propicia en el paciente hipercolesterolémico una disminución importante de los niveles de colesterol total, de LDL y de apoproteínas B, en forma moderada provoca descenso de las VLDL, triglicéridos e incrementa en magnitud variable las HDL y las apoproteínas A. La pravastatina es sometida a un extenso efecto de primer paso en el hígado resultando con ello dos metabolitos identificados como SQ 31,906 (3a-hidroxi-isómero de pravastatina) y el SQ 31,945 (trihidroxi-3a-5b,6b pravastatina). El primero de ellos es el principal metabolito y tiene una actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa entre 1/10 y 1/40 de la actividad de la pravastatina y el segundo metabolito sólo es de 1/300 del compuesto original. La vida media de la pravastatina fluctúa entre 1.8 y 2.6 horas, después de una dosis única de 5 a 20 mg por vía bucal. La vida media no se prolonga significativamente en el estado estacionario, siendo de 2.6 a 3.2 horas. Después de una dosis administrada por vía bucal, la vida media de eliminación tanto en forma activa como de sus metabolitos es de aproximadamente 77 horas. Se elimina por vía intestinal 70% y por vía renal 20%.

Contraindicaciones: En cualquier etapa del embarazo y de la lactancia. Paciente con historial conocido de reacciones adversas serias o de hipersensibilidad a la pravastatina o a cualquier otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Paciente con hepatopatía activa. Alcoholismo crónico. Paciente con valores altos de transaminasas hepáticas inexplicables.

Precauciones generales: Antes de prescribir pravastatina excluir las causas secundarias de hipercolesterolemia como son:obesidad, diabetes mellitus descontrolada, hipotiroidismo, disproteinemias, síndrome nefrótico, enfermedad hepática obstructiva, y alcoholismo y se debe efectuar un perfil de lípidos con determinaciones de colesterol total, triglicéridos, HDL, LDL y VLDL. Es recomendable efectuar determinaciones de las fracciones LDL y HDL (valores de 35 mg/dl o 0.9 mmol/l o menos constituyen un factor de riesgo coronario), colesterol total y de triglicéridos al inicio del tratamiento, cada vez que se requiera modificar la dosis, así como en forma periódica durante el tratamiento. Se aconseja efectuar pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con pravastatina a las doce semanas de duración de la terapia o al aumentar la dosis. Se recomienda especial atención cuando se administra pravastatina a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de alto consumo de alcohol. Se deberá advertir a los pacientes que de presentar dolor muscular sin causa aparente, dolor a la presión o debilidad muscular inexplicable especialmente si se acompaña de fiebre o malestar suspendan de inmediato el medicamento y lo consulten para que se ordene la determinación de CPK, para descartar la presencia de una posible miopatía o rabdomiólisis (alteraciones esporádicas). Antes y durante el tratamiento de pacientes hipercolesterolémicos que cursan con insuficiencia renal, se debe vigilar de cerca su funcionamiento renal para evitar acumulamiento de la pravastatina y sus metabolitos; este hecho es poco probable por el doble mecanismo de eliminación de la pravastatina.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:siendo la ateroesclerosis una enfermedad crónica, el discontinuar durante el embarazo la pravastatina, no tiene incidencia sobre el desarrollo de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Tanto el colesterol como otros productos provenientes de la síntesis del mismo son componentes esenciales en el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares; por lo tanto, todo medicamento inhibidor de la síntesis de colesterol puede causar daño fetal cuando es administrado durante el embarazo, principalmente durante el primer trimestre. Como consecuencia de lo expresado, la administración de pravastatina está contraindicada en pacientes embarazadas, o que se sospeche que lo estén, así como en pacientes de 18 años o menos, cuya contraindicación es mayor, ya que no hay estudios en estas circunstancias. Se debe evitar la administración de pravastatina en pacientes en condiciones de concebir, salvo que sea poco probable que esto suceda. En el caso de que la paciente se embarace durante la terapia con pravastatina, ésta de inmediato deberá suspenderse. Lactancia:la pravastatina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna, por ello se debe suspender la administración de pravastatina, por los peligros potenciales de efectos adversos al lactante.

Reacciones secundarias y adversas: La pravastatina en forma general es bien tolerada, los efectos adversos y secundarios habitualmente son de intensidad leve y de carácter transitorio que no obligan a discontinuar la terapia y sólo 2% de los pacientes abandonan la terapia por reacciones adversas atribuibles al medicamento. Los efectos adversos que con más frecuencia se reportan son:dolor muscular, náuseas, vómitos, diarrea, dolor o cólico abdominal, flatulencia, constipación, cefalea, rash cutáneo, dolor en área precordial y fatiga. Con relación al desarrollo de cataratas, hay reportes contradictorios, por ello se sugiere que durante la terapia con pravastatina se efectúen exámenes oftalmológicos y de presentarse esta alteración de inmediato suspender el medicamento. En forma esporádica y en grado variable se han reportado:artralgias, alteración del gusto, temblor, vértigo, parestesias, pérdida de la memoria, ansiedad, insomnio, depresión, ictericia colestática, hígado graso, anorexia, vómito, alopecia, prurito, sequedad de la piel, decoloración dérmica, ginecomastia, disminución de la libido y disfunción eréctil.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No hay interacción al administrar pravastatina con:diuréticos, antihipertensivos, digitálicos, antagonistas de canales de calcio, inhibidores de la ECA y nitroglicerina. Pravastatina no modifica la farmacocinética de otros medicamentos, tales como el ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil. La pravastatina no altera la vía citocromo P-450 en la depuración de medicamentos como la antipirina, fenitoína, quinidina y teofilina. La pravastatina no interfiere con los efectos anticoagulantes de la aspirina ni de la warfarina; sin embargo, por precaución al inicio de la terapia o modificaciones de dosis de pravastatina, se recomienda vigilar los tiempos de protrombina. El ABC de la pravastatina disminuye 50% al asociarla con colestiramina o colestipol, sin embargo, si la pravastatina se administra 1 hora antes o 4 horas después de la colestiramina o 1 hora antes del colestipol no se observan modificaciones en los parámetros farmacocinéticos. La coadministración con cimetidina o de un antiácido administrados 1 hora antes que la pravastatina no afecta la biodisponibilidad de esta última; sin embargo, la combinación cimetidina-antiácido al coadministrarla con pravastatina, altera importantemente el ABC de esta última. La digoxina incrementa el ABC de la pravastatina, pero la biodisponibilidad total de ésta y sus metabolitos permanecen invariables. La administración conjunta de pravastatina y ciclosporina incrementa los niveles plasmáticos de pravastatina y no existen elevaciones clínicamente significativas en los niveles de ciclosporina. La pravastatina al asociarse con gemfibrozil presenta una disminución importante en la excreción urinaria y en la unión a proteínas de pravastatina, además se incrementa significativamente el ABC, la Cmáx, Tmáx del metabolito SQ 31,906, por ello no se aconseja la combinación de pravastatina y gemfibrozil. En la administración conjunta de pravastatina con clofibrato, gemfibrozil, ácido nicotínico y probucol, no es mayor la magnitud y frecuencia de las reacciones adversas que la que presentan los medicamentos por separado. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o cualquier otro medicamento reductor de colesterol al asociarlos con ketoconazol, espironolactona o cimetidina, pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroideas. Con la asociación de gemfibrozil o lovastatina a la pravastatina hay peligro de que se incremente la incidencia de miositis. La administración concomitante de pravastatina con eritromicina, gemfibrozil, niacina o ciclosporina incrementa el riesgo de que se presente una miopatía.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El tratamiento con pravastatina u otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa u otros medicamentos hipolipemiantes puede ocasionar en los primeros meses un aumento de las transaminasas séricas ALAT (alanin-aminotransferasa) y ASAT (aspartato-aminotransferasa) de tres veces el límite superior normal. El significado de este hecho se desconoce y no está relacionado con colestasis ni con la duración del tratamiento; en la mayoría de los pacientes estos valores altos regresan a los valores pretratamiento sin necesidad de discontinuar la terapia con pravastatina, si los valores durante la terapia exceden estos valores se debe discontinuar el fármaco; esta anomalía bioquímica es reversible al suspender el tratamiento y por lo regular es asintomática y muy raramente se acompaña de anorexia, debilidad y/o dolor muscular; por ello se aconseja efectuar pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con pravastatina y a las doce semanas de duración de la terapia o al aumentar la dosis. Teóricamente por interferir con la síntesis de colesterol y descender los niveles de colesterol circulante, la pravastatina puede disminuir la producción de hormonas adrenales y gonadales. No hay estudios concluyentes sobre la actividad de pravastatina en el ámbito de la espermatogénesis y fertilidad. La actividad de la pravastatina sobre el eje hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas a la fecha se desconoce. La CPK (creatinfosfocinasa) puede elevarse como consecuencia de una miopatía o en casos raros de rabdomiólisis. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o cualquier otro medicamento reductor de colesterol al asociarlos con ketoconazol, espironolactona o cimetidina, pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroideas.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:dosis por vía bucal a ratones que produjeron niveles plasmáticos 0.5 a 5 veces más altos que los que producen 40 mg administrados en humanos, se observó un incremento en la incidencia de linfomas malignos en las hembras sin afectar a los machos. Dosis bucales a ratas que produjeron 6 a 10 veces las concentraciones plasmáticas que se alcanza con 40 mg en los humanos mostraron un incremento del carcinoma hepatocelular tanto en las hembras como en los machos, siendo mayor en estos últimos; también se observó un incremento en la incidencia de adenomas pulmonares en ambos sexos. El resultado de estos estudios efectuados en animales, en los humanos no es conocido. Mutagénesis:se sometió la pravastatina a diversas pruebas y en ninguna de ellas se evidenció efecto mutágeno. Teratogénicos:los estudios en animales no reportaron efectos teratogénicos, sin embargo está documentado que tanto el colesterol como otros productos provenientes de la síntesis del mismo son componentes esenciales en el desarrollo fetal incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares, por lo tanto todo medicamento inhibidor de la síntesis de colesterol, puede causar daño fetal cuando es administrado durante el embarazo, principalmente durante el primer trimestre. Como consecuencia de lo expresado la administración de pravastatina está contraindicada en pacientes embarazadas. Fertilidad:estudios en animales con dosis altas (500 mg/kg) de pravastatina no encontraron alteraciones sobre la fertilidad ni en el desempeño reproductor.

Dosis y vía de administración: La pravastatina se administra por vía oral, la dosis es de 10 a 40 mg al día o en dosis fraccionada, la dosis máxima es de 80 mg. La respuesta a la terapia se hace evidente después de la primera semana de tratamiento y la máxima respuesta se presenta a las 4 semanas de iniciada la terapia, el efecto se mantiene mientras dura la administración del medicamento. La dosis inicial sugerida es de 10 a 20 mg/día, administrados en dosis única por la noche, de preferencia antes o en el momento de estar ingiriendo el alimento. Dosis de más de 20 mg/día se recomienda fraccionarla en dos tomas. La dosis nocturna parece ser más efectiva que la matutina, debido posiblemente a que la máxima síntesis de colesterol se lleva a cabo entre la medianoche y las 3:00 AM. Los ajustes de la dosis se recomienda hacerlos cada 4 semanas previa determinación de niveles de colesterol total, triglicéridos, fracciones de LDL y HDL. En pacientes hipercolesterolémicos que cursan con insuficiencia renal leve a moderada o con insuficiencia hepática hay riesgo de acumulación de la pravastatina y sus metabolitos, aunque con la doble vía de eliminación del medicamento el riesgo de acumulación es bajo; sin embargo para evitar riesgos se aconseja iniciar la terapia con 10 mg por la noche con controles cada 4 semanas para incrementos o disminuciones de la dosis del medicamento. Pacientes geriátricos hipercolesterolémicos iniciar con 10 mg por la noche y si se requiere incrementar o disminuir la dosis hacerlo cada 4 semanas previa determinación de niveles de lípidos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia en este campo muy limitada, no hay un cuadro clínico específico. En caso de una sobredosis se recomienda vigilancia de los síntomas y signos que se presenten, así como de las alteraciones bioquímicas que se presenten y de acuerdo a ellos instituir medidas correctivas y mantener las funciones vitales.

Presentación(es): Caja con 10 tabletas de 10 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el medicamento dentro de la caja. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se administre a embarazadas ni en la fase de lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: LABORATORIOS SILANES, S.A. de C.V., Amores 1304. Col. Del valle, 03100, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 271M99 SSA IV.

Clave de IPPA: CEAR-03361200039/RM2003