CLOSTEDAL

Denominación genérica: Carbamazepina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Carbamazepina 200 excipiente cbp. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: CLOSTEDAL* puede ser empleado en monoterapia o terapia combinada para diversas formas de epilepsia como pueden ser las crisis epilépticas parciales (con sintomatología simple o compleja); Crisis epiléptica primaria o secundaria generalizadas con componente tónico-clónico; Formas epilépticas mixtas. En niños y adolescentes epilépticos bajo monoterapia con carbamazepina se ha reportado un efecto psicotropo, incluyendo un beneficio sobre síntomas de ansiedad y depresión así como disminución de la irritabilidad y agresividad. Mania y tratamiento de mantenimiento en los trastornos maniaco-depresivos (trastornos afectivos bipolares). Síndrome de deshabituacion al alcohol y benzodiazepinas. Neuralgia del trigémino, incluyendo la ocasionada por la esclerosis múltiple. Neuralgia del glosofaríngeo. En el campo neurotrópico previene los paroxismos dolorosos de la neuralgia del trigémino. Neuropatía diabética que cursa con dolor. Controla los síntomas de privación como la marcha, la hiperexcitabilidad, el temblor y la dificultad en la marcha. Diabetes insípida, poliuria y polidipsia de origen neurohumoral. Reduce el volumen de orina y alivia la sensación de sed.

Farmacocinética y farmacodinamia: La carbamazepina (cbz) tabletas, se libera en forma lenta. Su Biodisponibilidad es de 70 a 79%, La absorción disminuye con el estómago vacío. Se recomienda administrar CLOSTEDAL* durante o inmediatamente después de ingerir alimentos. Después de una dosis única de 200 mg VO, la máxima concentración plasmática (Cmax) promedio fue de 4.5 mcg/ml y se alcanza 12 horas postadministración. Con unidosis de 400 mg VO, la Cmax promedio fue de 3.361 mcg/ml a Tmax de 8 horas, hay reportes en que el tiempo para alcanzar la Cmax es de 4-6 horas en pacientes epilépticos. Con la administración múltiple de 800-1600 mg/día la Cmax fue de 3-7 mcg/ml, en tmax de 3 horas. En niños de 2 a 15 años y adultos que recibieron 10-20 mg/Kg la Cmax promedio fue de 5.4 mcg/ml. La concentración terapéutica en trastornos epilépticos está generalmente entre 4-12 mcg/mL. En la leche materna las concentraciones de cbz están en el rango de 25 a 60% de las concentraciones plasmáticas. El estado estacionario se alcanza en promedio entre 1 y 2 semanas, dependiendo de la autoinducción individual por la cbz y la heteroinducción por otros fármacos con inducción enzimática, así como el estado anterior a la terapéutica, la dosificación y la duración del tratamiento. La cbz se liga a las proteínas plasmáticas en promedio 76% (70 a 80%). El volumen de distribución es de 0.79 a 1.40 L/Kg. La cbz es metabolizada en el hígado (98%) vía el citocromo P40 3A4, a dos metabolitos activos carbamazepina 10-11 epóxido (principal) y 9-hidroximetil-10 carbamoil acridan. Entre el 33 al 60% de una dosis oral es metabolizada vía epóxido. La vida media es muy amplia de 25 a 65 horas después de una dosis oral única, la cual se acorta a 20 horas, después de dosis múltiples o administración crónica, esto posiblemente se deba a una autoinducción del sistema hepático monoxigenasa. La vida media del metabolito epóxido es de 6.1 horas. La vida media promedio en recién nacidos, recibida a través de la placenta, es similar a la del adulto después de dosis múltiples. La cbz se elimina 72% con la orina, entre el 2 a 3% en forma inalterada y cerca del 1% en forma de metabolito epóxido. Con las heces se elimina el 28% y más de la mitad se encuentra metabolizada. Farmacodinamia:La cbz es un derivado del iminoestilbeno con un grupo carbonilo, el cual es esencial para su efecto antiepiléptico. Tiene relación química con los antidepresivos tricíclicos. Su mecanismo de acción no esta del todo determinado, se sabe que reduce la respuesta polisináptica en el SNC, estabilizando las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales repetitivas, bloquea los canales de sodio así como los potenciales post-tetánicos. Por su mecanismo de acción la cbz es el anticonvulsivante que menos sedación produce y esto permite que el paciente pueda emplear en forma adecuada sus facultades mentales. En los desordenes psiquiátricos la cbz no posee el perfil neuroquímico de los clásicos antipsicóticos, los estudios en este campo sugieren que la cbz disminuye el desdoblamiento de la dopamina y noradrenalina sin bloquear directamente los receptores de la dopamina. El mecanismo de acción propicia que se eleve la estado de ánimo de algunos pacientes deprimidos con epilepsia y por ello se considera a la cbz el fármaco de elección en los la terapia de los desordenes afectivos bipolares.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la cbz o a fármacos estructuralmente similares como son los antidepresivos tricíclicos. Por su relación química con los antidepresivos tricíclicos se recomienda no emplear CLOSTEDAL* asociado a los inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO), si está el paciente recibiendo IMAO se deberá suspender durante dos semanas como mínimo o más tiempo si la situación clínica lo permite. Pacientes con antecedentes de depresión medular ósea. Antecedentes de porfiria aguda intermitente. Bloqueo auriculoventricular.

Precauciones generales: La suspensión abrupta de cualquier anticonvulsivante puede inducir la aparición de convulsiones que pueden poner en peligro la vida del paciente. Todos los pacientes bajo terapia con cbz deben ser informados de los signos y/o síntomas de un potencial problema hematológico como: fiebre, rash, ulceraciones en la boca, aparición de equímosis sin causa aparente o hemorragia purpúrica; que de presentarse, de inmediato deben ser reportadas al médico tratante. Hay reportes de anemia aplástica y agranulocitosis con el empleo de cbz. Riesgo 5 a 8 veces mayor en pacientes bajo terapia con cbz que en la población no sujeta a este tratamiento. Puede requerirse ajuste de dosis, pues se ha reportado autoinducción metabólica lo que favorecería disminución de concentraciones plasmáticas del fármaco. Posible presencia de trombocitopenia o leucopenia por el tratamiento con cbz casi siempre transitorias. Se recomienda antes de iniciar terapia con cbz se efectúe un hemograma completo incluyendo cuenta plaquetaria, reticulocitos y hierro plasmático, y repetir el estudio hematológico cada semana durante el primer mes de tratamiento, después mensualmente durante los cinco meses siguientes y luego dos a cuatro veces al año. Si existe depresión significativa de la médula ósea se deberá suspender la cbz La correlación entre la dosificación y los niveles plasmáticos de la cbz así como entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o la tolerabilidad son inciertos, el seguimiento de los niveles plasmáticos pueden ser útiles en los siguientes casos: aumento en la frecuencia de las crisis, durante el embarazo, en niños y adolescentes cuando se sospechen problemas de absorción y ante la sospecha de intoxicación al tomar más de un medicamento. Las reacciones cutáneas leves:exantemas maculosos o maculopapulosos aislados, suelen ser pasajeros y no peligrosas, desapareciendo normalmente a los pocos días o semanas de proseguir la medicación con cbz o reducir su dosificación, no obstante se deberá vigilar al paciente. Ante la presencia de síntomas y/o signos de reacciones cutáneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson, Síndrome de Lyell) suspender inmediatamente la cbz. Emplearse con precaución en pacientes con formas epilépticas mixtas que incluyan crisis atípicas de ausencia ya que la cbz se ha asociado con un aumento de la frecuencia de crisis generalizadas, de exacerbarse las crisis se suspenderá de inmediato la administración de cbz. Evaluar seriamente los riesgos y beneficios, vigilando estrechamente a pacientes con patología cardíaca, hepática y/o renal, reacciones hematológicas indeseables a otros fármacos o después de interrumpir la terapia con cbz. Durante la terapia con cbz se deberán realizar evaluaciones periódicas de la función hepática especialmente en pacientes con antecedentes de alteraciones hepáticas, así como en los de edad avanzada y se deberá suspender de inmediato la administración de cbz ante el agravamiento del trastorno hepático o de una afección hepática activa. Es aconsejable determinar los valores basales y vigilar periódicamente el análisis de orina completo y el nitrógeno uréico. La cbz tiene una ligera actividad anticolinérgica por lo que se debe vigilar la presión intraocular y se deberá suspender la terapia o disminuir la dosis si ésta excede los niveles normales. Pudiera activarse, durante la terapia con cbz, una psicosis latente (sobre todo en pacientes geriátricos) y presentarse confusiones o agitaciones. El empleo combinado de cbz con anticonceptivos ocasiona que éstos disminuyan su actividad y ocasionen metrorragias así como detrimento de su eficacia anticonceptiva. Durante la terapia con cbz la capacidad de reacción disminuye por los mareos y la somnolencia, especialmente durante el inicio de la terapia o al ajustar dosis, por ello se deberá indicar a los pacientes tomar la debida precaución o evitar conducir automotores o manejar maquinaria. El efecto antidiurético de cbz puede causar intoxicación hídrica e hiponatremia.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:la cbz atraviesa la placenta rápidamente (30 a 60 minutos) y el fármaco se acumula en los tejidos fetales, con alto niveles en el hígado riñones, cerebro y pulmones. El uso de la cbz causa disminución del ác. folico que durante el embarazo parece estar asociada a malformaciones congénitas como espina bífida, defectos craneofaciales, hipoplasia de dedos y uñas así como retardo en el desarrollo, por ello se deberá tratar con suma precaución a la embarazada con epilepsia. La incidencia de anomalías congénitas en los hijos de embarazadas que han sido tratadas con asociación de antiepilépticos, por ejemplo: cbz mas ácido valproico y fenobarbital y/o fenitoina, son mayores que la constatada en hijos de embarazadas tratadas con monoterapia. Si se considera indispensable su administración en el embarazo, se deberá administrar la dosis mínima efectiva y controlar los niveles plasmáticos. Si la paciente bajo terapia con cbz queda embarazada o si es necesario instituir terapia con cbz durante el embarazo se deberá valorar cuidadosamente el beneficio en el binomio feto-materno frente a los posibles riesgos congénitos en particular durante el primer trimestre el embarazo. A toda paciente epiléptica embarazada se le debe informar de los riesgos que conlleva el empleo de la cbz durante esta etapa Se recomienda como rutina que durante la administración de antiepilépticos en el embarazo, administrar vitamina K, así como ácido fólico antes y durante el embarazo ya que los antiepilépticos causan un déficit de él y esto puede contribuir a la presencia de malformaciones fetales. Lactancia:la Academia Americana de Pediatría indica que la cbz puede administrarse a mujeres en etapa de lactancia, ya que no daña al producto. Sin embargo está documentado que tanto la cbz como su metabolito epoxi activo están presentes en la leche materna y se estima que la cantidad que recibe el lactante al día está en el rango de 2 a 5 mg de cbz y 1 a 2 mg del metabolito epoxi. Por lo tanto debido al potencial que tiene per se la cbz y su metabolito activo de provocar efectos adversos como somnolencia excesiva, no se recomienda durante esta etapa.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas más frecuentemente observadas, particularmente al inicio de la terapia son vértigo, somnolencia, pérdida del equilibrio, náuseas y vómito; para minimizarlas se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas. Las reacciones adversas más severas se han observado en el sistema hematopoyetico, piel y sistema cardiovascular. Han sido reportadas en forma ocasional o aislada reacciones adversas en los siguientes sistemas o estructuras del organismo: Sistema cardiovascular:insuficiencia cardíaca congestiva, edema, agravamiento hipertensión arterial, o coronariopatía, hipotensión, síncope y colapso, arritmias, bloqueo aurículo-ventricular, tromboflebitis, tromboembolia y adeno o linfopatía. Sistema dermatológico:prurito, rash eritematoso, urticaria, síndrome de Lyell (necrólisis epidémica tóxica), síndrome de Stevens-Johnson, fotosensibilidad, alteraciones en la pigmentación, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y nodoso, púrpura, alopecia, diaforesis y exacerbaciones del lupus eritematoso, e hirsutismo. Sistema digestivo e hígado:náusea, vómito, gastralgia, calambres abdominales, diarrea o constipación, anorexia, boca seca, glosítis y estomatítis. Alteraciones de las pruebas funcionales, aumenta la gamma GT debido a inducción enzimática hepática, hepatitis colestática, hepatitis parenquimatosa, niveles elevados de fosfatasa alcalina, ictericia y aisladamente hepatitis granulomatosa. Sistema endócrino y metabolismo:edema, aumento de peso, disminución de la osmolaridad. Hipocalcemia, inapropiada secreción de hormona antidiurética, intoxicación acuosa acompañada de letargo, vómito, cefalea, confusión mental, trastornos neurológicos. Hiponatremia (4-21.7%). En casos aislados ginecomastia y/o galactorrea, alteración de las pruebas funcionales tiroideas, descenso de la L-tiroxina (FT4, T4 y T3) y aumento de la TSH, hipocalcemia, disminución plasmática de la 25-OH-colecalciferol. Elevación de colesterol, triglicéridos y HDL. Sistema genito-urinario:polaquiuria, retención urinaria aguda, insuficiencia renal y signos de trastornos de la función renal (albuminuria, hematuria, oliguria, aumento del nitrógeno uréico y azohemia), nefritis intersticial. Trastornos de la libido, impotencia. Sistema hematopoyetico: anemia aplástica agranulocitosis, pancitopenia, depresión de la médula ósea, trombocitopenia, leucopenia (10%), leucocitosis, eosinofilia, porfiria intermitente aguda, reticulocitos, déficit ácido fólico y posible anemia hemolítica. Sistema músculo - esquelético: artralgias, mialgias y calambres. Sistema nervioso: la aparición de efectos secundarios en este sistema puede ser la manifestación de una sobredosificación relativa o de una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos de la cbz, en tales casos es conveniente vigilar los niveles plasmáticos, disminuir y/o dividir la dosis diaria en tres o cuatro tomas. Los efectos indeseables son: Mareo, vértigo, incoordinación, somnolencia, fatiga, confusión, visión borrosa, alucinaciones visuales, diplopia transitoria, disturbios oculomotores, nistagmus, distraiga, trastornos coreoatetósicos, distonía, tic, neurítis y parestesias periféricas, depresión, agitación, anorexia, conducta agresiva, hiperacusia. Síntomas de insuficiencia arterial cerebral. Sistema oftálmico:aumento de la presión intraocular, opacidad del cristalino, conjuntivitis. Sistema respiratorio:hipersensibilidad pulmonar manifestada por fiebre, disnea y neumonía o neumonítis.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debido al metabolismo hepático de la cbz por el sistema citocromo P-450, puede ser alterado aumentando o disminuyendo su concentración plasmática por algunos medicamentos que alteran este sistema enzimático. Fármacos que aumentan la concentración plasmática de la cbz:cimetidina, claritromicina, danazol, diltiazem, eritromicina, fluoxetina, flunarizina, fluvoxamina, isoniazida, itraconazol, ketoconazol, loratadina, niacinamida, nicotinamida, sertralina, troleoandomicina, terfenadina, varapamil, valproato (aumenta las concentraciones del metabolito epoxi). Al aumentar la concentración plasmática de la cbz se incrementa el peligro de toxicidad. La isotretinoína modifica la biodisponibilidad y/o depuración de la cbz y del metabolito activo epoxi, por lo que se deberá controlar los niveles plasmáticos de la cbz. Fármacos que disminuyen la actividad de la cbz: cisplatino, doxorrubicina, felbamato (también aumenta la concentración del metabolito epoxi), fenobarbital, fenitoína, primidona (incrementa concentraciones del metabolito epoxi), rifampicina, y teofilina. Fármacos que su actividad disminuye por la acción de la cbz: ácido valproico, anticonceptivos esteroideos y progestágenos, alprazolam, amitriptilina, amoxapina, clorodiazepoxido, derivados corticoides (betametazona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona), clobazam, clomipramina, clonazepam, ciclosporina, derivados estrogénicos, desipramina, dicumarol, doxepina, doxiciclina, etosuximida, etretinato, fenitoína, felodipina, haloperidol, imipramina, itraconazol, mebendazol, metadona, nimodipina, nortriptilina, y prazicuantel. Antagoniza los efectos de los miorrelajantes no despolarizantes como el pancuronio, por lo que se hace necesario aumentar su dosificación, vigilando de cerca al paciente para determinar si el cese del bloqueo neuromuscular se presenta antes de lo esperado. Aumento del riesgo sobre la médula ósea: la combinación de cbz y clozapina. Aumento del riesgo de hiponatremia:la asociación de cbz con hidroclorotiazida o con furosemida. Aumento del riesgo de neurotoxicidad: combinación de cbz con litio, metoclopramida, haloperidol, metronidazol, nefazolona. La cbz reduce la tolerancia al alcohol:por lo que se debe evitar su consumo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado alteraciones en este rubro.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En ratas tratadas durante dos años con dosis de 25, 75 y 250 mg/kg/día se observó un aumento en la incidencia de tumores hepáticos en las hembras y adenomas benignos en los machos. Estos hallazgos no se han reproducido en humanos con el uso de la cbz. es al presente desconocido su significado en humanos. Estudios sobre la mutagénesis en bacterias y mamíferos fueron negativos. La cbz ha mostrado tener efectos adversos sobre la reproducción, a dosis 10 a 25 veces la dosis máxima en el humano dando lugar a aumento en la mortalidad embrionaria, y retraso en el crecimiento. Con dosis de 300 mg/Kg administradas a ratas se presentaron indicios de abortos. En ratones que recibieron 40 a 240 mg/Kg se presentó dilatación de los ventrículos cerebrales en el 4.7% de los fetos expuestos, en comparación con el 1.3% en los animales control.

Dosis y vía de administración: Las tabletas se deben ingerir durante o inmediatamente después de las comidas principales. La dosificación se efectuará con precaución en personas de edad avanzada. Epilepsia: es recomendable prescribir la cbz en régimen de monofármaco. Se iniciará el tratamiento con dosis bajas que se aumentarán paulatinamente hasta conseguir un efecto óptimo y una vez logrado el control adecuado de las crisis, la dosificación puede reducirse en forma muy lenta hasta el nivel mínimo eficaz. Cuando se agregue la cbz a un tratamiento antiepiléptico en curso, este se conducirá en forma lenta mientras se mantiene o se adapta el paciente; a la dosificación de la cbz o de los otros antiepilépticos. En niños epilépticos: la dosis ponderal es de 10-20 mg/Kg/día, repartidos en dos a tres tomas al día. En niños mayores de 4 años: se ha recomendado iniciar el tratamiento con 100 mg al día, incrementándose 100 mg cada semana. Jóvenes de 16 años y adultos:iniciar con 200 mg al día e ir incrementando cada semana hasta que se presente el efecto óptimo, que en general es de 400 mg dos a tres veces al día. En algunos pacientes se requieren dosis de 1600 a 2000 mg repartidos en tres o cuatro tomas al día. Niños de 11 a 15 años:la dosis promedio es de 600 a 1000 mg/día repartidas en dos a tres tomas. Niños de 6 a 10 años:la dosis promedio es de 400 a 600 mg/día repartidas en dos a tres tomas. Manía y tratamiento profiláctico en los trastornos maniaco depresivos (trastornos afectivos bipolares): la dosis promedio es de 400 a 600 mg/día distribuidas en dos a tres tomas, estas dosis pueden oscilar entre 400 a 1600 mg/día repartidas en dos a cuatro tomas. Cuando se trate la manía aguda la dosificación se incrementara en forma rápida (no esperar una semana para los incrementos), en tanto que en la profilaxis de los trastornos bipolares los incrementos se harán en forma lenta y en dosis pequeñas para lograr una tolerabilidad óptima. Neuralgia del Trigémino y del Glosofaríngeo: dosis inicial 200 a 400 mg/día, e ir incrementando lentamente hasta que se instaure el efecto analgésico que en promedio es de 600 a 800 mg/día Posteriormente se efectuará reducción gradual de la dosis hasta un nivel que sea suficiente para evitar el dolor. En pacientes de edad avanzada se recomienda iniciar el tratamiento con 100 mg dos veces al día e ir incrementando lentamente hasta lograr el efecto analgésico a la dosis mínima necesaria. Neuropatía diabética que cursa con dolor: la dosis diaria promedio es de 400 a 800 mg/día repartidas en dos a cuatro tomas. Síndrome de deshabituación al alcohol: la dosis promedio diaria es de 600 mg/día en casos graves se puede aumentar a 800 mg/día Al inicio de tratamiento de las manifestaciones de privación la cbz se asociará con sedantes hipnógenos y una vez pasada esta etapa se puede continuar con el esquema monoterápico de cbz. Diabetes insípida, poliuria y polidipsia neurohormonal: en el adulto la dosis promedio es de 400 a 600 mg/día repartidas en dos a tres tomas. En los niños la dosis se calculará sobre la base de su peso corporal y edad. Sobredosificación o ingesta accidental, manifestaciones y manejo: Manifestaciones: los síntomas y signos de la sobredosificación suelen aparecer 1 a 3 horas después de la ingestión de la cbz. Los signos y síntomas de una intoxicación aguda son más graves al tomar cbz simultáneamente con alcohol, antidepresivos tricíclicos, barbitúricos o hidantoinatos. Sistema nervioso central y muscular: alteración de la consciencia (somnolencia, desorientación, alucinaciones) que puede llegar al coma, convulsiones visión borrosa, disartria, nistagmus, ataxia, discinecia, hiperreflexia (al inicio del cuadro seguido de hiporreflexia), movimientos atetoides, opistótonos, midriasis, hipotermia. Sistema cardiovascular: síntomas generalmente benignos, los severos se presentan con dosis muy altas (más de 60 g).Taquicardia, hipotensión o hipertensión, desordenes en la conducción con ensanchamiento del complejo QRS, shock y paro cardíaco. Aparato respiratorio: respiración irregular, depresión respiratoria y edema pulmonar. Aparato digestivo: náusea vómito, vaciamiento gástrico retardado y motilidad intestinal disminuida. Aparato urinario: anuria u oliguria, retención urinaria, retención de líquidos, intoxicación acuosa (efecto de la cbz similar al de la hormona antidiurética). Hallazgos de laboratorio: leucopenia, glucosuria, hiperglucemia acetonuria, hiponatremia, acidosis metabólica (no es frecuente), aumento de la fosfocinasa - cratinina muscular. No existe antídoto específico. Tratamiento: se instaurará de acuerdo al cuadro clínico de preferencia se debe hospitalizar al paciente, medir niveles plasmáticos para determinar la intoxicación por cbz y su magnitud. El pronostico dependerá del grado de intoxicación y de la prontitud de la atención fundamentalmente eliminación de la cbz que puede ser induciendo el vómito, lavado gástrico (si han pasada mas de 4 horas de la ingestión del fármaco y especialmente si se ha combinado con el alcohol) y administrar carbón activado o laxantes para disminuir su absorción, mantener las funciones vitales, vigilancia de la función cardíaca y corrección del desequilibrio electrolítico si está presente.

Presentación(es): Caja con 20 tabletas de 200 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No administrar durante el embarazo y la lactancia, salvo mejor criterio médico valorando riesgo/beneficio para el binomio madre-hijo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios SILANES S. A. DE C. V. Eje 3 Norte. No. 200 Esq. Prolongación 6 Norte Parque Industrial Toluca 2000. Km 52.8 Carretera Toluca - Naucalpan C.P. 50200 Toluca, Edo. de México *Marca Registrada.

Número de registro del medicamento: 86718 SSA-IV.

Clave de IPPA: IPP-A N° KEAR 06330060101992/RM2006